Основа для мазей або супозиторіїв

1. Основа для мазей или суппозиториев, содержащая загуститель и полиэтиленоксид-400, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пропиленгликоль, а в качестве загустителя – проксанол-268 с молекулярной массой от 9000 до 13000 при следующем соотношении компонентов, г: Проксанол-268 с молекулярной массой от 9000 до 13000 1,0–50,0 Пропиленгликоль 5,0–80,0 Полиэтиленоксид-400 0,1–80,0 2. Основа для мазей или суппозиториев по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит эмульгатор 1 рода в количестве до 3 г. 3. Основа для мазей или суппозиториев по п. 1 или п. 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит эмульгатор 2 рода в количестве до 5 г. 4. Основа для мазей или суппозиториев по п. 1 или п. 2, или п. 3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит воду в количестве до 85 г. (19) (21) 96062333 (22) 13.06.1996 (24) 15.05.2001 (46) 15.05.2001, Бюл. № 4, 2001 р. (72) Ляпунов Микола Олександрович, Безугла Олена Петрiвна, Столпер Юрiй Михайлович, Лисокобилка Олексiй Андрiйович, Тамм Тамара Iванiвна, Запесоцький Григорiй Григорович, Мiнухiн Валерiй Володимирович, Осолодченко Тетяна Павлiвна, Хованська Наталiя Петрiвна, Долейко Наталiя Викторiвна, Бобкова Людмила Миколаївна, Iванощук Свiтлана Сергiївна, П'ятикоп Iнна Олександрiвна, Маштакова Iрина Олексiївна (73) ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛIКАРСЬКИХ ЗАСОБIВ (56) Дашевская Б.И., Бодня В.М., Глузман М.Х. Использование полиэтиленоксида в производстве мазей. – "Фармация". – М.: Медицина, 1975, № 6, с. 83. Полимеры в фармации / Под ред. Тенцовой А.И., Алюшина М.Т. – М.: Медицина, 1985, с. 99–102, 107–108. US 4784855, кл. A 61 F 9/02, 1988 . 15897 рода в количестве до 5 г, и/или воду очищенную в количестве до 85 г. Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, выражается в проявлении регулируемой осмотической активности и самостерилизующихся свойств заявляемого состава, что, в конечном счете, приводит к достижению высокой специфической активности лекарственных средств на этих основах и снижению побочных эффектов с одновременным обеспечением норм микробиологической чистоты. В фармацевтических композициях, создаваемых на основе изобретения, можно использовать широкий спектр физиологически активных веществ или их комбинаций: сульфаниламидные препараты, антибиотики, кортикостероиды, антисептики, химиотерапевтические противомикробные и противопаразитарные средства, витамины и их аналоги и др. (табл. 1). В зависимости от активного вещества или их комбинации выбирается и вариант основы лекарственной формы в пределах заявляемых значений, причем основа является не просто носителем физиологически активного вещества, но и регулятором его свойств, которые она потенцирует, пролонгирует или вносит изменения в зависимости от поставленной задачи. Приводим примеры конкретного осуществления изобретения. Пример 1. Основа для мазей имеет следующее соотношение компонентов, г: Проксанол-268 19,9 Пропиленгликоль 80,0 Полиэтиленоксид-400 0,1 На этой основе возможно изготовление мазей с антибиотиками. Основа обладает высокой осмотической активностью и высокой скоростью высвобождения (до 98%) физиологически активных веществ, что необходимо в 1 фазе лечения гнойных ран. Пример 2. Основа для мазей имеет следующее соотношение компонентов, г: Проксанол-268 20,0 Полиэтиленоксид–400 80,0 На этой основе возможно изготовление мазей с антибиотиками. Основа обладает высокой осмотической активностью и высокой скоростью высвобождения (до 98%) физиологически активных веществ. Пример 3. Основа для мазей имеет следующее соотношение компонентов, г: Проксанол-268 1,0 Пропиленгликоль 25,0 Полиэтиленоксид-400 0,1 Эмульгатор 1 рода 0,5 Эмульгатор 2 рода 5,0 Вода очищенная