3-оксіестра-1,3,5-триєн-17-гідразон, який має гормональну та протипухлинну активність

3-0ксиэстра-1,3,5-триен-17-гидразон формулы обладающий гормональной и противоопухолевой активностью. • . І 1 1240038 Изобретение относится к новому хинению с кастрированным контролем (в мическому соединению - 3-оксиэстраднях). Об антиандрогенном действии -J ,3,5-триен-І 7-гидразону формулы 1 судят по влиянию соединения J яа массу органов-мышей для андрогенов у 5 крыс-самцов (изменение массы яичек, вентральной простаты, семенньїх пузырьков в процентах по отношению к контролю). Для изучения противоопухолевой ак10 тивности используют перевиваемые опупроявляющему гормональную и противохоли мышей и крыс, обладающие различопухолевую активность. ной степенью чувствительности к стеСоединение 1 является представитероидным гормонам и их цитостатическим лем новой группы стероидных соединепроизводным: аденокарциному молочной ний, не содержащих заместителей у N 15 железы Са-755, меланому В—16, высокоатома гидразонового фрагмента молеметастазирующий в печень рак молочной кулы. железы мышей ВМР-П, опухоль ячника мыЦель изобретения - получение новых шей ОЯМ, альвеоральной рак молочной производных стероидных соединений железы крыс РМК-1, рак молочной жеряда эстрана, обладающих преимущест20 леэы F2l) крыс линии F.xher . Критевами в фармакологической активности риями оценки противоопухолевого эффекпо сравнению с известными структурта служат процент торможения роста ными аналогами подобного действия. опухолей и процент извлеченных животП р и м е р 1. К раствору 3 г ных. Статистически значимым считают vT),Ol моль) эстрона в 300 мл этанола 25 торможение роста опухолей на ^50% добавляют 87 мл (0,50 мл; 30%-ного при определенном, вычисленном для раствора гидраэингидрата и выдержикаждой модели опухолей числе животвают в течение 5 ч при кипении. При ных в подопытных и контрольных групдобавлении воды в охлажденную до компах. Для опытов используют линейных натной температуры реакционную массу 30 мышей и их гибриды первого поколения: 3-оксиэстра-],3,5-триен~17-гидразон С BE/6, BflF, A/5, а также крыс (I) выпадает в осадок. Осадок отфильбеспородных и t uKer тровывают и промывают водой. Продукт Биологические свойства соединения I очищают переосаждением из этанола 1 изучают в сравнении с его структурводой. Выход 3,2 г (94,8%), т.пл. ам ным аналогом эстроном (11) , а также 254°С. синэстролом U1\)-препаратом, испольНайдено, %: С 71,6; Н 8,6; N9,7%; зуемым для лечения рака, представительной железы. Вещества вводят подкожно в 10%-ном спирте, в смеси 15% Вычислено, %: С 71,3; Н 8,8; спирта с маслом и в оливковом масле. N9,4%. 40 При изучении противоопухолевых Re (н-бутанол:уксусная кислота: свойств вещества начинают вводить чевода =4:1:1) = 0,57. рез 48 ч после перевивки опухолей мыRj (хлороформ:этанол - 3:1) шей и через 96-120 ч после перевив= 0,90. ки опухолей крыс. При изучении эстR С (ц-пропанол 0,2 н,аммиак = 4$ рогенных свойств соединения вводят = 3:1^= 0,92. через 14 дней после кастрации. РезульЭкстрогенную активность предлагататы изучения биологической активносемого соединения 1 определяют по длити З-оксиэстра-1,3,5-триен™17-гидрательности экстральной^реакции у половозрелых кастрированных крыс по срав- 50 зона (0 представлены в табл.1 - 4. З 1240038 4 Т а б л и ц а Эстрогенные свойства З-оксиэстра-1,3,5-триен-17-гидразона (Г) и эстрона (1I) Соединение Средняя продолжительность эстральной реакции (дни течки; Доза (мг/кг) интервал (ч) х число введений в 10%-ном спирте 1,0/24x2 13,5 47,5 1,0/24x2 Контроль (кастрированный) в масле 6,0 28,0 без воздействия З-Оксиэстра -1,3,5-триен'I 7-гидразонП) Эстрон (] II Т а б л и ц а Антиандрогенное действие 3-оксиэстра-It3,5-TpHeH-I7-rHflpa3oHa (П и синэстрола (111) Соединение Доза (мг/кг) интервал (ч) х число введений 3-0ксиэстра1,3,5-триен-17-гндразон( Дни после курса Изменение массы органомишеней ( к контролю) % Вен- Сементраль- ные ная пупрос- зырьтата ки Яички 1 -65 +100 -54 10 -73 -39 -53 83 0 -41 +22 1 -43 + 142 -45 -72 -30 -32 +20 +7 0 50/24x5 Синэстрол (111) 50/24x5 10 8J • 2 5 1240038 6 Т а б л и ц а Противоопухолевое действие З-оксиэстра-1,3,5-триен-17-гидрааона (1), эстрона (11) и гидразина на экспериментальные опухоли мышей Процент торможения роста опухолей курса лечения Соедине- Доза (мг/кг)/ ние интервал (ч) х число введений 3-0кси- 100/24x5 