Спосіб лікування раку легені

Спосіб лікування раку легені, який включає проведення променевої терапії на фоні введення радіосенсибіпізатора, який відрізняється тим, що як останній використовують таксан (таксотер або доцетаксел), котрий вводять одногодинною внутрішньовенною інфузією у дозі 20 мг за 18 годин до опромінення. Винахід відноситься до медицини, а саме до радіології, онкології, і може бути використаний при лікуванні неоперабельних форм немілкоклітинного раку легені. У більшості розвинутих країн рак легені є розповсюдженим злоякісним новоутворенням. Характер динаміки і прогноз вірогідних рівней захворюваності населення показує, що за останні 50 років частота раку легені зросла в 14 разів і зниження росту захворюваності не очікується у найближче десятиріччя, а у 2000 р. число щорічно виявлених хворих перевищить 2 млн. При цьому, найбільш трагічним моментом, що характеризує проблему раку легені, є постійне зростання смертності. Незважаючи на наявність великого спектру досить Інформативних методів дослідження, установлення діагнозу раку легені на ранніх стадіях виявляє певні труднощі, що взагалі і визначає низьку ефективність застосування методів цього захворювання. Одним з провідних факторів, які визначають вибір методу лікування, є поширеність пухлинного процесу. Радикальним методом лікування раку легені є хірургічне втручання, яке передбачає видалення усієї ураженої' легені, однієї або двох часток. Проте, даний спосіб лікування не застосовується при задавнених формах захворювання І/або наявності протипоказань до хірургічного лікування. Н Н., Шайн А.А. Онкология. -М.: Медицина, 10С2С. 199-219). Однією з найпоширеніших форм (55-60%) раку легені є немшкоклітинний рак (плоскоклітілнний, аденокарцинома), який малочутливий до хіміотерапії і має поганий прогноз П'ятирічне виживання хворих на рак легені дуже низьке і складає лише 20*25%. Відомий спосіб лікування немілкоклітинного раку легені шляхом використання навпіл синтетичного препарату - таксотеру Таксотер вводять внутрішньовенно 100 мг/м2 1-годинна інфузія кожний 21 день. Спосіб лікування ефективний у хворих на немілкоклітинний рак легені Ефективність такої монотерапі'і порівняна або перевищує ефективність комбінацій, які найчастіше використовуються і дозволяє збільшити тривалість ремісії*, підвищує виживання хворих на немілкоклітинний рак легені. Недоліком даного способу лікування є ускладнення, які супроводжують лікування та вимагають його корекції До тих ускладнень, що найчастіше зустрічаються при лікуванні, належать: нейропенія, гіпотонія, шкірні реакції, затримка рідини, шлунково-кишечні реакції, серцево-судинні реакції, а також алопеція, астенія, підвищення рівня трансаміну і білірубіну у сироватці крові Ускладнення, що виникають при лікуванні, нивелюють його результати, збільшують терміни лікування (Проспект фірми "Рон-Пулекс-Ророр", Франція. 1998). Одним з основних методів консервативного лікування немілкоклітинного раку легені є променева терапія. Згідно з відомим способом, променеву те При задавнених формах раку легені застосовується хіміотерапія, яка передбачає комбінацію хіміопрепаратів: антиметаболіти, алкілуючі сполуки, похідні нітрозосечовини, антибіотики. Проте, хіміотерапія найефективніша при мілкоклітинному со 5 со О) ка N 97103587, Заявл. 17.03 97; Опубл. 