Цис-діхлоромоноаквоаденозинплатина /іі/ дигідрат, що виявляє протипухлинну активність

Цис-дихлоромоноаквоаденоэинплатина ( П | , дигидрат формулы СЕ. С ,0 Pt - аденозин, проявляющая противоопухолевую активность. to 1 873622 Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к комплексному соединению платины (и) цис-дихлоромоноакзоаденоэинплатине {U), дигидрату формулы се. U Pi.' Н, 2U2O где Ado - аденозин формулы 10 NH 2 15 сн 2 ом он он который может использоваться в меди- 20 цине для торможения роста опухолей. Известно соединение циг-дихлородиаминоплатина формулы [РНРЛ^з'гЗ / проявляющее противоопухолевую а к т и в ность широкого спектра действия £ l ] . 25 Однако соединение высокотоксично (ЯД 5 0 е г о равно всего 10-15 мг/кг1 и пока не нашло широкого клинического использования. Меньшей токсичностью обладает с о е - 30 динение цис-дихлоромоноаквоаденинплатииа ( Ш , обладающее противоопухолевой активносТою, -ВДср которого равно 500 мг/кг [2~]. Цис-дихлоромоноаквоаденинплатина 35 (П ) тормозит рост карциномы Герена на 30%, саркомы - 45 на 40%, с а р к о мы -180 на 25%. Соединение характеризуется недоста 1 точной противоопухолевой активностью, 40 что вызывает необходимость синтезировать новые вещества с более высокой активностью при низкой токсичности. Целью изобретения является синтез 45 ь,ис-дихлоромоноаквоаденоэингл1атины Уп'], дигидрата, которая может быть использована в медицине в качестве малотоксичного противоопухолевого препарата. Введение во внутреннюю сферу комп- 50 лексного соединения платины (П), с о держащего в цис-положении два атома хлора, молекулы воды и аденозина, позволяет получить малотоксичное 55 биологически активное вещество, к о торое способно тормозить рост опухоли. Получают цис-дихлоромоноаквоаденозинплатину ( П | , дигидрат взаимодей60 ствием тетрахлорплатината калия и аденозина в солянокислом растворе при 50-7О°С в течение 40-G0 мин. дить при строго эквимолекулярном с о отношении компонентов по схеме П р и м е р . К раствору, содержащему 3 г тетрахлороплатината калия в 36 мл воды, приливают 4 мл 1 н . с о л я ной кислоты, а затем в раствор, с о держащий 1,92 н.аденозина в 40 мл воды, нагретой до 80°С. Полученную смесь нагревают на водяной бане при 50 С в течение 50 мин и затем о і с т а и вают в іечение суток при комнатной температуре. Через сутки образовавшийся светло-желтый осадок отфильтровывают, промывают четыре раза 0,05 н. раствором соляной кислоты, затем спиртом до отрицательной реакции на ионы хлора, после э т о г о - диэтиловым эфиром и высушивают на воздухе. Выход продукта UHC90% от. теоретического. Найдено, % Pt 33,45* С 11,У6; С 20,68; С N 12,6 8; Н 3 , 0 1 . Вычислено, % Р 3 3 , 2 2 ; С 1 2 , 0 7 ; Є С 20,45; 1 1 , 9 1 ; Н 3,26. Цис-дихлоромоноаквоаденозинплатина (П 1, дигидраї представляет собой светло-желтый мелкокристаллический порошок, нерастворимый в воде, этиловом спирте, бензоле, но хорошо р а с т воримый в диметилсульфоксиде (ДМСО). Растворимость е г о в Д С при 20°С МО составляет 1 моль/л. Растворы вещества в ДМСО практически не проводят электрический ток и устойчивы во времени. Даньые дериватограммы цис-[рШ2Ас1о* x(H2o)j 2fLtf показывают, что при нагревании соединения до 170 С оно теряет две молекулы кристаллизационной воды. При нагревании соединения до 200°С отщепляется т р е ь я молекула воды. Это свидетельствует о том, что одна молекула воды входит во внутреннюю сферу комплексов, а