Лікарський засіб “диклоцин” для місцевого застосування у формі гелю

Лікарський засіб для місцевого застосування у формі гелю, що містить диклофенак натрію, нижчий спирт, пропіленгліколь та воду очищену, який відрізняється тим, що він додатково містить Lлізину есцинат, карбомер, гліцерин, 15-25% розчин аміаку та формальдегід, а як нижчий спирт використовують спирт етиловий при такому співвідношенні компонентів, мас % Диклофенак натрію 0,50-3,50 L-лізину есцинат 0,50-3,50 Карбомер 0,50-2,50 Гліцерин 12,00-5,00 Пропіленгліколь 4,00-9,00 Спирт етиловий 6,50-10,50 15-25% розчин аміаку 0,20-2,00 Формальдегід 0,05-0,10 Вода очищена до 100 ефіру поліетиленгліколя, 0-20% поліетиленгліколь - 75-ланолінового масла, 5-10% загусника та спирт у КІЛЬКОСТІ, необхідній для одержання прозорого гелю (2) Відомий засіб для місцевого застосування у формі гелю, який має діклофенак натрія як діючу речовину, воду, нижчі алканоли або ГЛІКОЛІ у ЯКОСТІ середовища, карбоксившіловий полімер як желюючий агент, слабкоосновні речовини та можливо додаток масла перечної м'яти, ментолу або ефіру саліцилової кислоти (3) Відомий місцевий фармацевтичний препарат системної дії, який має діклофенак або його фармацевтично прийнятну сіль, сполуку, яке збільшує проникність шкіри, рідкий при температурі тіла парафін, придатний для місцевого застосування та ІНШІ ДОПОМІЖНІ речовини для черезшкірного вве дення (4) Відомий засіб для місцевого застосування, який має 3% діклофенака натрію, розчиненого в О о 42079 оксидодекані та/або гексилдекані в присутності солюбілізатора цетиллактата Отриманий розчин емульгують в підігрітій основі до одержання емульсії типу вода/масло (5) Відомий засіб для місцевого застосування, який має 3% діклофенака натрію, уведеного в основу типу масло-вода такого складу масляна фаза - гліцериловий ефір каприлової кислоти та бджолиний віск у співвідношенні 50 50, емульгатором є ефір жирної кислоти та сахарози у концентрації 9-18%, КІЛЬКІСТЬ води - до 100% (6) Найбільш близьким до заявляемого є склад лікарського засобу для місцевого застосування емульгелю "Вольтарен", який має діклофенак натрію, пропіленгліколь, 2-пропанол, воду Препарат "Вольтарен" знайшов широке застосування у комплексній терапії гострих та хронічних запальних захворювань (7) До недоліків прототипу слід віднести порівняно вузький спектр специфічної активності, недостатньо високий и рівень, необхідність тривалих термінів застосування, що приводить до негативних побічних явищ, наприклад, так званому "ульцерогеному ефекту" - пошкоджуючу дію на слизисту оболонку шлунково-кишкового тракту В основу винаходу поставлено задачу створення лікарського засобу у формі гелю на основі діклофенака натрію шляхом такого якісного та КІЛЬКІСНОГО підбору компонентів, який би забезпечив комплексний вплив заявляемого засобу на уражені органи та тканини, внаслідок чого досягається високий рівень багатонаправленої специфічної активності з одночасним зниженням або виключенням негативних побічних явищ Поставлена задача вирішується тим, що лікарський засіб для місцевого застосування у формі гелю, що містить діклофенак натрію, нижчі спирти, пропіленгліколь та воду очищену, ВІДПОВІДНО з винаходом додатково містить L-лізину есцинат, карбомер, гліцерин, 15-25% розчин аміаку та формальдегід, а в якості нижчого спирту використовують спирт етиловий при такому співвідношенні компонентів, мас % Діклофенак натрію 0,50-3,50 L-лізину есцинат 0,50-3,50 Карбомер 0,50-2,50 Гліцерин 12,00-5,00 Пропіленгліколь 4,00-9,00 Спирт етиловий 6,50-10,50 