Біоактивний екстракт із таnасетuм раrтнеnіuм та спосіб його одержання

1 Биоактивный экстракт из Tanacetum parthenium, содержащий сесквитерпенлактоны, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что он представляет собой СО2-экстракт, получаемый экстракцией сырья углекислым газом в надкритическом состоянии и содержащий в качестве сесквитерпенлактонов: партенолид, сантамарин и рейнозин. 2. Способ получения биоактивного экстракта из Tanacetum parthenium, содержащего сесквитерпенлактоны, путем экстракции растительного сырья, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что экстракцию проводят с помощью СО 2 в надкритическом состоянии при температуре от 32 до 60°С и давлении от 150 до 350 бар. 3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что экстракцию проводят при 60°С и давлении от 300 до 350 бар. 4. Способ по пп. 2-3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что экстракцию проводят при 40°С и давлении 200 бар. 5. Способ по пп. 2-4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что СО 2 в надкритическом состоянии циклически пропускают через тонко размолотый Tanacetum parthenium. 6. Способ по пп. 2-5, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производят циклическую циркуляцию СО 2 в надкритическом состоянии до полной экстракции. 7. Способ по пп. 2-6, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в тонкоразмолотые растения Tanacetum parthenium перед экстракцией с помощью СО 2 добавляют силикагель. 8 Способ по пп. 2-7, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что количество силикагеля составляет 60-140 г на 1 кг тонко размолотых растений. 9. Способ по пп. 2 - 8 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что количество силикагеля составляет 100 г на 1 кг тонко размолотых растений. 10. Способ по пп. 2 - 9 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что полученный экстракт фракционируют на сесквитерпенлактоны: партенолид, сантамарин и рейнозин. Изобретение относится к фармацевтическому составу на основе Tanacetum parthenium с сесквитерпек-лактои-партенолидом и партенолидоподобными соеди нениями. Изобретение также относится к способу получения состава с фармацевтической активностью из тонко измельченного Tanacetum parthenium путем экст (31) Р 42 02 657.1 (32) 31.01.92 (33) DE (46) 29.12.99. Бюл. № 8 (56) "The Lancet", 07.11.81, р.1053. (72) Беушер Норберт (DE), Віллігманн Інго (DE) (73) ШАПЕР УНД БРЮММЕР ГМБХ УНД КО. КГ. (DE) NO о 26917 ракции, а также к лекарственному средству, полученному с помощью состава с фармацевтической активностью. Для получения экстракта из измельченного растения Tanacetum parthenium в патенте ЕР 0098041 AI описывается, что сесквитерпен-лактон экстрагируют посредством масла из растений. Вообще получение сесквитерпен-лактона из растений производят с помощью неполярного органического растворителя, причем речь идет также о петролейном эфире, гексане или хлороформе. При этом после экстракции с помощью первого неполярного растворителя его испаряют и затем экстракт хроматографируют посредством второго неполярного растворителя в качестве, по меньшей мере, первого элюата. Известно получение экстракта из высушенного растения с помощью петролейного эфира. Последующая хроматография может быть проведена посредством бензола в качестве аполярного растворителя. В "Biochemical Systematics and Ecology", 1977, стр. 207-218, описывается экстракция сесквитерпен-лактонов из Tanacetum parthenium с помощью хлороформа, т.е. аполярного экстрагирующего средства. Кроме того, известна также экстракция с помощью фосфатного буферного раствора. Установлено, что известные способы экстракции обеспечивают относительно небольшой выход. Кроме того, сесквитерпен-лактоны, экстрагированные из Tanacetum parthenium, оказываются относительно нестабильными. В основу изобретения положена задача получить новый фармацевтический состав и на его основе лекарственное средство, из Tanacetum parthenium, которое обладало бы более высокой стабильностью. Предлагаемый состав с фармацевтической активностью из Tanacetum parthenium с сесквитерпен-лактон-партенолидами в качестве доминирующих в количественном отношении ингредиентов получают путем следующих технологических операций: тонкий помол растений; экстрагирование с помощью СО2 в надкритическом состоянии при 32-60°С и давлении 150-350 бар. Предлагаемый состав с