27 03 99). Відомий спосіб дозволяє провести курс радикальної променевої терапії без значного збільшення частоти і вираження ранніх променевих реакцій з боку слизової стравоходу. Проте, відомий спосіб лікування достатньо збільшує показники виживання хворих, безпосередня ефективність променевої терапії також не дуже висока, через низьку частоту регресії первинного осередку, окрім того, високий відсоток хворих, у яких спостерігалися такі променеві реакції, як слабкість, головний біль, нудота, лейкопенія, езофагіт. Відомий спосіб лікування раку легені, що включає променеву та медикаментозну терапію. В якості лікарського засобу використовують радіосенсибілізатор ппоксичних клітин - метронідазол (заявка N 93053716 МПК6 A61N5/00. Способ лечения онкологических больных / НИИ текстильных материалов.-Заявл. 25.11 93; Опубл. 20.04.96). Відомий спосіб передбачає променеву терапію в поєднанні з внутрішньопухлинним введенням метронідазолу, а також аплікацію текстильного матеріалу на ділянку променевого впливу. При цьому текстильний матеріал містить шар альгінату натрія з метронідазолом і диметилсульфоксидом у співвідношенні 2:0,5-1,0 відповідно. Реалізація відомого способу дозволила підсилити протипухлинну дію променевої терапії, прискорити темпи ресорбції І збільшити її ступінь. До недоліків даного способу треба віднести внутрішньопухлинне введення лікарського препарату, що вимагає високої кваліфікації медичного персоналу, травмування хворого Окрім того, використання при лікуванні метронідазолу супроводжується небажаними токсичними реакціями, які у сукупності з променевими реакціями організму значно погіршують якість життя хворого, при незначному збільшенні її тривалості. Найближчим до винаходу, який заявляється, за технічною суттю та ефектом, що досягається, є спосіб лікування раку легені, котрий включає проведення променевої терапії на фоні введення радіосенсибілізатору (прототип - А.с N 1372697 SU, МПК6 A61N5/00. /Ростовский НИИ.-Заявка М 3259466; Заявл. 4.03.81; Опубл. 15 07.87). Згідно до відомого способу лікування внутрішньовенне вводять розчин еуфіліна І через 2-3 години проводять опромінення. В результаті проведеного лікування повна або значна регресія пухлини відзначена у 76,2% хворих,-скорочено терміни лікування. Проте, спосіб не дозволяє підвищити виживання хворих, значно знизити променеві ускладнення. Окрім того, не задовольняють кліницистів і показники регресії пухлини у хворих. В основу винаходу поставлене завдання створення способу лікування раку легені, в якому використання в якості радіосенсибілізатора похідних котрий вводять одногодинною внутрішньовенною інфузією в дозі 20 мг за 18 годин до опромінення. Використання таксанов в якості радіосенсибілізатора обумовлено тим, що механізм їх дії полягає в інгібіруванні деполімеризації мікротрубочок, що в кінцевому підсумку призводить до порушення процесу формування клітинного веретена і затримки мітозу в фазі G 2-М, найбільш чутливої до іонізувального випромінювання. Окрім того, препарат тривалий час утримується у пухлинних клітинах у високих концентраціях, що також підвищує ефект радіосенсибілізації. Спосіб введення препарату у зазначеній дозировці дозволяє виключити токсичні реакції'. Використання усієї сукупності суттєвих ознак винаходу, що заявляється, необхідно і достатньо для реалізації способу лікування неоперабельного раку легені, для якого характерні ефективна протипухлинна дія променевої терапії, значне зниження ускладнень, збільшення тривалості ремісії, покращення якості життя хворого. Спосіб лікування раку легені, що заявляється, реалізують таким чином при встановленні діагнозу немілкоклітинного раку легені за 18 годин до початку курсу опромінення хворому у вигляді одногодинної крапельної інфузії вводять 20 мг таксанів (доцетаксела або таксотера). Проводять опромінення патологічного осередку по розщепленій методиці класичним фракціонуванням до сумарної осередкової дози 45-50 Гр Нижче наведено приклади конкретної реалізації способу. Приклад 1. Хворий М , 63 роки, пенсіонер (І.