Ранозагоювальний засіб “комплар” для місцевого застосування

Ранозагоюючий засіб для місцевого застосування, що містить антисептик, тримекаїн, поліетиленоксид 1500 та поліетиленоксид 400, який відрізняється тим, що він додатково містить олію горобини чорноплідної, твін-80 та димексид, а як антисептик використовують діоксидин при такому співвідношенні компонентів, мас. %: Діоксидин 1,0-3,0 Димексид 1,5-5,0 Олія горобини чорноплідної 5,0-12,0 Тримекаїн 4,0-5,5 Твін-80 1,5-5,0 Поліетиленоксид 1500 21,0-24,0 Поліетиленоксид 400 решта. (19) (21) 98094766 (22) 09.09.1998 (24) 15.12.2000 (33) UA (46) 15.12.2000, Бюл. № 7, 2000 р. (72) Георгієвський Віктор Петрович, Драник Леонід Іванович, Козлова Неллі Георгієвна, Довга Інна Миколаївна, Замараєва Олена Євгенівна, П'ятикоп Олександр Борисович, Оболенцева Галина Володимирівна, Брюзгінова Людмила Петрівна, Гризодуб Олександр Іванович, Зінченко Олександр Анатолійович, Ветров Петро Прокопович, Безпалько Людмила Василівна, Шаламай Анатолій Севаст'янович, Кобилинська Валентина Іванівна (73) ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 31465 та високий рівень специфічної активності, зниження негативних побічних явищ з одночасним забезпеченням норм мікробіологічної чистоти. Поставлена задача вирішується тим, що ранозагоюючий засіб для місцевого застосування, що містить антисептик, тримекаїн, поліетиленоксид 1500 та поліетиленоксид 400 у відповідності з винаходом додатково містить олію горобини чорноплодої, твін-80 та димексид, а як антисептик використовують діоксидин при такому співвідношенні компонентів, мас. %: діоксидин 1,0-3,0 димексид 1,5-5,0 олія горобини чорноплодої 5,0-12,0 тримекаїн 4,0-5,5 твін-80 1,5-5,0 поліетиленоксид 1500 21,0-24,0 поліетиленоксид 400 решта. Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у розширенні спектру та підвищенні рівня специфічної активності, зниженні побічних явищ з одночасним забезпеченням норм мікробіологічної чистоти. Запропонований лікарський засіб "Комплар" рекомендовано для застосування у медичній практиці у формі мазі з антимікробною, протизапальною, репаративною та місцевоанестезуючою дією. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. В ємкості N 1 при нагріванні та перемішуванні отримують розчин тримекаїну та діоксидину в димексиді. В ємкості N 2 розплавляють поліетиленоксид 1500, після чого вводять поліетиленоксид 400 та твін-80 і перемішують до отримання однорідної маси - основи, яку фільтрують в ємкість N 3, куди потім вводять вміст ємкості N 1 та олію горобини чорноплодої. Отриману суміш при нагріванні перемішують до одержання однорідної маси, яку охолоджують, фільтрують та фасують в туби. Запропонований лікарський засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: діоксидин 1,0 димексид 1,5 олія горобини чорноплодої 5,0 тримекаїн 4,0 твін-80 1,5 поліетиленоксид 1500 21,0 поліетиленоксид 400 решта. Приклад 2. Запропонований засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас. %: діоксидин 2,0 димексид 3,0 олія горобини чорноплодої 10,0 тримекаїн 5,0 твін-80 3,0 поліетиленоксид 1500 22,0 поліетиленоксид 400 решта. Приклад 3. Запропонований засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас. %: діоксидин 3,0 димексид 5,0 олія горобини чорноплодої 12,0 тримекаїн 5,5 твін-80 5,0 поліетиленоксид 1500 24,0 поліетиленоксид 400 решта. Лікування ран залишається однією з актуальних проблем медицини і вимагає створення препаратів для місцевого застосування з широким спектром дії - багатокомпонентних мазей, що містять такі групи лікарських засобів: антибактеріальні, протизапальні, таких, що стимулюють репаративні процеси, антиоксиданти, місцеві анестетики, засоби, що покращують мікроциркуляцію, де кожний компонент скеровано діє на той чи інший фактор раневого процесу: мікробний, надмірну гідратацію тканин, некрози та інше. Діоксидин - похідній оксиметилхіноксаліну, що має антибактеріальну активність широкого спектру дії. Ефективний при інфекціях, викликаних вульгарним протеєм, синьогнійною паличкою, паличкою дизентерії та паличкою клебсієли, сальмонелами, стафілококами, стрептококами, патогенними анаеробами. Бактерицидні концентрації діоксидину залежать від виду бактерій, мікробного навантаження та експозиції. З урахуванням токсичності діоксидину вміст