Спосіб моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені

1. Спосіб моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені, що включає променеву терапію в режимі традиційного фракціонування на первинний осередок і зони регіонарного метастазування, визначення концентрації енолази в крові хворого до лікування та у процесі опромінення і коректування режиму проведення променевої терапії, який відрізняється тим, що додатково визначають концентрацію субстанції Р у крові хворого до лікування та у процесі опромінення, потім визначають коефіцієнт співвідношення концентра 3 15517 захворювання. Одним з перспективних напрямків при підвищенні ефективності протипухлинної терапії є використання онкомаркерів для контролю радикальності лікування та своєчасного виявлення рецидивів і метастазів. Дослідження останніх років показали, що найбільш специфічним онкомаркером для раку легені є енолаза. Зміна її концентрації в плазмі крові хворих може свідчити про ефективність або неефективність протипухлинної терапії. Найближчим до способу, що заявляється, за технічною суттю та ефектом, який досягається, є спосіб моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені в режимі традиційного фракціонування на первинний осередок і зони регіонарного метастазування. Суть способу полягає у зміні режиму проведення променевої терапії залежно від різниці концентрації енолази в крові хворого перед опроміненням і через 2 тижні після початку курсу опромінення. При зниженні рівня енолази в крові хворого на 50%, променеву терапію пропонують проводити в режимі традиційного фракціонування. При зниженні рівня енолази в крові хворого не більше ніж на 15%, застосовують прискорений режим опромінення: 2 фракції по 1,6Гр з інтервалом 6 годин до сумарної осередкової дози (СОД) 72Гр. При постійному рівні енолази в крові хворого за добу до проведення прискореного режиму опромінення одноразово внутрівенно вводять таксотер у дозі 20-40мг [Пат. №5748 UA, МПК A61N 5/10. Спосіб моніторингу ефективності радіо хемотерапії раку легені / Інститут медичної радіології ім.. С.П. Григор'єва АМН України. - З. №20040806770; Заявл. 12.08.2004; Опубл. 15.03.2005]. Спосіб дозволяє змінити індивідуальний перебіг захворювання та привести у відповідність режими опромінення з урахуванням ступеня поширення процесу і радіочутливості пухлини. Однак чутливість енолази до пухлинної тканини легені недостатньо висока і становить усього 63-65%. Підвищити чутливість енолази до раку легені дозволяє використання її в комбінації з іншими онкомаркерами, наприклад, субстанцією Р. 4 В основу корисної моделі поставлене завдання створення способу моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені, в якому моніторинг значення коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р під час проведення променевої терапії дозволяє точніше оцінювати індивідуальний перебіг захворювання і коректувати режими опромінення з урахуванням радіочутливості пухлини, забезпечуючи високу діагностичну ефективність способу. Поставлене завдання досягається тим, що у відомому способі моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені, яке включає променеву терапію в режимі традиційного фракціонування на первинний осередок і зони регіонарного метастазування, визначення концентрації енолази в крові хворого до лікування та у процесі опромінення, коректування режиму проведення променевої терапії, відповідно до корисної моделі, додатково визначають концентрацію субстанції Р в крові хворого до лікування і у процесі опромінення, потім визначають коефіцієнт співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р і, в залежності від значення коефіцієнта, коректують режим проведення променевої терапії; при значенні коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р0,9 застосовують прискорений режим променевої терапії: 2 фракції по 1,6Гр із інтервалом 6год. до СОД 72Гр на фоні хемомодифікаціі. При цьому концентрацію енолази і субстанції Р у процесі опромінення визначають через З тижні після