остальное На этой основе возможно изготовление мазей с кортикостероидами в комплексе с антисептиками. Пример 4. Основа для суппозиториев имеет следующее соотношение компонентов, г: Проксанол-268 40,0 Пропиленгликоль 36,0 Полиэтиленоксид-400 24,0 На этой основе возможно изготовление суппозиториев с лекарственными средствами, тре бующими быстрого высвобождения и всасывание: анальгин, индометацин, ортофен, ибупрофен, баралгин. Пример 5. Основа для суппозиториев имеет следующее соотношение компонентов, г: Проксанол-268 50,0 Полиэтиленоксид-400 43,0 Эмульгатор 1 рода 2,1 Эмульгатор 2 рода 4,9 На этой основе возможно изготовление суппозиториев с кортикостероидами. Пример 6. Основа для суппозиториев имеет следующее соотношение компонентов, г: Проксанол-268 35,0 Пропиленгликоль 5,0 Полиэтиленоксид-400 55,0 Эмульгатор 1 рода 0,5 Эмульгатор 2 рода 4,5 На этой основе возможно изготовление суппозиториев для проктологии с лекарственными средствами различной природы, за исключением кортикостероидов. В табл. 1 приводятся составы компонентов мазей и суппозиториев различной направленности действия, для каждой из которых выбирается оптимальный вариант основы в пределах заявляемых значений. Как видно из табл. 3, уровень высвобождения лекарственных веществ из заявляемой основы выше, чем из основы-прототипа (ПЭО–400 и ПЭО–1500) и значительно превышает уровень высвобождения лекарственных веществ из вазелин-ланолиновой основы и твердого жира (аналоги). При осмотической активности основы более 350% и коротком времени высвобождения не только удаляется экссудат, но и повреждаются здоровая гранулирующая ткань или слизистые оболочки. Умеренная и пролонгированная осмотическая активность необходима для удаления различных секвестров из зоны поражения. В заявляемой основе величина осмотической активности и скорость высвобождения лекарственных веществ регулируются в широких пределах в зависимости от типа поражения (вида заболевания). В качестве примера способа получения мази и суппозитория приводятся технологии получения мази и суппозитория "Пантестин". Мазь "Пантестин" получают путем смешивания в емкости № 1 мирамистина (физиологически активного вещества), эмульгатора 2 рода, проксанола-268, пропиленгликоля, полиэтиленоксида400, которые нагревают при перемешивании до растворения и расплавления. В емкости № 2 растворяют при нагревании в части воды Д-пантенол (физиологически активное вещество), а остальную воду добавляют в емкость № 1 и эмульгируют, затем объединяют содержимое обеих емкостей, эмульгируют до получения однородной массы, которую охлаждают и фасуют. Суппозиторий "Пантестин" получают смешиванием мирамистина, пропиленгликоля, эмульгатора 2 рода, проксанола-268 и полиэтиленоксида400 с последующим нагреванием при перемешивании до расплавления и растворения компонентов. При постепенном охлаждении до 37оС в полу 2 15897 ченную смесь вводят Д-пантенол, а затем выливают в контурную упаковку. Данные, полученные в процессе создания и освоения лекарственных средств на заявляемых основах, свидетельствуют о том, что для мазевых основ использование количественного содержания компонентов меньше заявляемых значений приводит к нарушению структурно-механических и физико-химических свойств композиции: получается "твердая" мазь. При количествах компонентов, взятых больше заявляемых, получается не мазь, а раствор. В суппозиториях, получаемых на заявляемой основе, введение в композицию менее 30 г проксанола-268, более 80 г пропиленгликоля и полиэтиленоксида-400, более 3 г эмульгатора 1 рода резко ухудшает структурно-механические свойства лекарственной формы: появляются трещины и вырывы, суппозитории становятся хрупкими, разрушаются при ударе, компоненты лекарственных средств распределяются неоднородно, изменяются