две молекулы во внешнюю сферу. У - спектр поглощения раствора Ф [РШ2АсЗО(н^о|]-2К2о в ДМСО имеет максимум поглощения аденозина в комплексе при 267 нм, в то время как свободный аденозин поглощает свет при 26 2 нм. Это говорит о том, что аденозин в комплексе находится в связанном состоянии. Наличие в инфракрасном спектре (ИК| поглощения комплекса широкой полосы с максимумом при 340 см" 1 свид е т е л ь с т в у е т о том, что ионы хлора в комплексе действительно находятся в цис-положении. Полосы в области 600-800 см" соответствуют скелетным колебаниям адеВзаимодействие тетрохлороплатината калия и аденозина целесообразно прово-J 65 ноэина. 873622 1 Полосы при 1590 и 1660 см" cooiветствуют валентным колебаниям аденоэина С=С и C=N . л Область поглощения 3100-3700 см соответствует валентным колебаниям группы NHZ , аденозина, координационной и кристаллизационной воды. ПМР-спектры раствора ц и с [ *(Н20)] 2Н^0 в дей и-рированном ДМСО-Дб имеют сигналы при 8,72 и 8,45 м.д., которые относятся к протону при вось;; мом атоме углерода в молекуле аденозина, сигналы при 8,60 и 8,37 м.д. относятся к протону при втором атоме углерода, а сигнал при 9,26-8,30 м.д. относится к протонам группы NH2• В области 6,0 м.д. наблюдается сдвиг рибозного протона н . На основе ИК и ПМР-спектров установлено, что аденозин введен в комплекс в форме амина и присоединен к 20 атому платины через атом азота пуринового ядра. Данные элементного анализа, а также ИК-, УФ- и ПМр-спектры свидетельствуют о гом, что синтезирован- 25 ное соединение действительно цисдихлоромоноаквоаденозинплатина (П Ї, дигидрат формулы цис-[РіСЇ2^^0(Н20)] ІН20. Токсичность цис-дихлоромоноаквоаденоэинплатины (П), дигидрата изучали на белых беспородных крысах методом Беренса. Для этого крысам в возрасте 1,5 месяцев внутрибрюшинно однократно вводили свежеприготовленные растворы цис-дихлоромоноаквоаде- ,с нозинплатины (п) в диметилсульфоксиде в постепенно возрастающих дозах: 300, 400,500,600,700,800 мг/кг. Ги Редактор Н.Корченко иель животных фиксировалась в течение месяца. В результате проведенных опытов установлено, что ДЦ 5 о заявляемого соединения составляет 500 мг/кг, при этом терапевтическая доза равна 100 мг/кг. Противоопухолевая активность цисхлоромоноаквоаденозинплатины (П і также изучалась на белых беспородных крысах с использованием трех штаммов экспериментальных опухолей различного морфогенеза: на карциономе Герена, эритромиелоэе Швеца, лимфосаркоме Плисса. Животным внутрибрюшннно ежедневно вводили в терапевтической дозе заявляемое соединение в виде раствора в 0,1 мл ДМСО. Всего животным было сделано В-10 инъекций. В результате установлено, что цис-дихлоромоноаквоаденозинплатина (ПI, дигидрат тормозит рост карциомы Герена на 50% (р 0,05). Новое химическое соединение обладает низкой токсичностью и более высокой противоопухолевой активностью. Например, рост карциномы Герена оно тормозит на 20% выше, чем цисдихлороІ^оноаквоадєнинплатина { П ). Соединение может быть использовано для лечения злокачественных опухолей как самостоятельно, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, что особенно ценно в тех случаях, когда применение их затруднено токсичностью или привыканием организма. Составитель Н. Шостенко Техред и. Асталош Коррректор Заказ 1231/ДСП Тираж 362 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по депам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная 4 В.Бутяга