початку курсу променевої терапії. Встановлення значення коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р перед опроміненням та у процесі його проведення дозволяє оцінити чутливість пухлини до променевого впливу. Це пов'язане з тим, що, як показали проведені дослідження, значення коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р корелює зі ступенем регресії пухлини (дані Табл.1). Таблиця 1 Значення коефіцієнта співвідношення енолаза/субстанція Р у хворих на рак легені в динаміці протипухлинної терапії Групи хворих Кіл-сть обстежених Хворі, у яких в кінці лікування спостерігалася повна регресія первинного осередку або більше 50% Хворі, у яких в кінці лікування спостерігалася регресія первинного осередку менше 50% Зменшення значення коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р нижче 0,9 свідчить про високу радіочутливість пухлини, тому режим променевого впливу на пухлину не змінюють. Збільшення значення коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р Коефіцієнт співвідношення енолаза/субстанція Р до лікування після променевого впливу 22 2,42±0,41 0,57±0,09 23 0,98±0,26 1,70±0,35 вище 0,9 свідчить про низку радіочутливість пухлини, тому змінюють режим променевого впливу на пухлину, використовуючи прискорений режим променевої терапії на фоні хемомодифікації. Використання усієї сукупності суттєвих ознак є необхідним і достатнім для забезпечення високої 5 15517 діагностичної ефективності способу при незначній вираженості променевих ускладнень, що свідчить про адекватність вибору первинного осередку. В 6 Табл.2 наведено характеристики онкомаркерів для оцінки ефективності раку легені. Таблиця 2 Характеристики онкомаркерів для оцінки ефективності лікування раку легені Онкомаркер Енолаза Субстанція Р Співвідношення енолаза/субстанція Р Чутливість, % 60±8 40±7 Специфічність, % 53±8 35±6 Діагностична ефективність, % 65±8 35±7 79±7 87±6 85±6 З таблиці виходить, що використання коефіцієнта співвідношення енолаза/субстанція Р для моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені дозволяє підвищити чутливість, специфічність, точність оцінки ефективності лікування раку легені. Спосіб моніторингу ефективності радіохемотерапії раку легені, що заявляється, здійснюється таким чином. Дистанційну гамма-терапію хворих на рак легені проводили на установці РОКУС-АМ із джерелом опромінення 60Со (Од=1,25меВ). У зону опромінення входили: первинний осередок, середостіння, обидва корені, надключичні лімфовузли. Сумарна доза опромінення становила 3545Гр, режим фракціонування - традиційний (по 2Гр 5 фракцій на тиждень). Для визначення концентрації енолази й субстанції Р використали комерційний набір фірми DRG (США). Концентрацію енолази й субстанції Р у крові хворого визначали перед опроміненням і через 3 тижні після початку курсу. Потім визначали коефіцієнт співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р. При значенні коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р нижче 0,9 променеву терапію продовжували проводити в режимі традиційного фракціонування; при значенні коефіцієнта співвідношення концентрацій енолаза/субстанція Р вище 0,9 змінювали режим опромінення і застосовували прискорений режим променевої терапії: 2 фракції по 1,6Гр із інтервалом 6 годин до СОД 72Гр. При цьому за 18 годин до початку опромінення одноразово внутрівенно вводили доцетаксел у дозі 20мг. Нижче наведено приклади конкретної реалізації способу, що заявляється. Приклад 1. Хворий К., 62 роки, пенсіонер (і.х. №42516). Клінічний діагноз: рак правої легені Т2N1М0. Супутні захворювання: ішемічна хвороба серця, коронарокардіосклероз, порушення кровообігу І ступеня, дифузний пневмосклероз. Скарги на нездужання, слабкість, кашель з невеликою кількістю мокроти, з домішками крові, загальну слабкість, втрату ваги, задишку. 