температуры плавления. При введении проксанола-268 более 50 г возрастает побочное местнораздражающее действие за счет дегидратации пораженных и здоровых тканей. При введении эмульгаторов 2 рода более 5 г снижается уровень высвобождения активнодействующих веществ, что приводит к ухудшению терапевтического эффекта. Механизм действия эмульгаторов 1 рода и 2 рода, являющихся поверхностно-активными веществами, обеспечивает направленное усиление лечебной активности той или иной действующей субстанции (чаще всего антимикробной). Таким образом, заявляемое изобретение выполняет задачу по созданию основы для мазей или суппозиториев комбинированных лекарственных средств, обеспечивая регулируемый уровень высвобождения и проникновения физиологически активных веществ, снижение побочных эффектов, соответствие требованиям микробной чистоты (табл. 2, 4). Таблица 1 Составы мазей и суппозиториев различной направленности действия на заявляемой основе Компоненты основы Пантестин Метилурацил 6,0 12,0 12,0 – 4,5 60,5 Мази КлотримаАцикловир Ликопантин Офлотризол мол «П» 8,0 16,0 16,0 – 4,5 50,0 Проксанол-268 Пропиленгликоль Полиэтиленоксид-400 Эмульгатор 1 рода Эмульгатор 2 рода Вода очищенная 15,0 47,0 32,0 0,5 4,5 – 15,0 74,5 5,0 3,0 – – 15,0 38,7 25,8 0,5 1,0 5,0 19,0 58,3 14,6 – – 3,0 Продолжение табл. 1 Компоненты основы Мази Мирамис Нитацид 19,5 45,9 30,6 – – 3,0 20,0 43,5 29,0 – – – Офлотри Повидон Метро мол тин Проксанол-268 Пропиленгликоль Полиэтиленоксид-400 Эмульгатор 1 рода Эмульгатор 2 рода Вода очищенная Свечи -йод нидазол 20,0 44,3 29,6 – – 3,0 35,0 31,1 21,0 2,5 – – 35,0 34,8 23,2 2,0 – – Пантестин Хлорхинальдон 40,0 30,0 20,0 – 4,5 – 40,0 32,7 21,8 0,5 4,5 – Таблица 2 Самостерилизующиеся свойства основ Микроорганизм (микробная наг6 Время, необходимое для самостерилизации, час рузка 10 КОЕ/мл) Заявляемая Прототип S.aureus АТСС 25923 4 24 и более E.coli АТСС 25922 2 16 Proteus vulgaris 4636 6 24 и более P.aeruginosa АТСС 27853 6 48 Cl.perfringens 28 1 12 и более Peptococcus 13 1 12 3 15897 Таблица 3 Биофармацевтические свойства заявляемой основы, основы-прототипа и основ аналогов Тип основы Высвобождение ле- Время растворения в Осмотическая актив- Время осмотического воде, мин. ность, % карственных веществ, действия, ч. % Заявляемая (мази) основа (суппозит.) ПЭО – основа (прототип) Вазелин-ланолиновая основа (аналог) Твердый жир (аналог) 60–95 30–95 60–90 10–40 1–6 15–30 20–450 150–350 400–500 18–20 18–20 8–10 0,5–30 – – – 20–30 – – – Таблица 4 Антимикробная активность лекарственных веществ в составе мазевых основ: заявляемой и прототипе Лекарственное вещество (ЛВ) Концентрация ЛВ, % Стрептоцид 5,0 Нитазол Левомицетин Повидон-йод Офлоксацин Метронидазол Этоний Мирамистин Хлорхинальдол* Клотримазол Зоны задержки роста микроорганизмов, мм S.aureus E. coli P. aeruginosa CI. perfringens ATCC 25923 ATCC 25922 ATCC 27853 A 28 заявл. прото- заявл. прото- заявл. прото- заявл. прототип тип тип тип 2,5 1,0 10,0 0,1 5,0 1,0 0,5 0,5 1,0 36 30 34 30 32 27 40 35 39 27 33 25 21 25 24 22 28 20 24 18 17 18 рост 15 33 23 38 22 21 21 226 24 20 25 16 17 16 рост 30 22 29 19 16 20 25 24 16 19 рост 13 рост рост 42 36 24 20 29 23 20 17 20 рост Продолжение табл. 4 Лекарственное вещество (ЛВ) Стрептоцид Нитазол Левомицетин Повидон-йод Офлоксацин Метронидазол Этоний Мирамистин Хлорхинальдол* Клотримазол Зоны задержки роста микроорганизмов, мм Bacteroides melaninogenicus заявл. прототип 38 27 .albicans 84 заявл. прототип 19 29 30 44 44 20 18 35 Trichophyton rubtum 171 Epidermo phy- Microsporum ton kaufman canis wolf заявл. прото- заявл. прото- заявл. протип тип тотип 30 рост 27 30 53 рост рост рост Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 4 28 23 22 рост рост 18 23 35 48 18 рост 37