фармацевтической активностью отличается от экстрактов из Tanacetum parthenium, полученных известными методами экстракции. Это отличие состоит в том, что содержание партенолида в предлагаемом составе при 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4 хранении более одного года остается по существу постоянным, в то время как содержание партенолида в обычных экстрактах заметно снижается за этот промежуток времени. В сущности отличие предлагаемого фармацевтического состава от обычных экстрактов из Tanacetum parthenium объясняется тем, что при обычных способах характеристические реактивные группы сесквитерпен-лактонов, например, мети леновые группы и эпок-. сидная функция, разрушались, тогда как в предлагаемом согласно изобретению составе они сохраняются. Указанная задача решается также с помощью способа, согласно которому экстракцию осуществляют посредством СО 2 в надкритическом состоянии при 3 2 60°С и давлении 150-350 бар. Этот способ ведет к получению вышеуказанного состава с фармацевтической активностью, обладающего неожиданными преимуществами. Кроме того, преимущество эксперта, полученного предлагаемым согласно изобретению способом, заключается в том, что он свободен от остатков растворителя и содержащихся в нем нелетучих загрязняющих примесей. Экстракция с помощью надкритического СО2 обеспечивает полное экстрагирование лекарственного сырья, что недостижимо посредством других растворителей. Экстракцию осуществляют предпочтительно при 32-60°С. Предпочтительный диапазон давлений находится между 150 и 350 бар, при этом наиболее предпочтительными комбинациями параметров являются 60°С и 300-350 бар или 40°С и 200 бар. Полная экстракция обеспечивается за счет того, что СО2 в надкритическом состоянии циклически пропускают через измельченные растения. При этом в техническом масштабе продолжительность обработки надкритическим газом составляет около трех часов. Экстракция из Tanacetum parthenium с помощью надкритического СО2 ведет к получению стабильного экстракта, обогащенного сесквитерпен-лактонами, в частности партенолидом. Выход экстракта колеблется в зависимости от условия экстрагирования в диапазоне между 90 и 99%. Выход партенолида соответственно находится в пределах между 11,9 и 14,4%. Экстракт, полученный согласно изобретению, может быть использован для приготовления лекарственного сродства. Ле 26917 карственное средство применяется, в частности, для лечения мигрени, астмы, бронхита или артрита. Обнаружено» что жирорастворимый экстракт может еще содержать около 5% 5 остаточной воды. При этом полярные субстанции из растений заносятся в экстракт. Полярные ингредиенты - терпен и хлороформ - при покрытии лекарственного средства желатиновой оболочкой могут 10 реагировать с аминогруппами желатина с образованием поперечных связей, которые препятствуют быстрому растворению желатиновой оболочки. Вызывающие поперечные связи ингредиенты после окон- 15 чания дубления желатиновой оболочки больше не попадают в содержимое капсулы, но полностью связываются на оболочке капсулы. Такой нежелательный эффект можно предотвратить за счет до- 20 бавки к подвергаемому экстракции лекарственному сырью силикагеля, предпочтительно в количестве 60-140 г на килограмм тонкоизмельченных растений (лекарственного сырья). Оптимальное коли- 25 честзо добавки составляет 100 г на килограмм тонкоизмельченных растений. Добавка силикагеля может привести к снижению выхода экстракта. Определяющие активность сесквитер- 30 пен-лактоны: партенолид, сантамарин и рейнозин могут быть также экстрагированы из Tanacetum parthenium по фракциям. Посредством такого фракционирования получают экстракт, который приме- 35 ним в маслянистой форме в капсулах из мягкого желатина и не обнаруживает никаких поперечных связей. Экстракция с помощью сжатых газов в принципе известна. Обзор основных по- 40 ложений этого метода экстракции и областей его применения содержится в статье: Бруннер, Петер "Экстракция сжатыми газами", Хим.-Инж.-Тех., 53 (1981), стр. 529-542. Как из основных положений экст- 45 рагирования с помощью надкритических газов, так и из таблиц, содержащих примеры использования следует, что основными областями применения газовой экстракции являются нефть и аналогичные про- 50 дукты, уголь, пищевые масла и жиры, а также извлечение кофеина из кофе. Приведен лишь один единственный (не раскрытый в подробностях) пример изготовлен ния лекарственного вещества. 