20.11.2004p. проведено трансторакапьну пункцію, в результаті якої встановлено гістологічний варіант пухлини - низько диференційована аденокарцинома (№3326-85 від 01.12.04p.). З 06.12.04p. розпочато променеву терапію. Доза, яка планується на першому етапі - 45Гр. До обсягу опромінення входив патологічний осередок, зони регіонарного метастазування, а також над/підключичні лімфатичні вузли з обох боків. Ускладнень під час введення препарату не спостерігалось. Показники периферичної крові до лікування: еритроцити 3,5 1012/л, гемоглобін - 110г/л, лейкоцити 4,2 l010/л, нейтрофіли - 3,4 1010/л. Концентрація енолази, субстанції Р до лікування відповідно складала 28,0нг-/л, 13,4нг/л: коефіцієнт співвідношення енолаза/субстанція Р складав 1,6. Через 3 тижні після початку курсу променевої терапії концентрація енолази і субстанції Р відповідно склали: 1,30нг/л, 16,3нг/л. Коефіцієнт співвідношення енолаза/субстанція Р складав 0,79, тобто менше 0,9. Таким чином, обраний режим опромінення виявився ефективним для даного хворого, коректування не потрібно, курс променевої терапії було продовжено у обраному режимі і було завершено 15.01.2005p. Рентгенологічно обсяг пухлини у процесі лікування зменшився більше ніж на 50%. Суб'єктивно відзначалося зменшення больового синдрому, зникла задишка, покращився апетит. Із ранніх променевих реакція відзначалися лише слабко виражені прояви езофагіту. Показники периферичної крові після лікування: еритроцити - 3,0 1012/л, гемоглобін - 115г/л, лейкоцити - 4,0 l010/л, нейтрофіли - 3,6 1010/л. Тривалість без рецидивного періоду складала 10 місяців з моменту закінчення 2-го етапу опромінення и проведення 4 циклів поліхемотерапії. Приклад 2. Хворий К., 55 років (і.х. №45085), надійшов до відділення променевої терапії Інституту медичної радіологи ім. С.П. Григор'єва АМН України 10.11.2004р. Клінічний діагноз: рак правої легені T3N2M0. Супутні захворювання: бронхоектатична хвороба. Скарги на кашель із мізерним відділенням мокротиння, втрату ваги, задишку. Пробну торакотомію проведено 15.11.04р., в результаті якої встановлено гістологічний тип пухлини - аденокарцинома помірного ступеня диференціювання (№591-00 від 25.11.04p.). З 26.12 по 27.01.2004p. проведено опромінення. Доза, що запланована на перший етап, 45Гр на патологічний осередок, зони регіонарного метастазування, включаючи над/підключичні лімфатичні вузли справа і зліва. Режим фракціонування традиційний. 7 15517 Показники периферичної крові до лікування: еритроцити - 3,4 1012/л, гемоглобін - 125г/л, лейкоцити - 4,2 1010/л, нейтрофіли - 3,6 1010/л. Концентрація енолази, субстанції Р до лікування відповідно складала 55,0нг/л, 31,0нг/л: коефіцієнт співвідношення енолаза/субстанція Р дорівнювала 1,75. Через 3 тижні після початку курсу променевої терапії концентрація енолази, субстанції Р відповідно складала 60,0нг/л, 21,2нг/л; коефіцієнт співвідношення енолаза/субстанція Р дорівнював 2,83, тобто більше 0,9. Таким чином, обраний режим опромінення виявився неефективним для даного хворого, виникла необхідність коректування курсу променевої терапії. За 18 годин до початку опромінення хворому одноразово, внутрівенно було уведено 20мг 8 доцетаксела. Ускладнень під час введення препарату не було. Режим опромінення був змінений на прискорений: 2 фракції по 1,6Гр із інтервалом 6 годин до СОД 72Гр. Токсичних явищ прийому доцетаксела не спостерігалося. Показники периферичної крові після лікування: еритроцити - 3,0 1012/л, гемоглобін - 110г/л, лейкоцити - 4,0 1010/л, нейтрофіли - 3,2 1010/л. Променеві ускладнення носили слабко виражений характер. Тривалість безрецидивного періоду становила 11 місяців з моменту закінчення II етапу опромінення. Регресія пухлини більше 50%. Порівняльний аналіз результатів лікування раку легені з використанням заявленого способу моніторингу ефективності радіохемотерапії й способу-прототипу наведений у Табл.3. Таблиця 3 Характеристика результатів протипухлинного лікування хворих на рак легені Найменування показника Спосіб лікування раку легені з використанням моніторингу ефективності радіохемотерапії прототип n=23 що заявляється n=22 Повна регресія пухлини первинного осередку, %, або >50% первинного осередку Регресія пухлини