Противірусний засіб “герпевір” для місцевого застосування

1 Противірусний засіб для місцевого застосування, що містить ацикловір, пропіленгліколь, високомолекулярний блоксополімер окисів пропілену та етилену і суміш емульгаторів 1 та 2 роду, який відрізняється тим, що додатково містить поліетиленоксид-400, високомолекулярний блоксополімер Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення та виробництва противірусних лікарських засобів для місцевого застосування Відомий лікарський засіб "Бонафгон" у формі мазі, який застосовують для лікування герпетичного кератиту, вірусних захворювань шкіри, герпетичного стоматиту, гінгівіту, герпесу статевих органів та інших вірусних захворювань шкіри та слизових оболонок (1) Відомий лікарський засіб "Флореналь" у формі мазі на вазеліновій основі, який застосовують для лікування вірусних захворювань очей, у тому числі при аденовірусному КОН'ЮНКТИВІТІ, керато-кон'юнк ТИВІТІ та кератиті, що їх спричинили вірус простого герпесу та Herpes Zoster (2) Відомий лікарський засіб "Рюдоксол" у формі мазі на вазеліновій основі, який застосовують при вірусних захворюваннях шкіри та слизових оболонок порожнини рота, при грибкових ураженнях шкіри та при вугровому висипу (3) Відомий лікарський засіб у формі мазі на вазеліновій основі, що містить як активну речовину ок окисів пропілену та етилену використовують як структуроутворювач, а суміш емульгаторів 1 та 2 роду - як стабілізатор при такому співвідношенні, компонентів, мас % Ацикловір 1,0-5 ,0 Високомолекулярний 10,0-17 ,5 блоксополімер окисів пропілену та етилену Пропіленгліколь 5,0-76 ,5 Поліетиленоксид-400 0,5 - 76,0 Суміш емульгаторів 1 та 2 роду 0,5-8, 0 2 Противірусний засіб за п 1, який відрізняється тим, що як емульгатор 1 роду використовують оксіетильовані первинні жирні спирти з числом атомів вуглецю від 16 до 21 або твін-80, або натрієві солі сульфоефірів спиртів синтетичних вищих жирних первинних фракцій С16-С20 3 Противірусний засіб за п 1, який відрізняється тим, що як емульгатор 2 роду використовують спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій С16-С20 або спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій С16-С21, або цетостеариловий спирт солін, який проявляє ефект при вірусних захворюваннях шкіри, очей, вірусних ринггах (4) Відомий лікарський засіб "Теоброфен" у формі мазі на вазеліновій основі, який застосовують при вірусних захворюваннях очей, а також при захворюваннях шкіри вірусної етіології (простий та рецидивуючий герпес, оперізувальний герпес, червоний плескатий лишай та ІНШІ) (5) Найбільш близьким до заявляемого є лікарський засіб "Зовіракс", що містить ацикловір (5,0г) на емульсійній основі 2 роду (масло/вода), яка включає пропіленгліколь як пенетратор та гідрофільний розчинник (40,0г), високомолекулярний блоксополімер окисів пропілену та етилену - як стабілізатор (1,0г), суміш емульгаторів 1 та 2 роду - як структуроутворювач (7,5г), білий вазелін (12,5г), рідкий парафін (5,0г) та воду очищену (до 100г) Препарат у формі крему застосовується для лікування широкого спектру інфекцій, що їх спричинили віруси Herpes simplex та Herpes Zoster (6) До недоліків аналогів та прототипу слід віднести - недостатньо повне вивільнення активних ре О ю CO ГО 44335 човин з мазевих основ, особливо з гідрофобних вазелінових або ланолін вазелінових, - відсутність або недостатньо високий рівень пенетрацм противірусних речовин та проникнення їх усередину клггин, в яких локалізуються віруси, - необхідність застосування високих концентрацій активної речовини, що дорого коштує (у прототипі), - недостатньо широкий спектр специфічної активності, наприклад, відсутність протизапальної та осмотичної, - наявність побічних негативних ефектів та протипоказань В основу винаходу поставлено завдання створення противірусного лікарського засобу для місцевого застосування шляхом такого якісного та КІЛЬКІСНОГО підбору компонентів, який би забезпечив комплексний вплив на уражені тканини, внаслідок чого досягається широкий спектр та високий рівень специфічної активності при зменшеній концентрації діючої речовини з одночасним зниженням та виключенням побічних ефектів Поставлене завдання вирішується тим, що противірусний лікарський засіб для місцевого застосування, що