Спосіб лікування злоякісних пухлин органів черевної порожнини

1. Способ лечения злокачественных опухолей органов брюшной полости, включающий оперативное лечение и интраоперационную внут рибрюшинную хи миотерапию с помощью иммобилизированного цитостатика на твердом сорбенте, отличающийся тем, что интраоперационную обработку осуществляют в течение времени, достаточного для равномерного распределения цитостатика по брюшной полости, цитостатик используют в порошкообразной форме, в качестве сорбента применяют полиметилсилоксан. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интраоперационную обработку осуществляют мануально в течение 5–10 мин. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве цитостатика используют фтоpуpацил. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве цитостатика используют адриабластин. В.Ш. (13) 20801 (11) UA послеоперационного периода быстро всасывает жидкости; 3) при больших концентрациях цитоста тиков в растворах, которые необхо димо вводить внутрибрюшинно, возникают явления химического раздражения, ожога, затем его осумкование, что существенно снижает эффективность лечения. В качестве прототипа выбран способ лечения злокачественных опухо лей брюшной полости, включающий оперативное лечение и интраоперационную гипертермическую перфузию растворами цитостати ков (Fugimoto S., Shrestha R.D., Kobayachi K., Koike S., Kokubun M., Kinchi S., Takahashi M., Konno C., Okui K. Combined treatment with surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion (IPHP) for far-advantaced gastrointestinal cancer with peritoneal seecling. Acta Med. Austr. – 1989. – Vol. 16, № 3–4. – P. 76–80). Недостатками прототипа является: 1) значительное (на 2–3 часа) удлинение времени выполнения операции; 2) большая длительность (6–7 суток) проведения послеоперационной химиотерапии, что является отрицательным моментом, так как не полностью устранялось иммунодепрессивное влияние цитоста тиков, что иногда вызывало прекраще ние лечения. В качестве прототипа выбран способ лечения злокачественных опухо лей брюшной полос (19) Заявляемое изобрете ние относится к медицине, в частности к онкологии и хи рургии. Известны способы лечения злокачественных опухолей брюшной полости, при которых проводится резекция или удаление пораженного раком органа. Затем в послеоперационном периоде (на 8–9 сутки после операции) осуществляют внутрибрюшинное введение растворов цитостати ков через микроиррига торы (И.Б. Щепотин. Способ лечения злокачественных опухолей брюшной полости. А.С. СССР № 1727237, 1991. Sugarbaker P.H., Graves T., Debruign E.A., Cunliffe W.J., Mullins R.E., Hull W.E., Oliff L., Schlag P. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological study. Cancer Res. – 1990. – Vol. 50, № 18. – P. 5790–5794). Недостатками этих способов является: 1) относительно позднее начало химиотерапии после операции, что может приводить к имплантации опухо левых клеток в брюшной полости, количество которых после операции резко возрастает; 2) цитостатики, вводимые в виде растворов, кратковременно воздействуют на опухо левые клетки, так как водные растворы цитоста тиков не могут дли тельно задерживаться в брюшной полости, которая при нормальном течении C2 ____________________ 20801 ти, включающий оперативное лечение и интраоперационную хи миотерапию с помощью иммобилизированного цитоста тика на твердом сорбенте – древесном угле (Takahashi T., Hagiwara A., Sawai K., Kondo S., Yamaguchi T. Intensive intraoperative local chemotherapy for lymph node and peritoneal metastases in gastric cancer., Oncologie. – 1991. – Vol. 14, № 2. – P. 152–154, 156–157). Недостатками прототипа является: 1) использование в качестве сорбента частиц древесного угля, которые являются крупнодисперсными (до 120 мкм), что может вызывать воспалительные реакции со стороны брюши ны и приводить к осумкованию препарата, образованию "гранулем инородного те ла"; 2) недоста точная биоинертность, так как частицы древесного угля являются раздражающим фактором. Задачей изобретения являлось устранить явления осумкования, возможности