його в мазі не повинен перевищувати 3,0%. Вміст діоксидину менш 1,0% не дає необхідного специфічного ефекту. Димексид (диметилсульфоксид) - препарат, який має антимікробну та протизапальну активність, причому одночасно потенціює дію антибіотиків та поновлює чутливість мікрофлори до них, здатний проникати крізь клітинні мембрани без їх пошкодження при активному транспорті лікарських засобів. Відомо, що речовини з гіперосмолярними властивостями відіграють важливу роль при місцевій терапії гнійних ран, тому що забезпечують відтік гнійного ексудату з ран, очищують їх від некротичних мас. Однак, застосування наднадмірної кількості гіперосмолярних речовин може привести до зневоднення здорових тканин, пригноблення росту грануляцій. Тому кількісний вміст димексиду як гіперосмолярної речовини достатній в межах 1,5-5,0%, що в повній мірі гарантує необхідний рівень його основної дії. Серед рослинних біологічно активних речовин, що застосовуються у терапії раневого процесу, важливе місце займають речовини, які активізують метаболічні процеси, виявляють антиоксидантну дію, відновлюють цілісність клітин та тканин, створюючи сприятливі умови для активної регенерації. Однією з таких речовин є олія горобини чорноплодої, яка містить каротиноїди (450 мг%), токофероли, комплекс поліненасичених жирних кислот, стерини та інші біологічно активні речовини. При місцевому лікуванні ран та опіків проблема пригнічення больового синдрому посідає важливе місце. При виборі анестезуючої речовини відіграють роль такі фактори: час наставання анестезії, її тривалість та глибина, а також рівень токсичності анестетика, який обмежує масштаби його застосування. Крім того, необхідно враховувати його взаємодію з іншими компонентами у складі комбінованого препарату. Результати дослідів довели, що тримекаїн є найбільш прийнятним анестетиком у складі запропонованого засобу. Кількісний вміст тримекаїну менш 4% не дає необхідного специфічного ефекту, а більше 5,5% - збільшується рівень його токсичності до небажаних розмірів. 2 31465 У виробництві м'яких лікарських форм широке застосування мають поліетиленоксид 400 (рідина) та поліетиленоксид 1500 (тверда речовина), при сплавленні яких у відповідних співвідношеннях з подальшим охолодженням отримують мазеву основу. В запропонованому складі ПЕО-1500 виконує роль загусника, який забезпечує необхідну консистенцію лікарської форми, а також є осмотично активною речовиною, що поглинає гнійний ексудат за рахунок зв'язування молекул води з гідроксильними та простими ефірними групами. При виготовленні лікарського засобу з вмістом ПЕО-1500 менш мінімальних, а ПЕО-400 більше максимальних запропонованих значень спостерігається розшарування мазі. При виготовленні лікарського засобу з вмістом ПЕО-1500 більше максимальних, а ПЕО-400 менш мінімальних запропонованих значень утворюється неоднорідна в'язка маса консистенція якої не відповідає структурно-механічним та реологічним характеристикам мазі. Для одержання гомогенної лікарської форми виникла необхідність введення в мазеву основу солюбілізаторів. В результаті проведених досліджень по використанню різноманітних солюбілізаторів, у тому числі ОС-20, твіна-80 та інших, було виявлено, що ОС-20 недостатньо активний для даної системи компонентів, а при введенні твіна80 досягається повна солюбілізація складу. При кількостях твіна-80 за межами запропонованих значень спостерігається явище розшарування мазі. Експериментальне обгрунтування складу запропонованого засобу здійснювали, вивчаючи його протизапальну дію на моделі термічного опіку стопи щурів. Як препарат порівняння використовували препарат "Аромелін" на основі ліпофільного комплексу горобини чорноплодої, який є ефективним ранозагоюючим та протизапальним засобом. Результати досліджень наведені в табл. 1. Як видно з приведених в табл. 1 даних, запропонований засіб (склад, наведений у прикладі N 2) проявляє виражену протизапальну дію, пригнічуючи розвиток набряку більше, ніж в два рази у порівняно з контролем, і відповідає по силі ефекту "Аромеліну". При цьому особливо важливим є те, що вміст олії горобини чорноплодої в запропонованому засобі в 3 рази менше, ніж в "Аромеліні". Антимікробну дію запропонованого засобу досліджували у порівнянні з препаратом "Левосін" (прототип). Результати