Антибактеріальний засіб для місцевого застосування

1. Антибактериальное средство для местного применения, содержащее диоксидин и воду очищенную, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит тримекаин или лидокаин, проксанол-268 с молекулярной массой от 9000 до 13000, 1,2-пропиленгликоль при следующем соотношении компонентов, г: Диоксидин 0,6–1,2 Тримекаин или лидокаин 3,0–6,0 Проксанол-268 с молекулярной массой от 9000 до 13000 12,5–25,0 1,2-Пропиленгликоль 20,3–40,6 Вода очищенная 13,6–27,2 2. Антибактериальное средство для местного применения по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит хладон-12 в количестве 10–12 г. В.Ш. (13) 13954 (11) UA (А.с. СССР № 602185, кл. A 61 L 15/01, БИ № 18, 1975). Известен способ аэрозольного противовоспалительного средства, содержащий аекол, этазол натрия, метилурацил, твин-80, спирты высшие жирные первичные фракции С16-С21, пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты, 95%-ный этиловый спирт, дистиллированную воду и хладон-12 (А.с. СССР № 1681420, кл. А 61 К 9/12, БИ № 8, 1990). Наиболее близким к заявляемому составу является 1% водный раствор диоксидина, применяемый для лечения тяжелых гнойно-воспалительных процессов различной локализации. Диоксидин обладает выраженной антибактериальной активностью и широким спектром действия: к нему высокочувствительны как аэробы, так и факультативные анаэробы: стафилококки, стрептококки, палочка сине-зеленого гноя, кишечная палочка, протей, а также ряд других патогенных бактерий. К диоксидину чувствительны клинические штаммы бактерий с полирезистентностью к антибиотикам. По данным Е.Н.Падейской (1984), диоксидин быстро всасывается при пероральном или парентеральном введении и циркулирует в крови 4–6 часов. Благодаря этим свойствам, диоксидин нашел широкое применение в медицинской (19) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию и производству лекарственных средств для местного применения в форме растворов и аэрозолей. Известно средство для лечения гнойно-воспалительных процессов, содержащее хлорид натрия, тиосульфат натрия, хлорид кальция, унитиол и воду (А.с. СССР № 1799595, кл. А 61 К 9/08, БИ № 9, 1993). Известно средство для дезинфекции, содержащее хлорамин, солюбилизатор и воду, причем в качестве солюбилизатора используют ацетон, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид и др. (А.с. СССР № 1699051, кл. A 61 L 2/16, БИ № 5, 1989). Известен состав для профилактической обработки кожи и лечения кожных заболеваний, содержащий декаметоксин, поливинилбутираль и 96о этиловый спирт (А.с. СССР № 1828594, кл. A 61 L 2/16, БИ № 35, 1989). Известен антисептический состав, включающий йодофор, металлический йод, йодистый калий и воду (А.с. СССР № 1103397, кл. A 61 L 2/16, БИ № 7, 1981). Известно ранозаживляющее средство в виде водного раствора коллагена, в котором диспергированы мельчайшие капли облепихового масла C2 ____________________ 13954 практике в качестве высокоэффективного антибактериального средства. Однако, в литературе имеются сведения о токсических свойствах диоксидина, а также о его потенциальной генетической опасности. В связи с этим при внутриполостном введении диоксидина максимальная суточная доза 1% раствора не должна превышать 70 мл (0,7 г диоксидина), при внутривенном введении 0,5% раствора – 0,6 ¸ 0,9 г диоксидина (в 2–3 приема). Количество наносимой на рану 5% мази не должно превышать 100 г в сутки (М.Д. Машковский, 1988). Поэтому актуальным является вопрос о создании средств, содержащих диоксидин, в такой лекарственной форме, которая позволила бы избежать вышеописанных отрицательных факторов. В основу изобретения поставлена задача создания лекарственных форм, содержащих диоксидин, качественный и количественный состав компонентов которых позволил бы обеспечить необходимые уровни осмотической активности и микробной чистоты, а также заданные режимы высвобождения действующего вещества с одновременным значительным снижением отрицательных побочных явлений. Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, выражается в проявлении пролонгированного гиперосмолярного действия и самостерилизующихся свойств заявляемого состава, отсутствии проявлений токсического влияния диоксидина. К причинам, препятствующим в прототипе и аналогах получению технического результата, достигаемого в заявляемом изобретении, следует отнести то, что качественный и количественный состав этих лекарственных средств не позволяет обеспечить необходимые уровни осмотической активности и микробиологической чистоты, а также регулируемое высвобождение действующего вещества. Сущность изобретения заключается в том, что заявляемое антибактериальное средство для местного применения содержит диоксидин и воду очищенную, а также дополнительно содержит тримекаин или лидокаин, проксанол-268 с молекулярной массой от 9000 до 13000, 1,2-пропиленгликоль и хладон-12 при следующих соотношениях компонентов, г: Диоксидин 0,6–1,2 Тримекаин или лидокаин 3,0–6,0 Проксанол-268 с молекулярной массой от 9000 до 13000 (далее проксанол-268) 12,5–25,0 1,2-Пропиленгликоль 20,3–40,6 Вода очищенная 13,6–27,2 Хладон-12 0–20,0 Заявляемое лекарственное средство разрешено к применению в форме раствора и аэрозоля в качестве антибактериального, местноанестезирующего и гиперосмолярного средства в терапии ожогов и ран. Приводим примеры конкретного осуществления изобретения. Пример 1. Раствор "Диоксизоль" имеет следующее соотношение компонентов, г: Диоксидин 1,2 Тримекаин или лидокаин 6,0 Проксанол-268 25,0 1,2-Пропиленгликоль 40,6 Вода очищенная 27,2 Раствор "Диоксизоль" получают путем растворения в воде при нагревании смеси диоксидина и тримекаина (или лидокаина) с добавлением части 1,2-пропиленгликоля. В полученную смесь вводят проксанол-268 и остаток 1,2-пропиленгликоля и растворяют при нагревании и перемешивании, после чего смесь охлаждают и фасуют. Пример 2. Пенный аэрозоль "Диоксизоль" имеет следующее соотношение компонентов, г: Диоксидин 0,6 Тримекаин или лидокаин 3,0 Проксанол-268 12,5 1,2-Пропиленгликоль 20,3 Вода очищенная 13,6 Хладон-12 10,0 Аэрозоль "Диоксизоль" получают путем растворения в воде при нагревании смеси диоксидина и тримекаина (или лидокаина) с добавлением части 1,2-пропиленгликоля. В полученную смесь вводят проксанол-268 и остаток 1,2-пропиленгликоля и растворяют при нагревании и перемешивании, после чего смесь охлаждают и расфасовывают в аэрозольные баллоны. Пример 3. Пенный аэрозоль "Диоксизоль" имеет следующее соотношение компонентов, г: Диоксидин 1,2 Тримекаин или лидокаин 6,0 Проксанол-268 25,0 1,2-Пропиленгликоль 40,6 Вода очищенная 27,2 Хладон-12 20,0 Пример 4. Пенный аэрозольный препарат "Диоксизоль" был применен у 31 больного с инфицированными ожогами II–III–IV степени в I фазе раневого процесса. Площадь ожогов составляла от 1 до 35% поверхности тела. Десять больных поступили в ожоговый центр (г.Москва) сразу после получения ожогов, остальные переведены в отделение на 4–10 сутки после травмы. У 20 больных были ожоги II–III А степени, у 11 – глубокие ожоги III Б – IV степени. В ранах до начала лечения отмечалось обилие гнойного отделяемого, фибринозный налет, явления перифокального воспаления, как правило, отсутствовали грануляции. Препарат наносился на раны равномерным слоем толщиной до 1 см после удаления гнойнонекротических масс раствором "Диоксизоль". Лечение осуществлялось под повязкой. Длительность применения аэрозоля "Диоксизоль" определялась сроками ликвидации гнойно-серозной экссудации и подавления инфекции в ране, появлением грануляций и эпителизации. Курс лечения не превышал 15 