эстра10/24x5 1,3,5триен-17-гидразон(І) ОЯМ В-16 Са-755 ВМР-11 1 LJLL 10 16 18 +25 59 2 +108 +12 82 +50 +5 0 0/6 +87+68 44 41 0/6 100/24x5 +116 48 0/6 +23 +58 13 +!8 25 15 25 0/6 +237 10/24x5 10/24x5 Гибель от ток-сичности 7 1Эстрон(1 Гидразинсульфат дни после 3 42 0/6 Знак "+" в табл.3 означает стимуляцию опухолевого роста. Т а б л и ц а Противоопухолевое действие З-оксиэстра-1,3,5-триен-17-гидраэоня (I) , синэстрола (111) и комбинации эстрона (И) и гидразина на опухоли крыс Соединение З-Оксиэстра1,3,5-триен-17-гидразон (1) Доза (мг/кг) / интервал (ч) х число введе8 ний 100/24x5 70 Процент торможения роста опухолей (дни от начала опыта) РМК-1 20 78 11 63 35 59 25 57 50/24x5 10/24x5 F-24 Гибель от токсичности 27 74 86 '28)' 0/10 4 1240038 Продолжение табл.4 Соединение Доза (мг/кг) / интервал (ч; х • . число введений Синэст- 30/24x14 32 рол(Ш)» 1,5/24x14 20 Процент торможения роста опухолей (дни от начала опыта) 20 11 13 25 30 58 0/13 14 48 0/13 2,5/24x5 Эстрон (11) + +гидразинсульфат f-24 РМК-1 Гибель от токсичности + 137 +30 +10 0/10 +76 +35 +29 0/10 22 30 0/10 50/24x5 + 50/24x5 10/24x5 10/24x5 - Процент извлечения животных, Знак " + " означает стимуляцию роста опухолей. і Как видно из табл.1, предлагаемое соединение 1 обладает примерно в 2 раза более длительным эстрогенным 35 действием, чем его структурный аналог природного происхождения-эстрон (1\) при введении обоих соединений в эквимолярных дозах. 3-0ксиэстра-1>3,5-триен-17-гидра- 40 зон (1) также проявляет выраженное и длительное антиандрогенное действие. Соединение I вызывает у крыс уменьшение и атрофию органов-мишеней для 45 андрогенов: вентральной простаты, семенных пузырьков и яичек (табл.2). Наиболее длительное угнетающее влияние оказывает предлагаемое соединение 1 на семенные пузырьки, масса которых Н через 83 дня после окончания курса 50 остается ниже контрольной. Изучение противоопухолевой активности З-оксиэстра-1,3,5-триен-!7гидразока (\) показало, что предлагаемое соединение проявляет противо- 55 опухолевую активность в отношении ряда штаммов опухолей мышей, в част~ ности вызывает торможение роста олу холи яичка мышей на 59%, меланомы В-16 - на 82%. Отсроченное пороговое противоопухолевое действие наблюдалось на модели ВМР-П - торможение роста на 48%. В то же время молекулярные компоненты препарата ~ эстрон и гидразин, как явствует из табл.3» не проявляют противоопухолевой активности. Более сильное противоопухолевое действие 3-оксиэстра-1,3,5-триен-17-гидраэон (1 оказывает на опухо.) ли крыс. Из табл.4 видно, что соединение I проявляет длительное противоопухолевое действие в отношении раков молочной железы FMK-I и F-24. При этом противоопухолевый эффект, равный после курса 63-70% торможения роста опухолей, сохраняется и после прекращения лечения в течение последующих одной-двух недель вплоть до рассасывания опухолей F-24 у 28% животных. Известный эстроген синэстрол (111) , применяющийся в клинике в качестве 1240038 10 противоопухолевого препарата ("базовый токсического действия на организм жиобъект) менее активен. Так, он вызывотных даже в дозах значительно выше вает торможение только при длительтерапевтических (300 мг/кг при пятином курсе введения до 14 дней (РМК-1| с кратном введении), что свидетельсти не проявляет активности в отношении вует о его малой токсичности. модели F-24. Приведенные в табл.4 Таким образом, З-оксиэстра-1,3,5данные показывают, что противоопухо-триен-17-гидраэон (I) обладает преимуществом в гормональной и противолевое действие З-оксиэстра-1,3,5-триен-17-гидразона (1) не обуслов10 опухолевой активности по сравнению с лено противоопухолевой активностью препаратом синэстролом, а также более широким спектром действия на опуего молекулярных компонентов: эстрохоли. Соединение 1 проявляет также на и гидразина. Комбинация последних сильное антиандрогенное действие, на указанных моделях опухолей не обладает противоопухолевым действием. 15 что, по-виднмсму, определяет его противоопухолевую активность в отношеИзучение токсичности соединения J нии опухолей, исходящих из тканейпоказало, что З-оксиэстра-1,3,5* мишеней для андрогенов. -триен-17-гидразон (1) не оказывает Редактор Н. Купрякова Составитель Т. Гусарова Техред О.Гортвай Корректор И. Эрдеии Заказ 566/ДСП Тираж I77 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. , д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4