N-[5-(4-метилфеніл)-7-феніл-4, 7-дигідро-1,2,4-триазоло [1,5-а]піримідин-2-іл] сукцинамінова кислота, що проявляє анальгетичну активність

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, а именно, к N-[5-(метилфенил}-7-фенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]сукци-наминовой кислоте, проявляющей анальге-тическую активность. Указанное свойство дает возможность предположить использование данного соединения в медицине в качестве обезболивающего средства. Известны близкие по структуре к предложенному соединению N-(5,7-дифенил-4,7-дигидро-1, 2. 4-триазоло[1,5-а]пири-мидин-2-ил) сукцинаминовая кислота, обладающая специфическим токолитическим действием формулы а также 4,7-дигидро-1, 2, 4-триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы где R1 =Н, C1-6al k, пиридил, тиенил, фурил, 2,1,3-бензоксадиазолил, (алкил- или алкоксизамещ.) Рh, галоген, NO 2, CN, ОН, CF 3; R2-CO2al k, С3-7 циклоалкил, СНРhСН2 ал-кокси; R3 =1-6аІ к, алкокси, ацилокси, гало-геналкил, R4=H. С1-4аl к, алкилтио, обладающие кардиотоническим, гипотензивным, вазодилататорным действием. Наиболее близким по технической сущности и принятым за прототип является N-[5-метил7(4-хлорфенил)-4,7-дигидро-1, 2, 4-триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил]сукцин-аминовая кислота формулы проявляющая анальгетическую активность, но уступающая заявляемому соединению по значению эффективной дозы ЕД50 в 2,25 раза (9 мг/кг), острой токсичности (1770± 261 мг/кг) и широте терапевтического действия (ТИ=197), Базовым объектом является препарат вольтарен (натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилуксусной кислоты) как один из наиболее активных анальгетиков, широко применяемый в медицине. Однако применение вольтарена вызывает ряд побочных эффектов, в том числе: оказывает ульцирогенное действие на слизистую желудка, задерживает родоразрешение, про-являетсинергизм к адренергическим средствам, подавляет иммунную систему. Задачей изобретения является поиск новых соединений, обладающих анальгетическим действием, более эффективных и менее токсичных по сравнению с имеющимися в арсенале, Предлагается новое химическое соединение N-{5-(4-метилфенил)-7-фенил-4,7-ди-гидро-1, 2, 4-триазоло[1,5-а]пири-мидин-2-ил]сукцинаминовая кислота формулы проявляющее анальгетическое действие, в два раза превышающее таковое базового объекта. Кроме того1 оноч имеет в 5,9 раза меньшую токсичность и в 11,8 раза большую широту терапевтического действия, чем вольтарен. Указанное соединение получают конденсацией 3,5-диамино-1, 2, 4-триазола с 3-(4метилфенил)-1-фенилпроп-1-ен-3-оном с последующим ацилированием янтарным ангидридом в среде пиридина. Пример 1. Способ получения N-[5-(4-метилфенил)-7-фенил-4.7-дигидро-1, 2, 4-триазоло[1,5а] пиримидин-2-ил]сукцинаминовой кислоты. Смесь 2,22 г (0,01 моль) 3-(4-метилфе-нил)-1-фенилпроп-1-ен-3-она и 1 г (0,01 г) 3,5диамино-1,2,4-триазола в 1 мл диметил-формамида (ДМФА) кипятят 20 мин, охлаждают, смешивают с 30 мл бензола, отфильтровывают осадок - 2,42 г 2-амино-5-(4-метилфенил)-7фенил-4,7-дигидро-1, 2, 4-триазоло[1,5-а]пиримидина с т. пл. 140-1°С. Полученное вещество растворяют в 10 мл пиридина и добавляют 1,0 г янтарного ангидрида. Раствор кипятят 30 мин, смешивают с 50 мл воды и подкисляют соляной кислотой до рН 2-3. Отфильтровывают 3,6г (90%) ІЧ-[5-(4-метилфенил)-7-фенил-4,7-ди-гидро-1, 2, 4-триазоло[1,5-а]пиримидин-2ил]сукцинаминовой кислоты с т. пл. 194-19б°С (из 2-пропанола), Rf - 0,4 в системе хлороформгексан-метанол (1:1:1). ПК спектр в таблетках КВr, см -1: n 1700 "амид I11, 1536 "амид II", NH 3303, СО (-СООН) 1722, ОН (Н-связ. 2850-3320. Спектр ПМР, d м. д. (ДMCO-D6):CH3 2-4 (с); (СН2)2 3.0-3.5(м): Н(6)5,3(д) КССВ J=3 Гц; Н(7) 6,3 (д) КССВ J-3 Гц; Аr7,2-7,6 (м); NH 10,1 (с). УФ спектр lmах 245 (22,1) 280 плечо. Данные количественного элементарного анализа и спектральные данные полностью подтверждают строение заявляемого соединения. Пример 2, Испытание биологической активности заявляемого соединения. Анальгетическое действие изучали на модели уксуснокислых корчей на белых крысах линии Вистар, массой 80-120 г. Заявляемое вещество вводили внутрибрюшинно за 30 мин до начала опыта в дозах 2,5; 5; 10 г/кг. Корчи вызывали внутрибрюшинным введением 1 % раствора уксусной кислоты из расчета 1 мл на 100 г массы животного, За животными наблюдали в течение 15 мин после введения уксусной кислоты и подсчитывали количество корчей за этот промежуток времени. Затем сравнивали количество корчей у контрольных и опытных животных и рассчитывали анальгетическую активность вещества в процентах, что показывает, в какой степени исследуемое вещество уменьшает проявление корчей у опытных животных. Всего было' поставлено 6 серий опытов на 60 животных. Результаты исследований приведены в таблице. Статистическую обработку результатов проводили с применением параметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитии, Приведенные данные статистически достоверны. Исследование вещества в нескольких дозах позволило рассчитать его эффективн ую дозу EД50 по методу Я. И. Хаджая (см. табл.). Значение ЕД50 для вольтарена воспроизведено в наших условиях. Приведенное значение составляет 5 мг/кг. Результаты исследований показали, что заявляемое соединение по анальгетическому действию с учетом вводимых доз превосходит препарат сравнения вольтарен в 2 раза. Для полноты фармакологической характеристики была также изучена острая токсичность заявляемого соединения при одноразовом пероральном его введении белым мышам обоего пола массой 18-20 г по И. В. Саноцкому. Доза ЛД50 (см. табл.), вычисленная по методу пробит-анализа В. Б. Прозоровского для заявляемого соединения составила 2250 мг/кг, что в 5,9 раза меньше, чем для вольтaрена (380 мг/кг). По классификации К. К. Сидорова исследованная нами N-[5-(4метилфенил)-7-фенил-4,7-дигидро-1, 2, 4-триазоло[1, 5-а]пирн-мидин-2-ил]сукцинаминовая кислота является практически нетоксичной. Преимущество заявляемого соединения еще более наглядно при рассмотрении терапевтического индекса ТИ=ЛД50/ЕД50 . Так, широта терапевтического действия предлагаемого вещества в 11,0 раза выше, чем у вольтарена (см. табл).