Спосіб лікування ановуляторної неплідності

Спосіб лікування ановуляторної неплідності, включаючий індукцію овуляції, який відрізняється тим, що індуктори підбирають в залежності від ста 29349 der Hormonosubstitution bei Schadstoffbei stung und Fertilitässtorüngen // Zbl. Gyn. - 1992. - Vol. 114, № 12. - Р. 593-602), яку лікують кломіфенцитратом. Лікування розпочинають з 3-5 дня від початку спонтанної чи індукованої гестагенами кровотечі. Якщо при застосуванні препарату добовою дозою 100 мг упродовж 5 днів пацієнтка не реагує овуляцією і при підвищенному рівні дигідроепіандростендіолу, перед прийманням кломіфенцитрату упродовж 10-14 днів призначають дексаметазон по 0,25-0,5 мг. Хоча відновлення овуляції настає в 8090% випадків, частота запліднення не перевищує 40%. Якщо після трьох овуляторних циклів у пацієнтки, яка приймала кломіфенцитрат, не настала вагітність, то слід оцінити стан шийкового та ендометріального фактору, і в разі необхідності скорегувати терапію введенням в неї фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону чи прогестеронових свічок, тощо. Відомий спосіб лікування неплідності у жінок з гіпоталамічною аменореєю гонадотропінами (Гт). Вони також можуть бути застосовані у кломіфенрезистентних пацієнток, пацієнток з полікістозом яєчників, ендометріозом. В останні роки гонадотропіни призначають поєднано з агоністами гонадотропін - рилізінг - гормону (Гладчук З.І. Діагностика та лікування ановуляторної неплідності // ПАГ. - 1997. - № 1. - С. 71-73). Лікування розпочинають з призначення 1-2 амлул людського менопаузального гонадотропіну щоденно. При досягненні фолікулом діаметру 16-18 мм та рівня естрадіолу 250-300 нг/мл свідчать про зрілість фолікула. При таких параметрах приблизно через 24 години після останньої ін'єкції менолаузального гонадотропіну призначають овуляторну дозу лютеїнізуючого гормону. Відновлення овуляції при застосуванні гонадртропінів можна досягти в 99% випадків. Частота настання вагітності при природному зачатті досягає 70%. Парлодел продовжує залишатися базовим препаратом для індукції овуляції у хворих з гіперпролактинемією (Kletzky O.A. Effectiveness of vaginal bromocriptine in treatling vomen with hyperprolactinemia // Ibid. - 1989. 0 Vol. 51. - P. 269-273). Лікування розпочинають з мінімальної дози препарату, збільшуючи дозу препарату кожні два тижні при відсутності ефекту. Тривалість лікування звичайно обмежується трьома овуляторними циклами, після чого додатково вводять гонадотропіни. Результати відновлення овуляції при застосуванні парлоделу перевищують 90%. Вагітніє у середньому половина цих жінок. Відомий також спосіб лікування неплідності ендокринного генезу, який включає призначення агоністів гонадотропін-рилізінг-гормонів (ГРГ) у комбінації з гонадотропінами або перед призначенням гонадотропін-рилізінг-гормонів. Агоністи ГРГ роблять можливою овуляцію у пацієнток, які не реагують на ізольоване застосування кломіфену чи гонадотропних гормонів. Пульсова терапія гонадотропін-рилізінг-горомонами з допомогою цикломату застосовують у пацієнток з полікістозом яєчників, резистентних до гонадотропінів (Intertility, contraception and reproductive endocrinology / Ed. by Daniel R. et ol. - 3rd ed. - Cambridge: Blackwell Publication. - 1991. - P. 557-598). Вищевказаний спосіб лікування ановуляторної неплідності є найбільш близький до того, що пропонується, по технічній суті і результаті, який може бути досягнутим, тому його обрано за прототип. Недоліком вищевказаних способів лікування, в тому числі і прототипу є те, що навіть при високому рівні овуляції, вагітність наступає не завжди. Бувають ускладнення у вигляді багатопліддя та розростання ендометрію, тощо. В основу винаходу покладено задачу підвищення ефективності лікування ановуляторної неплідності шляхом підбору індукції овуляції в залежності від гістологічного стану ендометрію. Задачу, яка покладена в основу винаходу, вирішують