містить ацикловір, пропіленгліколь, високомолекулярнкй блоксополімер окисів пропілену та етилену і суміш емульгаторів 1 та 2 роду, ВІДПОВІДНО з винаходом додатково містить поліетиленоксид-400, високомолекулярний блоксополімер окисів пропілену та етилену використовують як структуроутворювач, а суміш емульгаторів 1 та 2 роду - як стабілізаторпри такому співвідношенні компонентів, мас % Ацикловір *Високомолекулярний блоксополімер окисів пропілену та етилену Пропіленгліколь Поліетиленоксид-400 Суміш емульгаторів 1 та 2 роду 1,0-5,0 10,0-17,5 5,0-76,5 76,0-0,5 8,0-0,5 Причому, як емульгатор 1 роду використовують оксиетильовані первинні жирні спирти з числом атомів вуглецю від 16 до 21 або твін-80, або натрієві солі сульфоефірів спиртів синтетичних вищих жирних первинних фракцій С-іє - С20 (**), а як емульгатор 2 роду використовують спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій С-іє - С20 або спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій Сіє - С21 (***), або цетостеариловий спирт Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у розширенні спектру та підвищенні рівня специфічної активності при зменшеній концентрації активної речовини, що дорого коштує, з одночасним зниженням та виключенням побічних ефектів Заявляємий засіб, що містить як активну речовину ацикловір, виявляє противірусну активність відносно вірусу простого герпесу (* - Далі Блоксополімер ** - Далі Спирти СВЖ фракцій - С2 - Далі Спирти СВЖ фракцій С-іє - С21) типу 1 та 2, оперізувального лишаю, вірусу Епштейна-Барра та цитомегаловірусу, а також протизапальну та пперосмолярну активність Наводимо конкретні приклади здійснення ви находу Приклад 1 В реакторі змішують порошок ацикловіру з поліети-леноксидом-400, а потім з пропіленгліколем Отриману суміш нагрівають, після чого диспергують до одержання суспензії В цю суспензію вводять блоксополімер та суміш, що складається із спиртів СВЖ фракцій С-іє - С21 (емульгатор 2 роду) та твіну-80 (емульгатор 1 роду), і перемішують при нагріванні до повного розплавлення і розчинення компонентів Одержану мазь охолоджують при перемішуванні і розфасовують в ємності Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас %, Ацикловір Блоксополімер Пропіленгліколь Полі етиленоксид-400 Суміш спиртів СВЖ Сіє - С21 татвшу-80 1,0 10,0 5,0 76,0 8,0 Приклад 2 В реакторі змішують порошок ацикловіру з поліети-леноксидом-400, а потім з пропіленгліколем Отриману суміш нагрівають, після чого диспергують до одержання суспензії В цю суспензію вводять блоксополімер та суміш, що складається із цетосте-арилового спирту (емульгатор 2 роду) та натрію стеарилсульфату з натрію лаурилсульфатом (емульгатор 1 роду), і перемішують при нагріванні до повного розплавлення і розчинення компонентів Одержану мазь охолоджують при перемішуванні і розфасовують в ємності Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % Ацикловір Блоксополі мер Пропіленгліколь Поліетиленоксид-400 Суміш цетостеарилового спирту та натрію стеаршюульфату з натрію л аури л сульфатом (Ланетте SX) 5,0 17,5 7*6,5 0,5 0,5 Приклад З В реакторі змішують порошок ацикловіру з поліети-леноксидом-400, а потім з пропіленгліколем Отриману суміш нагрівають, після чого диспергують до одержання суспензії В цю суспензію вводять блоксополімер та суміш, що складається із спиртів СВЖ фракцій С-іє - С20 (емульгатор 2 роду) та натрієвих солей сульфоефірів цих спиртів (емульгатор 1 роду), і перемішують при нагріванні до повного розплавлений і розчинення компонентів Одержану мазь охолоджують при перемішуванні і розфасовують в ємності Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % Ацикловір Блоксополі мер Пропіленгліколь Поліетиленоксид-400 Суміш спиртів СВЖ фракцій С-іє - С20 та натрієвих солей сульфоефірів цих спиртів 2,5 15,0 74,5 5,0 3,0 44335 Якісний та КІЛЬКІСНИЙ склад заявляемого засобу цілком вирішує поставлене у винаході завдання по створенню високоефективного препарату для лікування захворювань, що спричиняють віруси герпесу Основна діюча речовина заявляемого засобу ацикловір, є ациклічним аналогом пуринового нуклеозиду дезоксигуанідину - нормального компоненту ДНК Препарати на основі ацикловіру посідають особливе місце в ряду препаратів, що ефективні по відношенню до вірусів Herpes