15-25% розчин аміаку 0,20-2,00 Формальдегід 0,05-0,10 Вода очищена до 100 Технічний результат, одержаний при здійсненні винаходу, полягає в розширенні спектру і підвищенні рівня специфічної активності з одночасним зниженням або виключенням побічних явищ Заявляємий лікарський засіб "Діклоцин" у формі гелю має протизапальну, анальгетичну, анпопротекторнута протинабрякову дію, обумовлену пригніченням біосинтезу простагландинів, КІНІНІВ та інших медіаторів запалення та болю, стабілізуючим впливом на лізосомальні мембрани, зменшенням проникності капілярів Препарат поліпшує мікроциркуляцію, підвищує тонус венозних судин Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1. В ємкості № 1 в воді очищеній розчиняють карбомер при перемішуванні до отримання однорідної суміші, в яку додають 25% розчин аміаку і продовжують перемішувати до отримання однорідної прозорої гелевої основи В отриману гелеву основу послідовно уводять при перемішуванні пропіленгліколь та формальдегід В ємкості № 2 готують суспензію діклофенака натрію шляхом змішування його з гліцерином Отриману суспензію уводять в гелеву основу, додають спирт етиловий і перемішують, потім додають L-лізину есцинат і продовжують перемішувати до отримання однорідного гелю, який фасують та упаковують в контейнери для медичних препаратів Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % Діклофенак натрію 1,00 L-лізину есцинат 1,00 Карбомер 1,00 Гліцерин 8,00 Пропіленгліколь 7,50 Спирт етиловий 8,00 25% розчин аміаку 0,20 Формальдегід 0,10 Вода очищена до 100 Приклад 2. В ємкості № 1 в воді очищеній розчиняють карбомер при перемішуванні до отримання однорідної суміші, в яку додають 15% розчин аміаку і продовжують перемішувати до отримання однорідної прозорої гелевої основи В отриману гелеву основу послідовно уводять при перемішуванні пропіленгліколь та формальдегід В ємкості № 2 готують суспензію діклофенака натрію шляхом змішування його з гліцерином Отриману суспензію уводять в гелеву основу, додають спирт етиловий і перемішують, потім додають L-лізину есцинат і продовжують перемішувати до отримання однорідного гелю, який фасують та упаковують в контейнери для медичних препаратів Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % Діклофенак натрію 0,50 L-лізину есцинат 0,50 Карбомер 0,50 Гліцерин 12,00 Пропіленгліколь 4,00 Спирт етиловий 6,50 15% розчин аміаку 0,20 Формальдегід 0,05 Вода очищена до 100 Приклад 3. В ємкості № 1 в воді очищеній розчиняють карбомер при перемішуванні до отримання однорідної суміші, в яку додають 20% розчин аміаку і продовжують перемішувати до отримання однорідної прозорої гелевої основи В отриману гелеву основу послідовно уводять при перемішуванні пропіленгліколь та формальдегід В ємкості № 2 готують суспензію діклофенака натрію шляхом змішування його з гліцерином Отриману суспензію уводять в гелеву основу, додають спирт етиловий і перемішують, потім додають L-лізину есцинат і продовжують перемішувати до отримання однорідного гелю, який фасують та упаковують в контейнери для медичних препаратів 42079 Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів мас % Дікпофенак натрію 3,00 L-лізину есцинат 3,00 Карбомер 2,00 Гліцерин 7,00 Пропіленгліколь 8,00 Спирт етиловий 10,00 20% розчин аміаку 0,50 Формальдегід 0,10 Вода очищена до 100 Приклад 4. В ємкості № 1 в воді очищеній розчиняють карбомер при перемішуванні до отримання однорідної суміші, в яку додають 15% розчин аміаку і продовжують перемішувати до отримання однорідної прозорої гелевої основи В отриману гелеву основу послідовно