возникновения химического раздражения и воспалительных реакций как под влиянием цитостатиков, так и сорбента, а также предотвратить иммунодепрессивное влияние цитостати ков на иммунитет. Для реше ния поставленной задачи лечение опухолей брюшной полости осуществляют путем внесения изменения в доставку цитостатиков в брюшную полость, существенного сокращения времени их доставки, а также изменение типа сорбента, в известные стадии лечения, включающие оперативное лечение и интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию, которая проводится цитостати ком на твердом сорбенте – полиметилсилоксане, а именно в брюшную полость вносят 2,5–3,0 иммобилизированного фто рурацила и 40–80 мг иммобилизированного адриабластина, при этом интраоперационную обработку могут осуществлять мануально в те чение 5–10 минут. Согласно предлагаемого изобретения: 1) доставку иммобилизированного цитостатика в брюшную полость осуществляют непосредственно после завершения операции, до наложения швов на рану, в отличие от И.Б. Щепотина (1991), который начинал внутрибрюшинную хи миоте рапию только на 8–9 сутки после операции, после заживления послеоперационной раны; 2) внесение иммобилизированного цитостатика интраоперационно в брюшную полость позволяло начинать химиотерапию сразу с момента наложения швов на рану и, в отличие от способа И.Б. Щепотина (1991), к моменту снятия швов хи миотерапия была уже проведена, в то время как он только ее начинал, что удлиняло время пребывания больного в стационаре на 2–3 недели; 3) применение иммобилизированных цитостати ков интраоперационно не удлиняло продолжительности операции в отличие от способа Fugimoto S. и др. (1989), которым для проведения интраоперационной гипертермической перфузии растворами цитоста тиков требовалось 1,5–3 часа дополнительно; 4) в отличие от способа Takahashi T. и др., использовавших суспензию иммобилизированного цитостатика на частицах древесного угля, ко торый в связи с его крупнодисперностью и низкой биоинертностью может вызывать воспалительную реакцию, что отсутствует в заявляемом способе, так как дисперсность частиц полиметилсилоксана составляет до 20 мкм, а древесного угля – до 120 мкм. Биоинертность полиметилсилоксана несопоставимо выше, чем древесного угля, сам полиметилсилоксан обладает проти вовоспалительными и сорбционно-детоксицирующи ми свойствами, которые отсутствуют у древесного угля; 5) в отличие от способа И.Б. Щепотина (1991), кото рый вводил внутрибрюшинно растворы цитостатика, что приводило к их осумкованию и снижало эффективность лечения, в заявляемом способе применяли порошкообразную форму иммобилизированного цитостатика, что позволяло мануально равномерно распределить его по брюшной полости в течение известного времени, избегая осумкова ния. Таким образом, заявляемое изобретение позволяет более эффективно и с меньши ми затрата ми времени, с меньшим количеством осложнений проводить лечение злокачественных опухо лей брюшной полости. Способ осуществляют следующим образом: после заверше ния операции иммобилизированными цитостатиками в порошкообразной форме мануально в течение 5–10 минут обрабатывали брюшную полость с учетом особенностей микродиссеминации опухо левых клеток при раке желудка: – ложе удаленной опухо ли; – левое поддиафрагмальное пространство; – подпеченочное пространство; – боковые каналы брюши ны; – полость малого таза; – зоны, где выполнялась лимфаденэктомия (при расши ренной операции); – места резекции органов (при комбинированной операции); – брюшина тонкого и толстого кишечника. Особенностью интраоперационного применения иммобилизированных химиопрепаратов являлось их равномерное распределение по брюшной полости, без создания массивных скоплений ксерогеля цитостати ка в одной анатомической области. В зависимости от ве са больного определены опти мальные суммарные дозы цитостатиков при однократном введении интраоперационно: в брюшную полость возможно вносить 2,5–3 г иммобилизированного фторурацила и 40–80 мг иммобилизированного адриабласти на. Способ осуществлен у 100 больных раком желудка