тим, що у відомому способі лікування ановуляторної неплідності, який включає індукцію овуляції, згідно з винаходом, індукції овуляції здійснюють шляхом підбору індукторів в залежності від гістологічного стану ендометрію. При гіпопластичному типі ендометрію індукцію овуляції виконують менопаузальними гонадотропінами в сполученні з естрогенними препаратами. При змішаному типі ендометрію - клостилбегітом і хумегоном. При гіперпластичному типі ендометрію виконують вишкрябування порожнини матки з наступною індукцією овуляції клостилбегітом. Діагностику стану слизової матки виконують за допомогою біопсії ендометрію на 15-21 день менструального циклу. Суттєвою відміною способу, що пропонується, є те що при призначенні лікування пацієнтці, насамперед враховують тип ендометрію, а не тільки гормональний стан організму. Спосіб виконують слідуючим чином. Пацієнтці з ановуляторною неплідністю виконують біопсію ендометрію на 15-21 день менструального циклу методом цугу через всі шари ендометрію. Дослідження гормонального профілю організму (ФСГ, ЛГ, пролактин, естрадіол, прогестерон, тестостерон, кортизол) виконують з врахуванням фази менструального циклу з використанням імуноферментного аналізатора фірми "Multiscan". Визначають тип ендометрію. Ендометрій ділять на слідуючі групи: гіпопластичний тип ендометрію, змішаний тип ендометрію і гіперпластичний тип ендометрію. Для кожної групи ендометрію імперичним шляхом були підібрані відповідні схеми індукції овуляції (клостилбегіт в сполученні з естрогенними препаратам, клостилбегіт і менопаузальні гонадотропіни і терапевтичне вишкрябування в сполученні з клостилбегітом). В періовуляторному терміні проводять повторний контроль цугу ендометрію. При необхідності схему лікування повторюють. Вагітність наступає природним зачаттям, або штучною інсемінацією. Призначення менопаузальних гонадатропінів у сполученні з естрогенними препаратами нормалізує гіпопластичний ендометрій слідуючим чином: естрогени сприяють розвитку регенеративних та проліферативних процесів в ендометрії. Менопаузальні гонадотропіни стимулюють розвиток багатьох фолікулів, які, в свою чергу, виділяють збільшену кількість естрогенів у порівнянні з нормальним менструальним циклом. Введені і виділені естрогени нормалізують морфофункціональний стан ендометрію. Сполучення клостилбегіта з менопаузальними гонадотропінами нормалізує морфо-функціональний стан ендометрію за рахунок того, що клостіл 2 29349 бегіт впливає на гіперпроліферативні структури ендометрію, затримуючи їх ріст, а менопаузальні гонадотропіни одночасно, підвищуючи рівень естрадіолу, стимулюють проліферацію структур ендометрію, які відстають у розвитку на 2 і більше днів у порівнянні з нормою. Комплексне призначення даних препаратів приводить до однорідності розвитку ендометрію. Терапевтичне вишкрябування порожнини матки у сполученні з призначенням клостилбегіту нормалізує стан ендометрію за рахунок того, що терапевтичне вишкрябування видаляє гіперплазований ендометрій і нормалізує яєчнико-гіпоталамогіпофізарну систему, а наступне призначення клостилбегіту, який має антиестрогенний ефект, зменшує естрогенний вплив на проліферативні процеси в ендометрії, що дозволяє запобігти розвитку гіперплазії ендометрію у циклі індукції овуляції. У всіх трьох клінічних групах були створені необхідні умови для імплантації заплідненої яйцеклітини. Спосіб іллюструють слідуючі приклади. Приклад 1. Пацієнтка З., 26 років, лікувалась з приводу неплідності ендокринного генезу в перебігу 6 років. Маткові труби проходимі. Цикл ановуляторний. Спермограма чоловіка і тест-контакт в границях норми. Гормональний профіль - в нормі. Неодноразово проводилась індукція овуляції, якої вдавалось досягти. Вагітність не наступала. При ультразвуковому дослідженні ендометрію в періовуляторний період товщина ендометрію досягла 9-10 мм. Пацієнтці був виконаний цуг ендометрію, на 20 день монструального циклу, гістологічне