уводять при перемішуванні пропіленгліколь та формальдегід В ємкості № 2 готують суспензію діклофенака натрію шляхом змішування його з гліцерином Отриману суспензію уводять в гелеву основу, додають спирт етиловий і перемішують, потім додають L-лізину есцинат і продовжують перемішувати до отримання однорідного гелю, який фасують та упаковують в контейнери для медичних препаратів Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів мас % Дікпофенак натрію 3,50 L-лізину есцинат 3,50 Карбомер 2,50 Гліцерин 5,00 Пропіленгліколь 9,00 Спирт етиловий 10,50 15% розчин аміаку 2,00 Формальдегід 0,10 Вода очищена до 100 Дослідження заявляемого лікарського засобу "Діклоцин" у формі гелю проведені порівняно з однокомпонентним гелем діклофенака натрію "Вольтареном" (Сіба-Гейп, Швейцарія), а також комбінованими нашкірними препаратами групи анпопротекторів - гелями "Троксевазін" (Фармахім, Болгарія) та "Есгефол" (ДНЦЛЗ, Україна) З метою експериментального обгрунтування складу діючих речовин заявляемого засобу проведені дослідження по ОЦІНЦІ специфічної активності зразків 1% гелю діклофенака натрію та 1% гелю Lлізину есцинату з використанням того ж складу допоміжних речовин та технології виробництва, що і "Діклоцин" Результати досліджень протинабрякової та анальгетичної активності заявляемого засобу подані в таблиці 1 Наведені дані дозволяють зробити висновок, що в умовах гострого запалення, яке супроводиться виразним ексудативним та болевим компонентами, заявляємий засіб при одноразовому нанесенні виявляє виразну протинабрякову та анальгетичну дію, перевищуючи активність прототипу та інших об'єктів порівняння В процесі експериментальних досліджень було встановлено, що гель "Діклоцин" виявляє нормалізуючий вплив на судинно-тканеву проникність, підвищення якої є важливою ланкою у патогенезі будь-яких форм запалення Результати вивчення впливу гелю "Діклоцин" на деякі функціональні показники периферічноі гемодинаміки свідчать про значний рівень впливу на кровонаповнення артеріальних судин, підвищення венозного тонусу та активацію кровообігу в мікросудинах шкіри Дікпофенак натрію, що входить до складу заявляемого засобу, відноситься до групи нестероідних протизапальних засобів і має протизапальну, анальгетичну та жарознижуючу дію Заявляема композиція інгредієнтів дозволяє повністю виявити та зберегти необхідний рівень специфічної активності діклофенаку натрію в межах заявляємих значень (0,5-3,5%) При концентрації діклофенаку натрію менш 0,5% стає недостатнім рівень специфічної активності Підвищення ж концентрації діклофенаку натрію більше 3,5% призводить до незначного підвищення рівня активності, при цьому нівелює ефект синергизму з L-лізину есцинатом, значно погіршує переносимість лікарського засобу, підвищуючи імовірність розвитку побічних ефектів у хворих Другий активний компонент заявляемого засобу - L-лізину есцинат (водорозчинна сіль есцину з амінокислотою лізином), має протинабрякову, антиексудативну, венотонізуючу та протинабрякову дію Заявляємі КІЛЬКІСНІ значення L-лізину есцинату є необхідними та достатніми для досягнення завданого рівня специфічної активності При КІЛЬКОСТІ L-лізину есцинату менш заявляємих значень не досягається необхідний лікувальний ефект, при кількостях більше заявляємих - відсутнє відповідне збільшення специфічної активності та виявляється ефект часткового викристалізовування Lлізину есцинату по всій масі препарату, що порушує структуру лікарської форми та знижує рівень специфічної активності При кількостях карбомеру (структуроутворювача) менш