simplex типів 1 та 2, а також вірусу Herpes Zoster Після проникнення в клітину, уражену вірусом, ацикловір зазнає процесу фосфорилювання з отриманням ацикловіру трифосфату, який виступає у ролі інгібітору та субстрату вірусної ДНК - полімерази, відвертаючи подальший синтез вірусної ДНК, таким чином пригнічуючи розмноження вірусів При цьому ацикловір не впливає на нормальні процеси, що відбуваються в ураженій КЛІТИНІ В закордонних препаратах-аналогах, в тому числі і в кремі "Зовіракс" (прототип), необхідний рівень специфічної активності досягається при концентрації ацикловіру не менш 5% Слід відзначити, що ацикловір є речовиною, яка дорого коштує, і саме висока вартість препаратів на його основі була причиною того, що вони не були занесені ВОЗ у Перелік життєво необхідних лікарських засобів, незважаючи на те, що герпетична інфекція - одна з тих, що найчастіше уражають людину, причому має тенденцію до подальшого зростання Тому автори заявляемого засобу пішли по шляху підвищення його ефективності не за рахунок збільшення концентрації ацикловіру, а за рахунок якісного та КІЛЬКІСНОГО складу допоміжних речовин В результаті теоретичних та експериментальних досліджень була створена композиція допоміжних речовин, що складається із швидко проникаючого усередину ураженених клітин розчинника (пропіленгліколь), слабопроникаючого розчинника (поліетиленоксид400), який "стримує" надмірний вплив пропіленгліколю, та практично непроникаючого блоксополімеру (проксанол-268), який також регулює проникну здатність розчинників Така композиція речовин дозволяє створити рівновагу з живою тканиною і не зневоднювати шкіру, м'язову або грануляційну тканину Введення суміші емульгаторів 1 та 2 роду забезпечує ефективне та пролонговане вивільнення діючої речовини, а також дозволяє абсорбувати воду більш рівномірно у часі, не пересушуючи здорові тканини Вивільнення ацикловіру з такої безводної гідрофільної основи відбувається значно інтенсивніше, що дозволяє зменшити його концентрацію в препараті v два рази Крім того, в заявляемому складі абсорбується більша КІЛЬКІСТЬ ексудату, що посилює протизапальну дію засобу В той же час його висока пперосмолярна активність не викликає місцевих подразнень, печіння, лущення шкіри Слід відзначити, що в заявляемому складі частково використовуються компоненти, присутні в прототипі пропіленгліколь, блок-сополімер, суміш емульгаторів 1 та 2 роду Однак суттєво відрізняється їх КІЛЬКІСНИЙ вміст, а також взаємозв'язок та взаємовплив між ними та іншими компонентами заявляемого складу Наприклад, змінюються функції блоксополімеру та суміші емульгаторів у порівнянні з прототипом Всі ЦІ ВІДМІННОСТІ є суттєвими і у сукупності з іншими приводять до значного ефекту - підвищенню рівня та розширенню спектра специфічної активності заявляемого засобу Вміст активної речовини в заявляемому складі (1,0 - 5,0%) є необхідним і достатнім для досягнення ефективного лікувального впливу на різних стадіях захворювання від початкової стадії до різкого загострення Використання ацикловіру у КІЛЬКОСТІ більш 5% недоцільно, а при менш 1% має місце недостатній рівень специфічної активності Блоксополімер, який використовують у КІЛЬКОСТІ менш 10%, недостатньо ефективно виконує функцію структуроутворювача, незважаючи на "підтримку" емульгаторів мазь починає розріджуватись, розшаровуватись Використання блоксополімеру у кількостях більш заявляємих призводить до надмірного загустіння мазі, робить и непластичною Окрім того, може проявитися побічна місцевоподразнювальна дія за рахунок надмірної дегідратації уражених та здорових тканин Пропіленгліколь при КІЛЬКОСТІ менш 5% не виконує свою функцію гідрофільного розчинника, причому не допомагає у даному випадку значна КІЛЬКІСТЬ поліетиленоксиду-400 (76%) Крім того, не забезпечується достатньо інтенсивне проникнення усередину уражених клітин, в результаті чого зменшується ефект впливу ацикловіру Використання пропіленгліколю у кількостях більш заявляємих призводить до надмірної пенетрацм, викликаючи місцевоподразнювальну та алерпзувальну дію, пересушування здорових тканин Вміст поліетиленоксиду-400 знаходиться у тісному взаємозв'язку з іншими компонентами складу, зокрема, з пропіленгліколем та блоксополімером при найменших їх кількостях