55 В работе Листа и Шмидта "Технология приготовления лекарств из растений", Штуттгарт, 1984, стр. 159-173, также описывается экстракция с помощью надкритических газов. При этом в качестве пред почтительного экстрагирующего газа называется СО2. Приводится несколько примеров использования в фармацевтике. В качестве существенного преимущества указывается гарантированное отсутствие в экстрактах растворителя. Из приведенного уровня техники не следует, что путем экстракции с помощью СО 2 в надкритическом состоянии получают иные, чем обычными способами экстракты и эти экстракты обладают другими свойствами. Полученный способом согласно изобретению состав с фармацевтической активностью содержит сесквитерпен-лактонпартенолид в качестве доминирующего в количественном отношении ингредиента. Полученные экстракты имеют жировидную консистенцию, интенсивный запах и становятся темнее с увеличением продолжительности экстрагирования. Экстракт преимущественно непосредственно растворяют или суспендируют в масле или в комбинации масел, которые обычно используют в фармации. Раствор в частности пригоден для употребления в виде капсул из мягкого желатина. Однако возможны и другие формы. Полученный описанным способом экстракт в отношении противовоспалительных и спазмолитических свойств при сравнительных фармакологических экспериментах показал результаты, превышающие другие экстрактивные формы. Физико-химические параметры экстрагирования и экстракта представлены в табл. 1. В приведенных ниже примерах описывается получение экстракта в техническом масштабе. П р и м е р 1 . В 10-литровый экстрактор, снабженный всеми приборами для контроля температуры и давления, загружают 3,2 кг тонко размолотого растительного сырья из Tanacetum parthenium. Затем после герметизации аппаратуры газообразным СО2 из резервуара, доведенным до надкритического значения, заполняют установку и непрерывно перекачивают по замкнутому контуру. Эту операцию циклически повторяют через три часа при 350 бар и 60°С до полного экстрагирования растительного сырья. Выход экстракта 99,9 г; выход партенолида 11,4 г; содержание партенолида в экстракте 11%; остаток партенолида в экстрагированном растительном сырье 0,9 г. П р и м е р 2 . В 10-литровый экстрактор, снабженный всеми приборами для контроля температуры и давления, загрузили 3,1 кг тонко размолотого раститель 26917 Экстракция с помощью надкритичесного сырья из Tanacetum parthenium. Закого СО2 обеспечивает не только сущесттем после герметизации аппаратуры гавенно более высокий выход экстракта, но зообразным СО2 из резервуара, довеи более высокую устойчивость активного денным до надкритического значения, вещества. заполнили установку и непрерывно пеВ табл. 2 показано сравнение между рекачивали ее по замкнутому контуру. обычным водно-этаноловым экстрактом и Эта операция повторялась циклически предлагаемым СО2-экстрактом по содерчерез 3 часа при 200 бар и 40°С до жанию партенолида при максимальном полного экстрагирования растительного сырья. 10 времени хранения около 1,5 г. Из таблицы следует существенное па-Выход экстракта 90,1 г; выход партедение процентного содержания партенолинолида 11,9 г; содержание партенолида в да в водно-этаноловом экстракте, в то вреэкстракте 13,2%; остаточное содержание мя как содержание партенолида в СО 2 -экстпартенолида в экстрагированном сырье 1,1 г. 15 ракта остается практически неизменным. Т а б л и ц а 1 Опыт Параметры экстрагирование Цвет Консистенция Запах 350 бар/60°С Темно-оливковый Жировидная Собственный ароматический 200 бар/40°С Оливковый Жировидная Собственный ароматический 44-47°С 43-47°С Температура начала подъема жира в трубке при расплавлении Т а б л и ц а Продолжительность хранения, дни 0 5 7 8 20 26 32 35 47 54 126 132 313 576 587 2 СО -экстракт Ви дно-этанол овый экстракт мг парте, "олида на 1 г сухого остатка в%к начальному значению мг партенолида на 1 г сухого остатка в%к начальному значению 8,26 5,81 7,48 5,60 3,06 2,34 1,92 1,63 1,39 1,22 1,05 100,0 70,3 90,6 67,8 37,3 28,3 23,2 19,7 16,8 14,8 12,7 119,7 111,3 116,9 117,2 123Г5 100,0 93,0 Упорядник Техред М. Келемеш 97,9 97,9 103,2 Коректор М.Самборська Замовлення 539 Тираж Підписне т Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Киш-53, Львівська пл , 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул Гагаріна, 101