дослідження якого виявило його відставання від норми на 8 днів. Ендометрій знаходився в стадії пізньої проліферації. Було призначено мікрофоллін по 0,05 мг на добу з 1-го дня по 14-й день циклу і метрозин - по 1 ампулі на добу з 3-го по 7-й день циклу. При досягненні домінантним фоллікулом розміру 18 мм на 13 день циклу була введена овуляторна доза профазі 10000 ME. За даними УЗД в день введення профазі товщина ендометрію становила 14 мм і мала трьохлінійне эхо. У пацієнтки на 14 день була констатована овуляція і проведена штучна інсемінація спермою чоловіка. На 10 день затримки менструації була встановлена маткова вагітність. Приклад 2. Пацієнтка Г., 29 років, лікувалась з приводу ановуляторної неплідності в перебігу 5-ти років. Маткові труби прохідні. Сдермограма чоловіка і тест-контакт в границях норми. Гормональний профіль - в нормі. Неодноразово проводилась індукція овуляції, якої вдавалось досягти. Вагітність не наступала, при УЗД ендометрію у періовуляторний період його товщина досягала 1112 мм. На 17 день був виконаний цуг ендометрію, при гістологічному дослідженні якого був виявлений змішаний тип ендометрію: частина залоз знаходилась у стадії ранньої секреції, а частина - в стадії проліферації, що свідчило про відставання розвитку ендометрію на 5-6 днів. Було призначено клостилбегіт в дозі 100 мг на добу з 5-го по 9-й день циклу, хумегон (75 ЕД ФСГ і 75 ЕД ЛГ) з 8-го по 11-й день циклу і прогінова по 2 мг на добу з 1-го по 13-й день циклу. За даними УЗД товщина ендометрію становила на 14-й день циклу 15 мм і мала трьохлінійне эхо. При досягненні на 14-й день циклу домінантним фоллікулом розміру 20 мм (всього було 7 фоллікулів), була введена овуляторна доза профазі 10000 ЕД. На 13-й день затримки менструації в порожнині матки було виявлено клідне яйце діаметром 13 мм. Вагітність теперішнього часу триває. Приклад 3. Пацієнтка М., 31 рік, лікувалась з приводу ановуляторної неплідності в перебігу 8 років. Три роки назад з приводу непрохідності маткових труб в амбулярних відділах і полікістозу яєчників була виконана оперативна лапароскопія з фімбріопластикою та термокаутерізацією яєчників з 5-ти напрямків. Через рік після операції труби прохідні. Затримки менструації мають місце від 5ти до 15-ти днів. При дослідженні гормонального профілю виявлена тенденція до гіперестрогенії та гіперпролактинемії та зниження рівня прогестерону у лютеінову фазу. При проведенні тест-контакту сперми чоловіка із слизовою шийки матки було виявлено повний блок. У пацієнтки неодноразово вдавалось досягти овуляції різними способами і незважаючи на проведення штучної інсемінації спермою чоловіка, вагітність не наступала. За даними УЗД ендометрій на 16 день циклу досягав розмірів 20-22 мм. При проведенні біопсії ендометрію на 20 день циклу була виявлена залозовокістозна гіперплазія. Пацієнтці був призначений примолют-нор в дозі 10 мг з 19-го по 26-й день циклу на протязі трьох циклів під контролем УЗД ендометрію. В третьому циклі на 20-й день був проведений контрольний цуг ендометрію, який показав, що ендометрій знаходиться в стадії середньої секреції, що відповідає дню біопсії. В наступному циклі пацієнтці був призначений клостилбегіт по 150 мг на добу з 5-го по 9-й день циклу на фоні постійної корекції гіперпролактинемії. На 14-й день при досягненні домінантним фоллікулом розміру 19 мм (всього 4 фоллікула), була введена овуляторна доза профазі 10000 ЕД. За даними УЗД товщина ендометрію досягала 14 мм з трьохлінійним ехом. Наступного дня констатована овуляція і проведена штучна інсемінація.Через місяць була діагностована маткова вагітність. Таким чином, завдяки врахуванню гістологічного стану ендометрію та підбору адекватного комплексу лікарських препаратів, вдалось покращити результати лікування ановуляторної неплідності. 3 29349 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 34 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4