дней. Данные клинических исследований показали, что препарат снижает обсемененность ран почти в 1000 раз, а в отдельных случаях полностью подавляет микрофлору на ожоговой поверхности. На 6–8 сутки после начала применения "Диоксизоля" у больных отмечалось снижение лейкоцитов, увеличение количества макрофагов, 2 13954 нормализовался анализ мочи. Местно уже на 3–5 сутки у всех больных наблюдалось уменьшение отека, перифокального воспаления, уменьшение раневого отделяемого, а в некоторых случаях и краевая эпителизация. К 8–10 суткам у 10 больных с ожогами II–III А степени отмечалась полная эпителизация ран. У 5 больных с ожогами III Б степени раны были подготовлены к аутодермапластике и выполнена успешная трансплантация аутокожи. На 15–17 сутки больным была произведена аутодермапластика. Жидкие лекарственные формы в виде растворов издавна широко используются в хирургической практике, при лечении гнойных ран для местной первичной (дезинфицирующей) обработки, а также обработки пульсирующей струей (растворы антисептиков). Часть их используется для лечения гнойных ран во II фазе раневого процесса. Основным недостатком большинства этих растворов является отсутствие у них высокой и пролонгированной осмотической активности, регулируемого высвобождения активнодействующего вещества, что исключает их использование для лечения гнойных ран в I фазе воспалительного процесса. Лишь гипертонический раствор натрия хлорида и 30% раствор ПЭО–400 как гиперосмолярные средства целесообразны для местного применения в I фазе раневого процесса. В отличие от вышеописанных лекарственные средства заявляемого состава лишены указанных недостатков: обладают необходимым уровнем осмотической активности и смачивающих свойств, способностью к пенетрации (проникновению) лекарственных веществ в воспаленные ткани и под струп. В таблице 1 приведены сравнительные данные по кинетике высвобождения диоксидина из 1%-ного водного раствора и из заявляемого состава в виде раствора. Таблица 1 Кинетика высвобождения диоксидина из заявляемого состава и из состава-прототипа Концентрация диоксидина в диалитазе, % Препарат 0,5 ч. 1 ч. 2 ч. 3 ч. 4 ч. 5 ч. 0,005 0,009 0,015 0,021 0,026 0,031 0,001 0,002 0,005 0,007 0,009 0,011 6 ч. 1% водный раствор 7 ч. 20 ч. 24 ч. Препарат прекращает выделяться диоксидина раствор "Диоксизоль" После пятого часа эксперимента в случае 1% водного раствора диоксидина концентрация выходит на плато, т.е. высвобождение прекращается, что в случаях клиники требует смены повязки, а значит, введения в организм новой дозы диоксидина. В случае раствора "Диоксизоль" высвобождение диоксидина регулируемо и пролонгировано (до 20 ч). Полнота высвобождения в обоих случаях 90%. Таким образом, раствор "Диоксизоль" при одинаковой активности с 1% раствором диоксидина имеет следующие преимущества: – обладает гиперосмолярной активностью, вследствие чего поглощает экссудат, не повреждая грануляционные и здоровые ткани; – высвобождение диоксидина осуществляется дозированно в течение длительного периода, в связи с чем препарат не оказывает такого токсического действия, как 1% водный раствор диоксидина, который вызывает изменение морфоструктуры надпочечников у экспериментальных животных; за счет пролонгированного высвобождения в ране длительно поддерживается бактерицидная концентрация диоксидина; – смачивающие свойства раствора "Диоксизоль" способствуют более активной пенетрации лекарственного вещества в воспаленные ткани и под струп. Пенные аэрозольные препараты – одна из наиболее перспективных форм для местного при 0,013 0,015 0,032 0,034 менения, что обусловлено их свойствами. Пена быстро, локально, безболезненно и атравматично наносится на пораженный участок, при этом она обеспечивает паро-, газо- и теплообмен тканей с окружающей средой, не допуская