х. N2316) Клінічний діагноз: рак правої легені T3N1M0. Супутні захворювання: ішемічна хвороба серця, коронарокардіосклероз, порушення кровообігу І ступеня, дифузний пневмосклероз. Скарги на слабкість, нездужання, кашель з невеликою кількістю мокроти, з домішками крові, загальну слабкість, втрату ваги, задишку. 20.11.99 р. проведено трансторакальну пункцію, в результаті якої встановлено гістологічний варіант пухлини - помірно диференційована аденокарцинома (N 5529-83 від 1.12.99 p.). З 6.12.99 р. розпочато променеву терапію. Доза, яка планувалася на першому етапі, 45 Гр. До обсягу опромінення входив патологічний осередок, зони регіонарного метастазування, а також над/підключичні лімфатичні вузли з обох боків В якості модифікації променеаої терапії була проведена одногодинна внутрішньовенна інфузія 20 мг таксотера. Ускладнень під час введення препарату не спостерігалось. Показники периферичної крові до лікування (від 15.11.99 p.): еритроцити -3,5x10 /л, гемоглобін 110 г/л, лейкоцити - 4,2х1010/л, нейтрофіли 3,4х1010/л. Рентгенологічно обсяг пухлини в процесі лікування зменшувався більше, ніж на 50%. дала 10 місяців з моменту закінчення 2-го і опромінення. Приклад 2. Хворий К., 56 років (І.х. N З Клінічний діагноз: рак правої легені T3N2MC путні захворювання: брохноектатична хвої Скарги на кашель із мізерним виділенням, в ваги, задишку. До л Еритроцити хЮ 12 /п, Гемоглобін г/л, Лейкоцити х1010/л. Нейтрофіли х 1010/л, Токсичних явищ прийому доцетаксел спостерігалось. Токсичних явищ передозув прийому токоферолу не спостерігалось. Променеві реакції носили слабко вираж характер. Тривалість безрецидивного період ладала 11 місяців з моменту закінчення II є опромінення. Резул Показники Аналог (таксол 6-Ю Тривалість ремісії (міс.) Регресія осередку (%) Виживання 1 рік (%) 66,6 • 34 Ускладнення: Нейропенія (%) 76 Головний біль (%) 60 Нудота, блювання (%) 80 Зниження AT + Шкірні ураження {%) 3 Стоматит + Дані таблиці свідчать про те, цю реалізації находу, що заявляється, длц лікування неопераб них форм немілкоклітинного раку легені дозв 39613 редкова доза • 1,55 Гр 2 рази на день, з інтервалом між фракціями 4 г, до сумарної осередкової дози 54 Гр (патент N 2128066 RU, МПК6 A61N5/10. Способ лечения рака легких /Центральный НИ рентгено-радиологический институт МЗ РФ.-Заявка N 97103587; Заявл. 17.03.97; Опубл. 27 03.99). Відомий спосіб дозволяє провести курс радикальної променевої терапії без значного збільшення частоти і вираження ранніх променевих реакцій з боку слизової стравоходу. Проте, відомий спосіб лікування достатньо збільшує показники виживання хворих, безпосередня ефективність променевої терапії також не дуже висока, через низьку частоту регресії первинного осередку, окрім того, високий відсоток хворих, у яких спостерігалися такі променеві реакції, як слабкість, головний біль, нудота, лейкопенія, езофагіт. Відомий спосіб лікування раку легені, що включає променеву та медикаментозну терапію. В якості лікарського засобу використовують радіосенсибілізатор гіпоксичних клітин - метронідазол (заявка N 93053716 МПК6 A61N5/00. Способ лечения онкологических больных / НИИ текстильных материалов.-Заявл. 25.11.93; Опубл. 