Засіб для лікування порушень пам’яті

Применение 1-адамантилэтилокси-З-морфолино-пропанола-2 гидрохлорида" (адэмол) в качестве лекарственного средства для лечения нарушений памяти. Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антиамнестической активностью и предназначенным для лечения нарушений памяти и болезни Альцгеймера. В настоящее время известны препа• раты для лечения нарушений памяти пира цетам, а также фенибут и аминалон, которые наиболее близки к заявляемому соединению по фармакологическим свойствам. Недостатком этих препаратов является высокая доза, в которых они эффективны (200-1000 мг/кг) и необходимость длительного курса лечения (1,5-6 мес). В качестве сравнения выбран пирацетам, как наиболее часто применяемый препарат для лечения нарушений памяти. Задачей является нахождение препаратов для лечения нарушений памяти и болезни Альцгеймера с более высокой активностью. Указанная задача решается применением известного соединения 1-адамантилэтилокси-З-морфолино-пропанола-2 гидрохлорида (адэмол) [1], описанного как средство, обладающее утеростимулирующей активностью. Адэмол получают следующим образом. Смесь 8,6 г (0,036 моль) адамантилэтилглицидилового эфира, 4,30 г (0,05 моль) морфолина и 0,5 мл воды нагревают на водяной бане 10 ч, после чего избыток морфолина и воду упаривают в вакууме, а остаток перегоняют. Получают 10,47 г (89%) 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-проланола-2, после чего его нейтрализуют 10%-ным раствором соляной кис-лоты для получения гидрохлорида. KJ О 23451 Опыты проводили на беспородных крысах-самцах массой 180-200 г при внутрибрюшинном введении адэмола в дозах 1 и 5 мг/кг за 40 мин до начала эксперимента. П р и м е р 1. Антиамнестическое действие адэмола изучали на модели выработки условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с использованием скополамина в качестве амнезирующего фактора. Крысам за 15 мин до выработки УРПИ вводили внутрибрюшинно блокатор Мхолинергических рецепторов скополамин в дозе 1 мг/кг. В дальнейшем у животных вырабатывали УРПИ в установке фирмы Lafaluette Instrument (США). С этой целью животных помещали на освещенную платформу перед входом в темный отсек камеры. Сразу после первого захода в камеру (в темный отсек) животное получило удар током (0,6 мА), что являлось приемом обучения. Тест на сохранение реакции проводили через 24 ч после обучения: животных помещали на освещенную платформу и регистрировали латентный период захода в темный отсек камеры и время, проведенное в освещенной части установки в течение 2-минутного периода. При воспроизведении УРПИ контрольные животные без скополамина предпочитали находиться на освещенной платформе большую часть времени двухминутного периода. Под влиянием скополамина у контрольных животных наблюдалась амнезия - они заходили в темный отсек экспериментальной камеры с небольшим латентным периодом. Адэмол при введении за 40 мин до обучения оказывал антиамнестическое действие, что характеризовалось его способностью устранять неблагоприятное воздействие на память скополамина, в результате чего значительно увеличивался латентный период захода в темный отсек камеры и общее время пребывания в освещенной части установки (в 1,7-1,8 раза, табл. 1). Пирацетам в дозе 300 мг/кг при введении за 40 мин до обучения не устранял амнезию, вызванную скополамином. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 П р и м е р 2. Антиамнестическое действие адэмола изучали на модели шоковой амнезии в УРПИ. Максимальный электросудорожный шок (МЭШ) (50 Гц, 55 0,2 с) проводили непосредственно после обучения УРПИ. Как и в первом примере тест на воспроизведение осуществляли че рез 24 ч после обучения. Под влиянием МЭШ у контрольных животных развивалась амнезия, в результате чего они с коротким латентным периодом заходили в темную камеру и оставались там большую часть времени. Адэмол, вводимый в дозе 1 мг/кг за 40 мин до начала обучения оказывал антиамнестическое действие, устраняя неблагоприятное влияние на память электрошока - увеличение латентного периода захода в темный отсек камеры и общего времени пребывания в светлом отсеке отмечалось в 2,8 раза по сравнению с контролем. В этой ситуации пирацетам в дозе 300 мг/кг, вводимый за 40 мин до обучения и МЭШ не оказывал антиамнестического действия на крысах. Активность его наблюдалась при введении после обучения и МЭШ примерно в тех же значениях, что и у адэмола, но в дозе 300 раз большей (табл. 2). П р и м е р 3. Влияние адэмола на ориентировочно-исследовательское поведение животных и двигательную активность в "открытом поле". Для изучения влияния адэмола на ориентировочно-исследовательское поведение животных и двигательную активность их помещали в "открытое поле* и в течение 2-минутного периода регистрировали количество горизонтальных, вертикальных перемещений и число заглядывания в отверстия. Показано, что адэмол в дозе 1 мг/кг существенно не изменял поведения животных в открытом поле, а в дозе 5 мг/ кг уменьшал некоторые показатели ориентировочно-исследовательского поведения и двигательную активность крыс (табл. 3). Пирацетам существенно не изменял поведение животных в открытом поле (табл. 3). П р и м е р 4. Токсичность заявляемого соединения определяют в острых опытах на беспородных мышах обоего пола массой 20-25 г при однократном введении и обрабатывают по методу Литчфилда и Уилкоксона. Л Д ^ заявляемого соединения составляет 320 мг/кг. Согласно ГОСТ 12.1.00776 вещество относится ко 2 классу (умеренно опасные) веществ. Таким образом, адэмол имеет преимущества в сравнении с пирацетамом по антиамнестической активности и превосходит последний по эффективной дозе в 60-300 раз. 5 23451 6 Т а б л и ц а 1 Антиамнестическая активность адэмола на модели скополаминовой амнезии УРПИ Соединение Контроль без скополамина Скополамин Адэмол+ скополамин Адэмол+ скополамин Пирацетам+ скополамин Латентное время воспроизведения УРПИ после обучения и амнезии Время нахождения в светлом отсеке 100,5*10,7 57,1*11,6° 100,5±10,7 57,1±11,6° 103,5±17,4* 103,5±17,4 # 98,5±15,9' 98,5±15,9* 50,8±10,8 Доза, мг/кг 50,8±10,8 1 • 5 1 1 1 300 1 Т а б л и ц а Антиамнестическая активность адэмола на модели шоковой амнезии УРПИ Соединение Контроль без шока Контроль с шоком Адэмол Пирацетам (до обучения и шока) Пирацетам (после обучения и шока) Латентное время воспроизведения УРПИ после обучения и амнезии Время нахождения в светлом отсеке 120,0±14,8 120,0*14,8 25,5±8,5° 70,6*15,2* 25,5±8,5° 70,6*15,2' 300 24,5±9,8 24,5±9,8 300 60J±17,3* 2 60,7±17,3* Доза, мг/кг Т а б л и ц а 3 Влияние адэмола на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность в открытом поле Среднее число Соединение Контроль Адэмол Пирацетам 0 Доза, мг/кг 1 5 300 горизонтальных перемещений заглядываний в отверстия вертикальных стоек 19,3±3,7 15,1±3,6 14,6±1,8* 18,7±3,2 7,5±1,4 4,7*1,4 4,6±1,2* 8,1±2,1 9,5±0,7 6,0±0,3* 6,6±1,5 9.1*1.1 Суммарные показатели 36,3±4,0 25,8±4,7 25,8±1,5* 35,9±3,5 Р < 0,05. Достоверность различий между контролем с амнезией и без амнезии. Р < 0,05. Достоверность различий между опытной и контрольной (с амнезией) группами по Стьюденту. 23451 Упорядник Техррд М. Келемеш Коректор М.Самборська Замовлення 535 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 !L