Спосіб отримання beta-циклодекстринового клатратааналога карбацикліну

Изобретение касается аналогов карбациклина, в частности получения (J-циклодекстринового клатрата, к о т о рый может быть использован в медицине. Цель - создание нового аналога карбациклина» обладающего преимуществами при оральном введении. Синтез ведут реакцией Na-соли аналога карбациклина общей ф-лы О (СН2)Л-С-ОН II о-. где R 4 - С(-С^-алкил; R 2 - ОН; А транс -СН=СН- или С=С-группа; W - свободная оксиметкленовая группа^ D разветвленная С^-алкиленовая группа; Е=-(>С-группа; X - СН^ или 0; п=1 или 3 (эту соль получают омылением соответствующего сложного алкилового эфира аналога карбациклина с помощью NaOH) с водным раствором р-цнклодек* стрина'при мольном соотношении 1: : ( 2 - 3 ) , в среде фармакологически безопасного спирта при 25-6О°С С получением целевого продукта с карбоксильной группой (за счет обработки НС1), содержащего биологически активное вещество в воспроизводимом составе (до 14,3%). • f О5 СО 00 1632371 Изобретение относится к способам получения |$-циклодекстринового клатрата аналога кар^ациклина общей формулы (I) 5 О (сн2)п-с-он X 10 са А 15 агде R^ - гидроксигруппа; 20 А - транс-СН=СН- или -С=С-група; W - свободная оксиметиленовая группа; D - разветвленная Cg-алкиленовая группа; Е - группа -С-С-; X - СНг-группа или кислород; п. - 1,3 обладающего ценными фармакологическими свойствами. 30 Цель изобретения - получение нового аналога карбациклина, обладающего преимуществами при оральном введении. П р и м е р 1. 560 мг р-Циклодекстрина растворяют в 4 мл воды при 80 С, охлаждают до 60ffC и этот раствор прикапывают к нагретому до 60 С раствору 18 мг (5E)-(16R, 3)-16-метил-18,18, 19,19-тетрагидро-6а-карбопростагландина-І£ в 0,3 мл этанола. Перемешива- І40 ют 4 ч при 60°С, 1 ч при 45°С и 16 ч при 25°С. Выпавшее в осадок твердое вещество отсасывают, промывают 20 мл смеси воды с этанолом ( 1 : О и сугаат в течение 8 ч при 0,1 Торр и 25 С 45 над пентоксидом фосфора. Получают 340 мг свободно текущих кристаллов ft-циклодекстринового клатрата указанного карбациклиноБого аналога о Содержание карбациклинового анало50 га в клатрате определяется с помощью жидкостной хроматографии высокого давления и составляет 4,23%. П р и м е р 2. 1 г (5Е)-(16 S ) - t 3 1 14-Дидегидро-16,20-диметил-3-окса55 18,18,19,19-тетрагидро-6а-карбапростагландина - 1 2 вместе с 30,3 г й-циклодекстрина в 214 мл воды перемешивают в течение 48 ч при 25 С. Твердое вещество отсагпвакп її промывают 15 мл смеси воды с этаиипом (1:1) и сушат 24 ч при 0, Торр и 25°С над пентоксидом фосфора. Псшучают 22,45 г свободно текущих кристаллов А-циклодекстринового клатрата указанного аналога карбациклина. Содержание аналога карбациклина в клатрате определяется путем титрования и составляет 3,5%. П р и м е р 3. 41,75 г ft-циклодекстрина растворяют в 248 мл воды при 80 С и прикапывают раствор 1,5 г (5Е)-(1б5)-13,14-дидегидро-1а,1бдигомо-16,20-диметил-З-окса-18,18, 19,19~тетрадегидро-6а-карбалростаг,ландина-1 2 в 24 мл этанола в течение 15 мин. Перемешивают ч ч при 60°С, затем оставляют охлаждаться в течение ночи при перемешивании. Выпавшее в осадок твердое вещество отсасывают и промывают 50 мл смеси воды с этанолом (1:1) и сушат 24 ч при 0,1 Торр и 25 С над пентоксидом фосфора. Получают 38 г свободно текущих кристаллов -циклодекстрннового клатрата указанного аналога карбациклина. Содержание аналога карбациклина в клатрате определяется путем титрования и составляет 3,3%. П р и м е р 4. 