проявления "парникового эффекта". Пена может вводиться в полости, раневые "карманы", заполняя при расширении весь их объем, включая складки слизистой оболочки. Пенный аэрозольный препарат "Диоксизоль" обладает антибактериальным, местноанестезирующим и противовоспалительным действием, купирует раневое и перифокальное воспаление, стимулирует процессы репарации и активность фагоцитов в ране. Широкий спектр антибактериального действия, присущего диоксидину, усиливается гидрофильной основой. За счет качественного и количественного подбора компонентов аэрозоль "Диоксизоль" обладает выраженным пролонгированным гиперосмолярным действием, поглощая в течение 24 часов до 460% воды (фиг. 1), не оказывая при этом "пересушивающего" действия на грануляции, т.е. не подавляет их рост. Состав основы "Диоксизоль" позволяет применять этот препарат при переходе раневого процесса от I ко II фазе. В таблице 2 приводятся данные об антимикробной активности аэрозоля "Диоксизоль" и его основы в сравнении с 1% водным раствором диоксидина, аналогом "Гипозоль-А" и его основой. 3 13954 Таблица 2 Рост колоний микроорганизмов после посева заложенных ими концентратов аэрозолей "Диоксизоль", 1% водного раствора диоксидина (прототип) и "Гипозоль-А" (аналог) на 14 сутки (микробная нагрузка 104 КОЕ/мл) Аэрозоль «Диоксизоль» Основа аэрозоли «Диоксизоль» 1% водный раствор диоксидина Аэрозоль «Гипозоль-А» (аналог) Основа «Гипозоля-А» S. aureus 25923 – – – 40 к Рост E.coli 25922 – – – 23 к Рост P.aeruginosa 27853 – – – Рост Рост C.albicons 184 – – Рост 48 к Рост Микроорганизм "–" – нет роста (микробы отсутствуют); "40к, 23к" – число выросших колоний; "Рост" – число выросших колоний больше 100. На фиг. 2 приведены данные о кинетике высвобождения диоксидина (1%) из лекарственных основ, в том числе из пенных основ. 1 – из концентрата "Диоксизоля"; 2 – из концентрата "Диоксипласта"; 3 – из водной дисперсии препарата ОС и высших жирных спиртов; 4 – из 20% раствора проксанола-268; 5 – из 2% водного раствора биорастворимого полимера; 6 – из водного раствора. В результате проведенных исследований обнаружено, что при включении в растворы диоксидина проксанола-268 и полимера биорастворимого (ПБР) высвобождение диоксидина из основ (о котором судили по кинетике его концентрации в диализате) уменьшалось и пролонгировалось тем интенсивнее, чем больше была концентрация полимеров. Эффективно замедляется и пролонгируется высвобождение диоксидина изколлоидной дисперсии препарата ОС–20 (ПАВ) и высших жирных спиртов, в которую включено 2% ПБР. Высвобождение диоксидина из растворов проксанола-268 еще более замедляется и пролонгируется, если вместо воды использовать смешан ный растворитель вода-пропиленгликоль. При этом концентрация диоксидина в диализате растет линейно, т.е. диоксидин высвобождается с заданной скоростью, которая минимальна при концентрации блоксополимера 25–30%. Кинетика высвобождения диоксидина в заявляемом составе позволяет не только пролонгировать действие вещества в ране, но и избежать его пиковых концентраций в крови. В хроническом эксперименте на животных "Диоксизоль" не оказывал токсического влияния и не вызывал в их внутренних органах изменений, свойственных диоксидину. Таким образом, заявляемое лекарственное средство за счет качественного и количественного состава компонентов обладает широким спектром антимикробной активности, противовоспалительным, ранозаживляющим и местноанестезирующим действием. При местном применении не оказывает общетоксического эффекта, местнораздражающего и аллергизирующего действия, не повреждает грануляционную ткань и трансплантаты. В связи с вышеизложенным заявляемое лекарственное средство найдет широкое применение в терапии ран и ожогов. Фиг. 1 Фиг. 2 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 4