N-(3-хлоро-1,4-нафтохіноніл-2)-2-д, alрha-аспарагінову кислота, що проявляє кардіостимулюючі властивості

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН п 9 , SU(,,,_16ML339 А 07 С 229/40, Д 61 К 31/HJ5 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) Ц8О7638/0І* і "' т л " (22) 30.03.90 (71) Львовский политехнический институт и Всесоюзный научно-исследовательский центр биологически активных веществ (72) А.П.Картофлицкая, В.Т.Колесников , B.C.Зыбин, Н.М.Митрохин, Ю.В.Буров, Н.С.Диогенова и А.А.Гузова (53) 5^7.^66(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР № 1184237, кл. С 07 С Й9/247, 1985 (непубл.). М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., 1985, ч. I, с, 281. (5*0 ^(3-ХЛОРО-1,4-НАФТОХИНОНИЛ-2)2-О,Ь-АСПАРАГИН0ВАЯ КИСЛОТА, ПРОЯВЛЯ' ЮЩАЯ КАРДИОСТИМУЛИРУЮІДИЕ СВОЙСТВА (57) Изобретение относится к производным аминокислот, в частности к N-(З-хлоро-1,4-нафтохинонил-2)-2-D,Lаспарагиновой кислоте, проявляющей кардиостимулиругащие свойства. Цель выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией 2;3'дихлоро-1,^-нафтохинона с DjL-аспарагиновой кислотой. Выход 72%. Т.пл, 151' ° мг/кг. 3 табл. Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к биологически активным соединениям, проявляющим кардиостимулирующие свойствр. Предлагаемое биологически активное соединение является новым производным 1,4-нафтохинона. В литературе описаны производные 1,4-нафтохинона, обладающие различной биологической активностью, например 2-метионино-З-хлоро-ї,^-нафтохинон, проявляющий антимикробные свойства. Наиболее близким аналогом по строению к заявляемому соединению является 2-метионино-3*-хлоро-1 ,^-нафтохинон В качестве кардиостимуляторов, применяемых в медицине, в настоящее время имеет реальное практическое значение адреномиметичег [ ос вещество изадрин - 1-(3*^-диоксифенил)-2-изопропиламиноэтанола іидрохлорид, являющийся наиболее близким аналогом по действию заявляемому соединению. К недостаткам изэдрина следует отнести уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, снижение аэтериального давления, повышение потребления миокардом кислорода, уменьшение почечного кровотока, (возможное появление тахикардии, экстросистомии 4 и фибрилляции желудочков сердца. обладающий антимикробными свойствами. Целью изобретения является новое производное 1,^-нзфтохинона, проявляющее повышенную кардиостимулирующую активность. со 1690339 Для достижения указанной цели предлагается использовать Кт-(3~хлоро 1,4-нафтохинонил-2)-D.L-аспарагиновую кислоту формулы СН 2 -СООН Вычислено, N 4,36; СІ 10,49 О СООН (1) 10 Синтез предлагаемого соединения основан на взаимодействии 2,3-дихлоро-1,^-нафтохинона с D,L-acnaparMHoвой кислотой по схеме СІ СІ 15 NHo ' ноос-сн-сн2~соон кон 20 СНо-СООК I L NH-CH-COOK неї 25 СІ СН 2 -С00Н NH-CH-COOH зо СІ Строение полученного соединения Н-(3~хлоро-1,4-нафтохинонил-2)-2-0,Ьаспарагиновой кислоты подтверждено 35 элементным анализом и ИК-спектрами. Примеры получения М-(3-хлоро~1 t kнэфтохинонил-2)-2-0,Ь-аспарагиновой кислоту и результаты испытания ее биологической активности. 40 П р и м е р 1. 2,27 г 2,3-дихлоро1,4-нафтохинона, 60 мл этилового спирта нагревали при перемешивании до 70°С. К суспензии прибавляли предварительно приготовленный раствор 45 1,33 г D,L-acnaparMHoBon кислоты, 1,68 г едкого кали, 5 мл этилового спирта и 10 мл воды. Перемешивали при 70-80°С 1,5 ч. Отфильтровали. К фильтрату добавили 100 мл воды, охладили до 0°С и осторожным подкислением кон- 50 центрированным раствором соляной к и слоты высадили красные кристаллы соединения I , отфильтровали, промыли холодной водой, высушили. Получен>ное соединение имеет т.