досліджень наведені в табл. 2. Наведені в табл. 2 дані свідчать про те, що запропонований засіб має більш виражену антибактеріальну активність відносно усіх досліджених видів збудників і не поступається по антимікробній активності прототипу - мазі "Левосін", яка має в своєму складі сильнодіючі засоби - антибіотик та сульфаніламід. Вивчення анестезуючої дії запропонованого засобу у порівнянні з дією водного розчину тримекаїну наведені в табл. 3. Як видно з наведених в табл. 3 даних, запропонований засіб має пролонгований анестезуючий ефект у порівнянні з розчином тримекаїну, дія якого стає рівною початковій після 60 хвилин, а запропонований засіб зберігає анестезуючий ефект протягом більш ніж 120 хв. Осмотичну активність запропонованого засобу оцінювали опосередково по кінетиці абсорбції води крізь целофанову мембрану. Як об'єкт порівняння використовували мазь "Левомеколь" (аналог). Наведені в табл. 4 дані свідчать про те, що запропонований засіб має помірну осмотичну активність (за 14 годин абсорбує до 220% води). Саме завдяки помірній та пролонгованій дегідратуючій активності воно не викликає зневодження здорових тканин та осмотичний шок, що властиве мазям з надмірною осмотичною активністю (наприклад "Левомеколь"). Таким чином, експериментальне вивчення специфічної активності запропонованого засобу виявило різноманітні фармакотерапевтичні властивості препарату, що комплексно впливають на уражені тканини: протизапальний, ранозагоюючий, знеболювальний, пролонгований анестезуючий ефект, широкий спектр антибактеріальної дії у поєднанні з помірною гіперосмолярною активністю. При цьому одержані переконливі докази його переваг у порівнянні з іншими препаратами. Результати вивчення нешкідливості запропонованого засобу дозволяють віднести його до групи практично нетоксичних препаратів. По даним фізіологічних, гематологічних, біохімічних та гістологічних досліджень він не має негативного впливу на життєвоважливі органи, не завдає місцевоподразнюючого та алергізуючого ефекту. Джерела інформації 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997. Т. 2. - С. 279. 2. Патент Российской Федерации N 2020935, кл. А61К31/18, 31/045, 31/425. Опубл. 15.10.1994, Бюл. N 19. 3. Патент Российской Федерации N 2020934, кл. А61К31/18, 31/045, 31/425. Опубл. 15.10.1994, Бюл. N 19. 4. Патент Российской Федерации N 1729513, кл. А61К37/48, Опубл. 30.04.1992, Бюл. N 16. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Харьков, Торсинг, 1997. Т. 2. - С. 279 (прототип). 3 31465 Таблиця 1 Вплив запропонованого засобу та "Аромеліну" на приріст маси обпеченої лапи щурів (М±m) Запропонований засіб, відповідно з прикладами N N 1, 2, 3 N1 N2 N3 Група тва-рин Контроль Запропонований засіб "Аромелін" Кількість тварин Приріст обпеченої кінцівки, г Протизапальний ефект, % 10 10 10 10 10 1,52±0,12 0,93±0,07* 0,72±0,07* 0,71±0,08* 0,77±0,05* 38,8±4,7 52,6±5,8 53,2±4,7 49,3±3,7 * - різниця статистично достовірна у порівнянні з контролем. Таблиця 2 Антибактеріальна активність запропонованого засобу та прототипу Зона затримки росту, мм Запропонований засіб з різними складами відповідно прикладам N 1, 2, 3 N1 N2 N3 22,0±1,3 23,0±1,4 16,8±1,2 20,1±1,7 26,0±1,8 24,0±1,5 15,1±1,2 21,0±2,0 21,0±1,4 15,3±1,3 21,0±1,2 22,0±1,4 18,1±1,6 24,0±2,0 23,0±2,0 19,3±1,6 26,0±1,8 24,0±1,8 20,0±1,9 27,0±2,0 26,0±1,8 16,5±1,3 22,0±1,6 23,0±1,2 Тест-штам S.aureus 25923 Е.coli 25922 P.vulgari 4636 P.aeruginosa 27853 K.umonia 60 C.perfvingens BP6K 28 С.difficile 236/1 B.fraqilis 13/83 Мазь "Левосін" 21,0±1,8 20,0±1,6 22,0±1,8 19,0±1,6 20,0±2,0 23,0±1,6 24,0±2,0 19,0±1,9 Таблиця 3 Зміна коефіцієнту анестезуючої дії запропонованого засобу та 3% водного розчину тримекаїну залежно від часу Лікарський засіб Запропонований засіб Розчин тримекаїну 0 1,0 1,0 Час анестезії, хв. 30 60 1,7 1,6 1,6 1,0 10 1,5 2,0 90 1,5 0 120 1,2 0 Таблиця 4 Залежність кількості води, абсорбованої запропонованим засобом та маззю "Левомеколь", від часу (%) Час, год. 0 2 4 6 8 9 Запропонований засіб 0 70 118 148 180 210 Мазь "Левомеколь" 0 119 175 208 240 300 __________________________________________________________ Лікарський засіб ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 35 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4 10 210 300