20.04.96). Відомий спосіб передбачає променеву терапію в поєднанні з внутрішньопухлинним введенням метронідазолу, а також аплікацію текстильного матеріалу на ділянку променевого впливу. При цьому текстильний матеріал містить шар альгінату натрія з метронідазолом і диметилсульфоксидом у співвідношенні 2:0,5-1,0 відповідно. Реалізація відомого способу дозволила підсилити протипухлинну дію променевої терапії, прискорити темпи ресорбції і збільшити її ступінь. До недоліків даного способу треба віднести внутрішньопухлинне введення лікарського препарату, що вимагає високої кваліфікації медичного персоналу, травмування хворого. Окрім того, використання при лікуванні метронідазолу супроводжується небажаними токсичними реакціями,-які у сукупності з променевими реакціями організму значно погіршують якість життя хворого, при незначному збільшенні її тривалості. Найближчим до винаходу, який заявляється, за технічною суттю та ефектом, що досягається, є спосіб лікування раку легені, котрий включає проведення променевої терапії на фоні введення радіосенсибілізатору (прототип - А.с. N 1372697 SU, МПК6 A61N5/00. /Ростовский НИИ.-Заявка М 3259466; Заявл. 4.03.81; Опубл. 15 07.87). Згідно до відомого способу лікування внутрішньовенне вводять розчин еуфіліна і через 2-3 години проводять опромінення. В результаті проведеного лікування повна або значна регресія пухлини відзначена у 76,2% хворих,- скорочено терміни лікування. Проте, спосіб не дозволяє підвищити виживання хворих, значно знизити променеві ускладнення. Окрім того, не задовольняють кліницистів і показники регресі? пухлини у хворих. В основу винаходу поставлене завдання створення способу лікування раку легені, в якому використання в якості радіосенсибілізатора похідних таксану у нетоксичних дозах дозволить значно підвищити протипухлинну дію променевої терапії, при зниженні ускладнень та покращення якості життя пацієнтів. Поставлене завдання вирішується таким чином: у відомому способі лікування раку легені, який включає проведення променевої терапії на фоні введення радіосенсибілізатора, за який використовують таксан (таксотер або доцетаксел), котрий вводять одногодинною внутрішньовенною інфузією в дозі 20 мг за 18 годин до опромінення. Використання таксанов в якості радіосенсибілізатора обумовлено тим, що механізм їх дії полягає в інгібіруванні деполімеризації мікротрубочок, що в кінцевому підсумку призводить до порушення процесу формування клітинного веретена і затримки мітозу в фазі G 2-М, найбільш чутливої до іонізувального випромінювання. Окрім того, препарат тривалий час утримується у пухлинних клітинах у високих концентраціях, що також підвищує ефект радіосенсибілізації. Спосіб введення препарату у зазначеній дозировці дозволяє виключити токсичні реакції. Використання усієї сукупності суттєвих ознак винаходу, що заявляється, необхідно і достатньо для реалізації способу лікування неоперабельного раку легені, для якого характерні ефективна протипухлинна дія променевої терапії, значне зниження ускладнень, збільшення тривалості ремісії, покращення якості життя хворого. Спосіб лікування раку легені, що заявляється, реалізують таким чином: при встановленні діагнозу немілкоклітинного раку легені за 18 годин до початку курсу опромінення хворому у вигляді одногодинної крапельної інфузії вводять 20 мг таксанів (доцетаксела або таксотера). Проводять опромінення патологічного осередку по розщепленій методиці класичним фракціонуванням до сумарної осередкової дози 45-50 Гр. Нижче наведено приклади конкретної реалізації способу. Приклад 1. Хворий М., 63 роки, пенсіонер (І.х. N2316). Клінічний діагноз: рак правої легені T3N1M0. Супутні захворювання: ішемічна хвороба серця, коронарокардіосклероз, порушення кровообігу І ступеня, дифузний пневмосклероз. Скарги на слабкість, нездужання, кашель з невеликою кількістю мокроти, з домішками крові, загальну слабкість, втрату ваги, задишку. 