III–IV А–Б стадий (исследуе мая группа). Контрольную гр уппу составили 100 больных раком желудка III–IV А–Б стадий, подвергшихся только традиционному хи рургическому лечению. Все больные получали идентичную те рапию. Пример 1. Больная Р., 66 лет, поступила в отделение опухо лей брюшной полости с диагнозом: рак желудка. На операции обнаружена опухоль антрального отдела желудка 6х7 см, смешанного ти па роста, с распадом, прорастающая все слои стенки органа, стенозирует вы ходной отдел желудка, метастазы рака во всех лимфа ти 2 20801 ческих коллекторах, по ходу печеночной артерии, вросший метастаз до 3,5 см в диаметре вблизи селезеночного угла ободочной кишки, опухоль врастает в мезоколом и сосуды мезоколон. Больной выполнена комбинированная субтотальная резекция желудка с иссечением мезоколон (пересечена a.colica media) и метастазов из селезеночного угла ободочной кишки. Интраоперационно внутрибрюшинно внесено мануально в те чение 10 минут на ложе опухоли, подпеченочно, в левое поддиафрагмальное пространство, в боковые каналы брюшины и в полость малого таза 2,5 г иммобилизированного фторурацила. Патогистологи ческое заключение: низкодифференцированный железистый рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в сальник. Во всех лимфо узлах метастазы рака, в отдельно присланных – метастазы рака. Клинический диагноз: рак желудка стадии IVБ, по международной классификации (ТNM) – T3N3 M1P4. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 11-е сутки после операции. Больная в удовлетворительном состоянии выписана по месту жительства на 14-е сутки после операции. Больная наблюдалась в течение 5 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных о рецидиве и метастазах рака не обнаружено. Пример 2. Больной Е., 51 год, поступил в отделение опухо лей органов брюшной полости с диагнозом: рак желудка. На операции обнаружена опухоль в те ле желудка, на малой кривизне, инфильтративно-язвенного типа роста 7х10 см, прорастает все слои стен ки органа, врастает в левую долю печени и головку поджелудочной железы, опухо левый конгломерат перехо дит на начальный отдел двенадцатиперстной кишки. Произведена паллиативная комбинированная гастрэктомия с резекцией левой доли печени, плоскостной резекцией головки поджелудочной железы. Интраоперационно внутрибрюшинно внесено мануально порошкообразного иммобилизированного фто рурацила 2,5 г и иммобилизированного адриабластина 40 мг. Патогистологи ческое заключение: перстневидноклеточный рак желудка, инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в малый сальник, печень, гиперплазия лимфоуз лов малого и большого сальника. Клинический диагноз: рак желудка стадии IVА, по международной классифи кации (TNM) – T4NOMOP4. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 10-е сутки после операции, на 12-е сутки больной выписан по месту жительства. Больной наблюдался в те чение 6 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метастазы рака не обнаружено. Пример 3. Больная К., 38 лет, поступила в отделение опухо лей брюшной полости с диагнозом: рак желудка. После лапаротомии при ревизии обнаружена опухоль на передней стенке антрального отдела желудка, 6х7 см, инфильтративно-язвенного ти па роста с перфо рацией и связана со щелевидной полостью 10х8 см, к которой прилегает левая доля печени, увеличены ретропилорические лимфо узлы до 1–2 см в диаметре. Произведена паллиативная комбинированная субто тальная резекция желудка с резекцией левой доли печени, диафрагмы и передней брюшной стенки. Интраоперационно внутрибрюшинно произведена мануальная обработка порошкообразным иммобилизированным фторурацилом в дозе 3 г и иммобилизированным адриабластином в дозе 40 г печени, левого поддиафрагмального пространства, поджелудочной железы, боковых каналов брюшины, кишечника, малого таза. Патогистологи ческое заключение: недиффе ренцированный железистый рак желудка, инфильтрирует все слои стенки орга на, врастает в край печени, метастазы рака в лимфоуз лах малого и большого сальников. Клинический диагноз: рак желудка стадии IVБ, по международной классификации (TNM) – T4N2MOP4. Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 12-е сутки после операции. Больная наблюдалась в течение 4 лет после операции, чувствует себя удовлетворительно, данных за рецидив и метаста зы рака не обнаружено. Применение интраоперационно внутрибрюшинно иммобилизированных цитостатиков сопровождалось изменениями в регуляторных субпопуляциях Т-лимфоцитов (табл. 1). Так, после применения препаратов выявлено достоверное снижение относительного содержания CD8+ лимфо цитов (супрессоров), особенно выраженное на 10–15 сутки после операции. Такое снижение регистрировалось также и до операции, однако оно было менее выраженным. На 5–7 сутки после операции отмечали достоверное снижение процентного содержания CD16+ лимфоцитов (естественных киллеров), но на 10–15 сутки их количество нормализовалось. Таким образом, применение заявляемого способа вызывало сдвиг баланса регуляторных субпопуляций Т-лимфо цитов в сторону усиления хелперного звена на фоне снижения количества Т-супрессоров. Кратковременное снижение содержания натуральных киллеров не носило пролонгированного характера, поскольку оно быстро восстанавливалось до нормы. Как известно, при проведении традиционной системной химиоте рапии в иммунной системе происходят изменения противоположного характера в связи с иммунодепрессивным влиянием цитостатиков. Осуществление заявляемого изобретения показывает, что дости гается снижение иммунодепрессии, что в свою оче редь, указывает на отсутствие системного токсического влияния цитостатиков. Наиболее уязвимой оказалась субпопуляция естественных киллеров (CD16+ лимфоцитов) и супрессоров/цито токсиков (CD8+ лимфоцитов) (табл. 1). Однако достоверно низкое содержание последних в послеоперационном периоде может расцениваться как свидетельство преобладания хелперных механизмов иммунорегуляции над супрессорными. Для больных раком желудка такое состояние иммунной системы в послеоперационном периоде является более благоприятным, так как происхо 3 20801 ледуемой группе до 90,2 ± 9,4% по сравнению с теми, кто не подвергался лечению иммобилизированными препаратами – 66,3 ± 6,8% (табл. 2). Таким образом, реализация изобрете ния сопровождалась нормализацией основных показате лей иммун ной систе мы и уси лением хелперного звена иммунорегуляции, не вызывая неблагоприятного воз действия на иммунитет больных ра ком желудка. Кроме того, вы сокая эффективность изобретения подтверждается отдаленными результата ми лечения больных раком желудка, что вы ражалось досто верным увеличе нием 2- и 3-летней выживае мости примерно в 2 раза (табл. 2). дит акти вация иммунной системы и/или компенсация характерной для онкобольных иммунодепрессии. Осо бенно важным представляется факт отсутствия иммунодепрессии, индуцированной цитостатиками. Непосредственные результаты свидетельствуют, что больные хорошо переносили интраоперационную вн утрибрюшинную хи миотерапию. Осложнений, связанных с применением иммобилизированных цитостати ков, таких как несостоятельность анастомозов, перитонит, панкреонекроз не отмечено. Количество осложнений сократилось в 2 раза. Ближайшие результаты свидетельствуют об увеличении 12-месячной выживаемости в исс Таблица 1 Состояние иммунной системы у больных раком желудка Фенотип клеток Этапы обследования Здоровые доноры до операции 5-7 сутки после операции 10-15 сутки после операции (CD3+), % 65,72±8,18 67,01±7,93 62,34±9,79 71,32±4,86 (CD19+), % 15,73±3,14 9,78±5,21 7,97±5,48 13,52±3,29 (CD4+), % 47,65±9,31 53,00±7,69 42,13±10,04 41,86±4,09 (CD8+), % 22,87±4,82* 20,21±5,29* 14,84±7,49* 33,41±4,53 (CD16+), % 10,12±6,14 6,02±4,17* 10,02±6,82 13,93±2,34 (CD25+), % 21,39±8,28 12,95±7,23 17,41±9,94 23,97±4,86 73,31±9,99 80,88±8,72 78,13±10,03 94,32±7,31 % фагоцитирующи х нейтрофилов Приме чание: * – достоверность различий по сравнению с груп пой здоровых до норов p < 0,05. Таблица 2 Анализ выживаемости больных раком желудка. Срок наблюдения Исследуемая группа Контрольная группа 6 мес (96,0±9,4)% (92,7±8,4)% 9 мес (93,4±10,1)% (82,4±7,8)% 12 мес (90,2±9,4)% (66,3±6,8)% p