використовується найбільша КІЛЬКІСТЬ поліетиленоксиду-400, при найбільших їх кількостях - найменша КІЛЬКІСТЬ ПЕО-400 КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ емульгаторів 1 та 2 роду знаходиться в заявляемому складі в тій же залежності Порушення якісного та КІЛЬКІСНОГО складу заявляемого засобу призводить до зниження рівня та зміни спектра специфічної активності, виключає можливість регулювання його реологічними та бюфармацевтичними властивостями Результати лабораторних та КЛІНІЧНИХ досліджень в повній мірі підтвердили ефективність заявляемого засобу Так, порівняльні дослідження противірусної дм заявляемого засобу, крему "Зовіракс" (прототип) та мазі "Бонафтон" свідчать про те, що заявляємий засіб перевищує крем "Зовіракс" при концентрації ацикловіру у два рази меншій 44335 Препарат КІЛЬКІСТЬ тварин Контроль Мазь ацикловіру 2,5%(заявляє мий засіб) Крем "Зовіракс" 5% (прототип) Мазь "Бонафтон" 0,5% 6 6 ЗО 3 0 90 6 6 80 6 21 ЗО Дослідження вивільнення ацикловіру із заявляемого складу та прототипу дали такі результати концентрація ацикловіру в діалізаті до четвертої години експерименту відрізняється незначно, що свідчить про еквівалентність цих препаратів, незважаючи на різницю у КІЛЬКІСНІМ вмісті ацикловіру в досліджуваних об'єктах Однак, кінетика вивільнення свідчить, що із заявляемого складу ацикловір вивільнюється пролонговано з постійною швидкістю і більш повно, тобто у МІСЦІ застосування мазі буде більш довгочасно підтримуватись його терапевтична концентрація, що дозволяє зменшити частоту застосування препарату Нозологічна форма Простий пухирчатий лишай стадія суб'єктивних відчуттів пухирчаті елементи на набряклому фоні ерозивні елементи десимінований Оперізувальний лишай Разом Таблиця 1 Результати досліджень противірусної дії Оцінка процесу в Індекс лікувальної дії % балах (сумарно) Відомо, ЩО у гострій стадії захворювань, викликаних вірусом герпесу, препарати при місцевому застосуванні повинні забезпечити, окрім пенетрацм усередину клггин, також протизапальну дію і абсорбцію ексудату, тобто засіб повинен мати певну осмотичну активність Дослідження осмотичної активності заявляемого засобу свідчать про те, що він має тривалу (до 24 годин) дію і на протязі доби поглинає біля 280% води, а отже активно поглинає ексудат і сприяє зменшенню набряклості тканин Далі наводяться результати КЛІНІЧНИХ досліджень заявляемого засобу Таблиця 2 Результати дослідження терапевтичної ефективності мазі з ацикловіром 2,5% Всього Запобігання Клінічна Поліпшення БеаПогіршення елементів хворих ремісія ефекту висипу 8 6 2 11 8 3 3 1 3 2 1 2 1 1 26 6 15 5 Як видно з таблиці 2, профілактичного ефекту було досягнуто у 6 хворих (23,1%), клінічної ремісії у 15 хворих (57,7%) і поліпшення у 5 хворих (19,2%) Слід відзначити , що ні у одного з хворих, яких лікували заявляємим засобом, не спостерігалось ускладнення процесу повторною інфекцією, а також не спостерігались алергічні реакції та місцевоподразнювальні ефекти, переносимість препарату була добра Досвід застосування крему "Зовіракс", який містить 5% ацикловіру, дозволяє зробити висновок про те, що він не має переваг порівняно з заявляємим засобом, який містить 2,5% ацикловіру, а при лікуванні оперізувального лишаю поступається йому по ефективності Таким чином, вирішення завдання по створенню противірусного лікарського засобу на основі ацикловіру з досягненням високого лікарняного ефекту при зменшеній його концентрації є дуже актуальним ЛІТЕРАТУРА 1 Перший Т Н , Ариевич А М , Богданова Н С и др Противовирусный препарат бонафтон в терапии вирусных заболеваний кожи // Вести, дерматол -1983 - N 1 2 -С 50-53 2 Машковский М Д Лекарственные средства Т 2 -Харьков Торсинг, 1997 -С 356 3 Гринев А Н , Перший Г Н , Стебаева Л Ф и др Новый противовирусный химиотерапевтический препарат риодоксол//Хим-фарм журн -1984 -N 3 - С 374-377 4 Машковский М Д Лекарственные средства Т 2 -Харьков Тороинг, 1997 -С 355 5 Машковский М Д Лекарственные средства Т 2 -Харьков Тороинг, 1997 -С 355-356 6 Zovirax (acyclovir) Заболевания, вызываемые вирусом герпеса Welloorne Foundation Ltd Herts England, 1983 44335 10 ДП "Український інститут промислової власності "(Укрпатент) Україна, 04119, Киів-119, вул сім'ї Хохлових, 15 (044) 456-20-90