20.11.99 р. проведено трансторакальну пункцію, в результаті якої встановлено гістологічний варіант пухлини • помірно диференційована аденокарцинома (N 5529-83 від 1.12.99 p.). З 6.12.99 р. розпочато променеву терапію. Доза, яка планувалася на першому етапі, 45 Гр. До обсягу опромінення входив патологічний осередок, зони регіонарного метастазування, а також над/підключичні лімфатичні вузли з обох боків. В якості модифікації променевої терапії була проведена одногодинна внутрішньовенна інфузія 20 мг таксотера. Ускладнень під час введення препарату не спостерігалось. Показники периферичної крові до лікування (від 15.11.99 p.): еритроцити -3,5x10 /л, гемоглобін 110 r/л, лейкоцити - 4,2x1010/л, нейтрофіли 3,4x1010/л. Рентгенологічно обсяг пухлини в процесі лікування зменшувався більше, ніж на 50%. Суб'єктивно відзначалося зменшення больового синдрому, зникла задишка, покращився апетит. Із ранніх променевих реакцій відзначалося лише слабко виражені явища езофагіта. Показники пе 39613 риферичної крові після лікування (від 15.01.2000 12/ г/л, Р-): еритроцити - 3.0x10 /л, гемоглобін 115 10 лейкоцити - 4,0x10 /л, нейтрофіли • 3,2x10 /л. Токсичних проявів прийому таксотера не спостерігалось. Тривалість безрецидивного періоду складала 10 місяців з моменту закінчення 2-го етапу опромінення. 15 11 99 р проведено пробну торакотомію, в результаті якої встановлено гістологічний варіант пухлини - аденокарцинома низького ступеня диференціювання (N 391-99 від 25 11 99 р ) 3 26 12 по 27.01.2000 р. проведено опромінення на патологічний осередок зони регіонарного метастазування, включаючи над/підключичні лімфовузли справа та зліва в дозі 45 Гр Рентгенологічно обсяг пухлини зменшився більше, ніж на 50%. За 18 годин до початку курсу опромінення хворому у вигляді одногодичної крапельної інфузії введено 20 мг доцетакселу. Ускладнень під час введення препарату не було Динаміка показників периферичної крові: Приклад 2. Хворий К., 56 років (І.х. N 3085). Клінічний діагноз: рак правої легені T3N2M0. Супутні захворювання: брохноектатична хвороба. Скарги на кашель із мізерним виділенням, втрату ваги, задишку. До лікування (25.12.99р.) Після закінчення (28.01.2000р.) Еритроцити хЮ /л, 3,4 3,0 Гемоглобін г/л, 125 110 10. Лейкоцити хЮ 7л, 4,2 4,0 10, 3,6 3,2 Нейтрофіли х 10 7л, Токсичних явищ прийому доцетакселу не спостерігалось. Токсичних явищ передозування прийому токоферолу не спостерігалось. Променеві реакції носили слабко виражений характер. Тривалість безрецидивного періоду складала 11 місяців з моменту закінчення II етапу опромінення. Для доказу переваг способу лікування раку легені, що заявляється, у порівнянні з прототипом було проаналізовано результати лікування трьох фуп хворих, 1 з яких одержувала таксотер в терапевтичних дозах, 2 група була пролікована згідно з прототипом, 3 група - за способом лікування, і^о заявляється. Порівняльні дані результатів лікування раку легені трьох груп хворих наведено в таблиці. Результати лікування раку легені Спосіб лікування раку легені Показники Аналог (таксотер) Прототип променева ' терапія Що заявляється променева терапія + таксан Тривалість ремісії (міс.) 6-Ю 10 12 Регресія осередку (%) 66,6 76,2 87,5 • 34 17 36 Нейропенія (%) 76 0 0 Головний біль (%) 60 50 40 Нудота, блювання (%) 80 35 ЗО Зниження AT + Шкірні ураження (%) 3 + 0 0 Виживання 1 рік (%) Ускладнення: Стоматит ' Дані таблиці свідчать про те, що реалізація винаходу, що заявляється, дл* лікування неоперабельних форм немілкоклітинного раку легені дозволяє збільшити (на 2-6 міс.) тривалість ремісії, збільшити кількість хворих, у яких спостерігалась повна або часткова ремісія (на 11,3-20%), підвищити виживання з 17% до 34,6%. Значно покращити якість життя хворих шляхом зменшення кількості ускладнень. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 - 7 2 - 8 9 (03122) 2 - 5 7 - 0 3