заявлених значень зменшується в'язкість, збільшується текучість, виникає нестабільність гелевої структури, знижується пролонгація дії активних компонентів При кількостях карбомеру більше заявляємих значень гель, за рахунок збільшення в'язкості, набуває неоднорідну драглеподібну структуру, в якій неможливо здійснити рівномірний розподіл діючих речовин Крім того, при застосуванні лікарських засобів, які мають велику КІЛЬКІСТЬ карбомеру, можливі алерпйні реакції, ураження тканин через надмірну дегидратацію, відчуття печіння та інше Гідрофільні розчинники гліцерин, пропіленгліколь та спирт етиловий в заявляємих значеннях забезпечують оптимальну в'язкість гелю, а ВІДПОВІДНО рівень бюдоступності діючих речовин не тільки за рахунок їх вивільнення з лікарської форми, але й за рахунок забезпечення необхідного рівня проникності шкірних покривів Концентрація та КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ розчину аміаку, що здійснює нейтралізацію карбоксильних груп карбомеру визначені експериментально При зменшенні КІЛЬКОСТІ аміаку не відбувається повна нейтралізація карбомеру Передозування нейтралізуючого агента призводить до втрати в'язкості гелю Концентрація аміаку забезпечує досягнення необхідного значення рН заявляемого складу Заявляємі значення КІЛЬКІСНОГО вмісту консерванта формальдегіду забезпечують необхідний 42079 рівень мікробіологічної чистоти заявляемого лікарського засобу Зменшення його концентрації може призвести до появи побічних негативних ефектів Таким чином, заявляємий комбінований лікарський засіб "Діклоцин" знайде застосування у комплексній терапії при гострій та хронічній недос татності вен нижніх КІНЦІВОК, посттромбофлебітному синдрому, при ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондилоартриті, гострих подагричних, інфекційних, псоріатичних та травматичних артритах, остеоартрозах, бурситах, тендовагінітах, радикулггах, при набряково-больовому синдромі травматичної та постопераційної етіології Таблиця 1 Протизапальна та анальгетична активність гелю "Діклоцин" та препаратів порівняння при каррагеніновому запаленні стопи щурів п Протизапальна Анальгетична активність Найменування Допрепаратів за,* активність мг/кг Приріст об'єму стопи, мл IE, % ПБЧ, г IE, % Контроль, 10 0,474+0,042 137,5+10,6 Діклоцин, гель 10,0 8 0,255+0,047 46,2 275,6+74,9 100,4 Діклофенак натрію, гель 1% 10,0 8 0,329+0,066 30,6 243,8+83,9 70,8 Есцинат лізину, гель1% 10,0 8 0,408+0,025 13,9 153,8+29,4 11,9 10 0,400+0,020 137,5+10,6 10,0 17 0,255+0,047 34,5 219,7+53,0 59,8 7 0,601+0,071 168,1+15,4 Есгефол, гель 10,0 7 0,446+0,052 25,8 188,2+17,5 12,0 Троксевазін, гель 10,0 7 0,456+0,067 24,1 194,5+12,8 15,7 неліковані Контроль, неліковані Вольтарен емульгель 1% Контроль, нелікованм Примітка: гелі наносили одноразово нашкірно, * - дози у комбінованих гелях наведені з розрахунку до сумі діючих речовин, IE, % - інгібуючий ефект, ПБЧ, г - поріг больової чутливості, п - число тварин в групі Таблиця 2 Вплив гелю "Діклоцин" та препаратів порівняння на порушену серотоніном судинно-тканеву проникність у щурів п Інгібуючий ефект, % Найменування Час появи фарбування папули, сек препаратів Контроль, неліковані 7 25,6+2,4 Діклоцин, гель 8 71,7+3,5 180,1 Есгефол, гель 8 66,1+2,8 158,2 Троксевазін, гель 8 63,6+2,7 148,4 Примітка: препарати наносили нашкірно двічи по 50 мг гелю на тварину, * - р < 0,05 в порівнянні з контролем, п - КІЛЬКІСТЬ тварин в експериментальних групах Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3 - 7 2 - 8 9 (03122) 2 - 5 7 - 0 3