Спосіб одержання водорозчинних мікронізованих речовин

1. Способ получения водорастворимых микронизированных веществ с сохранностью их аэроди намических свойств, необходимых для ингаляции, отличающийся тем, что снижают в случае необ ходимости содержание остаточной воды в микронизированном веществе путем высушивания нео бязательно при повышенной температуре и/или в вакууме, обрабатывают указанные высушенные микронизированные вещества растворителем и удаляют остаточный растворитель путем выдер живания в сухом месте, например, в вакууме, или путем продувания инертным газом. 2. Способ по п.1, отличающийся, тем, что в качестве растворителя используют этанол, ацетон или подобные вещества, предпочтительно в паровой фазе. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в ка честве растворителя используют этанол. 4. Способ по пюбому из пунктов 1-3, отличаю щиеся тем, что обработку проводят в инертном газе, содержащем пары растворителя. 5. Способ по пюбому из п. 1-4, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот. в. Способ по пюбому из пп.1-5, отличающийся тем, что вещества представляют собой фармацевтические добавки, такие как углеводы. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что исполь зуемые углеводы представляют собой лактозу, глюкозу, фруктозу, гапактозу, трегалозу, сахарозу, мальтозу, ксилит, маннит, миоинозит. 8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что вещества являются лекарствами. 9. Способ по л.8, отличающийся тем, что указан ные лекарства являются антиастматическими или антиаллергическими веществами. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что ука занные антиастматические или антиаллергичес кие вещества выбраны из тербуталинсульфата, сальбутамолсульфата, фенотеролгидробромида, бамбутеро л гидрохлорида, терфенадина и динатрийхромоглицата. Настоящее изобретение относится к способу получения водорастворимых микронизированных веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя аэродинамические свойства, необходимые для ингаляции таких веществ, и которые в сухом состоянии обладают улучшенными физико-химическими свойствами, посредством чего облегчается работа с этими веществами и существенно возрастает их медицинское значение. В течение ряда последних лет часто демонстрировался тот факт, что надлежащий подбор наиболее пригодной кристаллической модификации может существенно влиять на результаты клинического применения данного химического соединения. Химическая и физическая стабильность твердого соединения в виде определенной дозы может быть модифицирована присутствием вещества в подходящей кристаллической форме. О роли полиморфизма и формы кристаллов в твердой дозе и в порошковой технологии имеется мало информации. Однако, очевидно, что надлежащий подбор наиболее подходящей кристаллической модификации, необходимость которого либо возникает из полиморфных различий, либо является результатом образования сольватного комплекса как водорастворимых, так и мало растворимых в воде веществ, таких, как теофиллин, часто может существенно увеличивать медицинское значение данного лекарства в виде определенной дозы. Существует лишь несколько сообщений для предсказания результата процесса кристаллизации, если, например, вещество можно выделить в различных полиморфных или псевдо см О Ф со см < 27346 полиморфных формах. Превращения в твердом состоянии могут происходить также при механической обработке, например, при микронизации, и. под давлением в процессе таблетирования. Хотя можно сделать несколько обобщений, касающихся влияния структурных модификаций на тенденцию выбранного соединения проявлять лолиморфизы или другие явления, однако для полного понимания этой проблемы необходимы дальнейшие исследования. Часто для достижения успеха при составлении рецептуры лекарства используется метод "проб и ошибок". Необходимо установить условия, при которых разные формы вещества могли бы превращаться в единственную форму, исключая таким образом различия твердофазным свойств и, следовательно, различия физико-химических свойств вещества. E.Shefter и Т. Higuchl измерили относительные скорости растворения различных кристаллических сольватированных и не сольватированных форм важных лекарственных средств; J. Pharm. Sci., 52/8/, (1963), 781-91. L. van Campen, G. Zografi и J.T. Carstensen в обзорной статье дали подход к оценке гигроскопичности твердых лекарственных средств; Int. J. Pharmaceut., 5, (1980), 1-18. С. Ahlneck и G. Zografi описали молекулярные основы влияния влажности на физическую и химическую стабильность лекарств в твердом виде, Int. J. Pharmaceut., 62, (1990), 87-95. М. Otsuka и др. рассчитали данные по гидратации с использованием различных кинетических моделей твердого состояния для порошка безводного теофиллина; J. Pharm. Pharmacol., 42, (1990), 606-610. Hak-Kim Chan и Igor Gonda исследовали свойства пригодных для вдыхания кристаллов хромоглициловой кислоты (Chromoglycic acid) с использованием различных методов; J. Pharm. Sci., 73(2), (1989), 176-80. Более подробное обсуждение факторов, относящихся к предварительному составлению рецептуры лекарственного средства и к физико-химическим свойствам лекарственных веществ дано Y.I. Wells в Pharmaceutical Preformulation, The Physicochemical Properties of Drug Substances, Yohn Wiley & Sons, New York, (1988). Особенно см. главу о полиморфизме, стр. 86-91. Краткое описание изобретения. Целью изобретения является обеспечение способа получения водорастворимых микроскопических веществ, которые можно получать, хранить и использовать, сохраняя аэродинамические свойства, необходимые для ингаляции таких веществ, посредством чего понижая количество остаточной воды в микроскопических веществах, кондиционирование указанных высушенных микроскопических веществ растворителем, и, наконец, удаление остаточного растворителя из веществ. Детальное описание изобретения. Целью настоящего изобретения является обеспечение надежного способа, с помощью которого можно удобно и воспроизводимо получать желаемую полиморфную форму. Изобретение связано с трехстадийным процессом: а) снижение, при необходимости, количества остаточной воды в микроскопическом веществе путем высушивания необязательно при повышенной температуре и/или под вакуумом, в) кондиционирование (обработка) высушенного микроскопического вещества растворителем и с) удаление остаточного растворителя выдерживанием вещества в сухом месте с помощью вакуума или продувания инертным газом. 