пл. 151-152 С, Чоп. массу 323,5. Выход 2,3 г (72%). і Найдено, %: С 51,91; Н 3,11; С1 10,77 г — f~ II Г » С 51,95; Н 3,07; П р и м є р 2. Кардиостимулирующие свойства препарата проверяли на изолированных перфузируемых средой Игла сердцах крыс по стандартной методике, предложенной Лангендорфом. В качестве контрольного препарата было использовано адреномимєтическое вещество изадрин. Исследовали частоту сердечных сокращений, минутный расход перфузата через коронарную сосудистую систему и потребление миокардом кислорода. Результаты испытаний представлены в табл. 1, 2 и 3, из которых видно, что при использовании предлагаемого соединения происходит увеличение частоты сердечных сокращений относительно изадрина (см, табл. 0 . Скорость минутного расхода перфузата через коронарные сосуды статистически не отличается (см. табл. 2), Однако при этом потребление миокардом кислорода при действии изучаемого соединения ниже, чем при использовании изадрина (см. табл. З)- Следует отметить, что при изучении кардиостимулирующих свойств использовали чрезвычайно низкие концентрации препаратов (10~1-10~8 моль/л). Для предлагаемого соединения наиболее оптимальной следует считать концентрацию 10""моль/л. В таких дозах вредное влияние препаратов на организм практически отсутствует. Следовательно, изучаемое вещество относится к новому биологически активному соединению, на основе которого могут быть созданы лекарственные препараты, обладающие кардиостимулирующими свойствами. П р и м е р 3. Токсичность описываемого соединения изучали на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-24 г. Препарат вводили внутрибрюшинно на крахмале в дозах 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600 мг/кг. Гибель животных учитывали через 24 ч. Статистическую обработку проводили методом Литчфильда и Уилкоксона в модификации Рота. Результаты опытов показали, что токсичность (ЛД ?0 ) описываемого соединения 560 мг/кг позволяет его отнести к группе малотоксичных соединений для теплокровных. Таким образом, новое биологически активное соединение ^-(3~хлоро-1,^нафтсхинонил-2)-2-В,Ъ-аспарагиновую 1690339 Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я кислоту можно использовать в качестве кардиостимулирующєго препарата в конN-(3~Xnopo-l,4-нафтохинонил-2)-2центрации Ю^моль/л, что позволит 1 обеспечить более низкое, по сравнению DjL-аспарагиновая кислота Формули с изадрином, потребление кислорода сн г соон при увеличении частоты сердечных соО кращений. Это является важным положиNH-CH-COOH тельным фактором при использовании у С1 больных с сердечной недостаточностью, склерозом коронарных сосудов и других заболеваний сердца, связанных с нарушением энергетического метабопроявляющая кардиостимулирующие свой" лизма. ства. Т а б л и ц а 1 Частота сердечных сокращений {%) Концентрация вещества, моль Вещество 10" 10 Изадрин Предлагаемое 111,1 #4,48 118,37+4,53 1,13 112,6113,29 135,19*7,75 2,67-* 118,38±1,31 140,04±7,53 2,83** 120,77+2,03 15б,37±Ь,71 5,87*** 120,79+2,37 128,75+4,98 0,86 П р и м е ч а н и е. * Р < 0 , 0 5 ; * * Р< 0 , 0 1 ; * * * Р < 0 , 0 0 1 . Т а б л и ц а 2 Минутный переход перфузата через коронарные сосуды {%) Концентрация вещества, моль Вещест во КГ11 10 Изадрин Предлагаемое 95,8^+4,16 93,46+6,77 0,31 97,^6+^,00 9б,73±6,07 0,1 I Ю" 98,38±3,89 99,56+5,96 0,17 10' ,0 102,79+4,65 0,41 П р и м е ч а н и е . ^ Р * : 0,05. 10' 100,3145,19 8^,66+4,63 ,25 Т а б л и ц а 3 Потребление сердцем кислорода {%) Концентрация вещества, моль Вещество ] Изадрин Предлагаемое 86,16+2,83 63,86+4,84 3,98*-* 10 80,66+3,6 58,13i7fO1 2,86* 83,30+1,8 68,97+6,26 2,19 П р и м е ч а н и е . * Р« 0,05; Р* 0 , 0 1 . Составитель Л.Иоффе Редактор Т.Никольская Техред Л.Олийнык 81,84+2,91 73,93±2,8 1,94 80,8+3,3? 85,36+4,32 0,79 Корректор Н.Ревская Заказ 4004/ДСП Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. , д . 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул.Гагарина, 101