6 качестве растворителей, применяемых на стадии обработки (в), используют органические спирты, кетоны, зфиры, ацетонитрил и подобные, наиболее предпочтительно - низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол; низшие кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; этилацетат, предпочтительно в паровой фазе. В соответствии с предпочтительным воплощением, стадию обработки (в) проводят в инертном газе, содержащем пары растворителя. В качестве инертного газа, применяемого на стадии (с) и необязательно на стадии (в), предпочтительно используют азот. Предпочтительными веществами, к которым должно применяться изобретение, - это углеводы, аминокислоты и лекарства. В качестве добавок в фармацевтических композициях, например в качестве добавок в некоторых рецептурах ингаляторов, часто используются углеводы, такие как лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза, мальтоза, ксилит,, маннит, миоинозит и подобные, и аминокислоты, такие как аланин, бетаин и подобные. Тербуталинсульфат, сальбутамолсульфат, фенотеролгидробромид и бамбутеролгидрохлорид являются высокоселективными Вг-адренергическими агонистами, обладающими бронхоспазмолитическим действием; они эффективны при лечении обратимых заболеваний легких с затрудненной проходимостью различного генезиса, особенно астматических состояний. Динатрийхромоглицат (Di-sodium chromo glycat) (DSCG) в течение многих лет использовали в качестве профилактического средства при лечении аллергической бронхиальной астмы. Другим соединением, которое может быть упомянуто, является терфенадин. В описании изобретения в качестве примеров будут использованы лактоза, тербуталинсульфат и сальбутамолсульфат. Явления образования сольватов и полиморфизм хорошо известны в литературе при исследованиях предварительного составления рецептуры при совершенствовании новых лекарств в твердом состоянии, например, фармакопея США признает более 90 лекарственных гидратов. Многие вещества существуют в разных полиморфных (псевдополиморфных) Тюрмах и в виде различных метастабильных сольватов разного состава и физических свойств, таких как насыпной вес и гигроскопичность. Разные превращения между этими полиморфными формами могут протекать с различной скоростью. Эти явления имеют место, когда кристаллические вещества активированы различными способами, такими как дробление, сублимационная сушка, микронизация или 27346 сохраняя их аэродинамические свойства и особенности (размер и форма частиц, гигроскопичность и т.д.), необходимые для ингаляции таких веществ. Размер частиц микроскопических веществ одинаков до и после стадии обработки при измерении различными приборами, такими как Malvern Master Sijer, Cutter счетчик или микроскоп. Обработка вещества, возможно, вновь упорядочивает внешнийслой кристаллов или аморфного вещества с образованием более стабильного и менее гигроскопичного продукта. В некоторых случаях для изучения превращения аморфной или частично кристаллической формы в стабильную кристаллическую форму можно применять инфракрасную спектроскопию. Другие имеющиеся методы - это газовая адсорбция БЭТ, порошковая рентгенография, микрокалориметрия и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Было обнаружено, что газовая адсорбция и микрокалориметрия - это наилучшие методы для того, чтобы различить разные формы исследуемых соединений. перекристаллизация с образованием участков частично аморфной структуры. Часто вещества получают в аморфном состоянии или в метастабильной кристаллической форме при сушке распылением, сублимационной сушке, быстром охлаждении растворителя или применяя контролируемое осаждение, при котором могут быть получены как кристаллическая, так и аморфная формы. Использование аморфной или метастабильной кристаллической форм часто ограничено из-за их термодинамической нестабильности. Поэтому желательно перевести аморфную или метастабильную кристаллическую форму в более стабильное кристаллическое состояние. Настоящее изобретение и имеет дело с такими физическими и химическими превращениями или, что более важно, предвидит их, и с приемами, с помощью которых можно управлять этими твердофазными явлениями. После перекристаллизации (или после распылительной сублимационной сушки) вещество должно быть микрониэировано до размеров конечных частиц, необходимых, например, для ингаляции. Размер частиц должен быть менее 100 мкм и предпочтительно менее 10 мкм. Для кристаллических веществ стадия микрониэации, по-видимому, дает аморфный внешний слой на частице, что делает ее более чувствительной к влаге. Целью настоящего изобретения является возможность надежно обеспечить кристаллическую форму некоторых водорастворимых веществ, которые можно получать, хранить и использовать, Результаты испытаний. Площадь поверхности измеряли определением количества газа (азота), адсорбируемого в виде единичного слоя молекул, образующих на образце мономолекулярный слой (Flowcorb П 2300, Micrometrics Co., USA). Площадь поверхности обработанных и необработанных веществ были измерены после того, как образец выдерживали при высокой влажности в течение 24 часов. Микронизированное вещество Необработанное вещество Обработанное вещество г (м'/г)