0,5 г (5Е)-(16 S ) 13,14-Дидегидро-1Ь,20-диметил-18,18, 19,19-тетрадегидро-6а-карбапростаг. ландина-І£ вместо с 15 rft-циклодекстрина в 100 мл воды перемешивают в течение 5Q ч при 25 С. Твердое в е щество отсасывают и промывают примерно 10 мл смеси воды с этанолом (1:1) и сушат в течение 24 ч при 0,1 Торр и 15°С над пентоксидом фосфора. Получают 11 г свободно текущих кристаллов й-циклодекстринового клатрата указанного аналога карбациклина. Содержание аналога карбациклина в клатрате определяется путем титрования и составляет 3,6%. і П р и м е р 5. 57,75 г п-Циклодекстрина при 45°С растворяют в 1,53 л воды, в течение 30 мин при перемешивании прикапывают к этому раствору раствор 7,633 г (5Е)-(1бКБ)-16-метил18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карбапростагландина-1 2 в 45 мл этанола и дополнительно промывают 5 мл этанола. Охлаждают в течение 1 ч до 25 С, перемешивают 2 ч при этой температуре и 3 ч на ледяной бане. Кристаялизат 1632371 эганопа. Охлаждают в течение 1 ч до отсасывают и промывают охлажденной 21°С, перемешивают 2 ч при этой тем- _ льдом водой, ацетоном и снова водой. пературе и 13 ч на JІЄдянoй бане. ОтСушат в вакууме до тех пор, пока сасывают кристаллизат, промывают не начнет кристаллизат при темпераохлажденной льдом водой и сушат cor туре окружающей среды и влажности возгласно примеру 4. духа окружающей среды снова поглощать воду из воздуха и можно будет устаПолучают 14,155 г (95,8%) свободновить вес постоянным. Получают нотекущего кристаллизата, который со56,01 г (93,9%) свободнотекущего 10 держит 7,6% воды и имеет определенное кристаллизата, который содержит 6% титрованием содержание биологически воды и имеет определенное титрованием активного вещества 9,9%. Получают содержание биологически активного ве13,1 г свободнотекущего, гигроскопичщества 12,87,. ного кристаллизата, который имеет Сушат в вакууме над пентроксидом определенное титрованием содержание фосфора и получают 52,7 г свободнобиологически активного вещества 10,7%, текущего, гигроскопичного кристаллиЛ р и м е р 8о (5E)-(16S)-13,14, зата, который имеет определенное пу18,18,19,19-Гексадегидро-16,20~диме~ тем титрования содержание биологитил-6а-карбапростагландин-1 -Й-цикло20 декстриновый клатрат аналогично прически активного вещества 13,6%. П р я м є р 6. 3,877 г (5Е)-(16)меру 1 из (5E)-(16SM3,14,18,18,19, 13,14-дидегидро-16,20-диметил-3-оксаї9-гексадегидро-16,20-диметил-6а-кар18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карбаба-проі.тагландина-1 2 и й-циклодекстлростагландина-1п~тр ет-бутилового рикового клатрата. 25 сложного эфира омыляют 11,7 мл 1н. Путем выбора пригодных количеств раствора гидроксида натрия, экстраводы и никлодекстрина можно получать гируют примеси с помощью диэтилового клатраты стехиометрического состава эфира и разбавляют водой до количестс воспроизводимим содержанием биолова раствора 660 мл. Добавляют 24,52 г гически активного вещества. Получен-циклодекстрина и нагревают при пере-- зо ные соответственно этому изобретению ( клатраты являются ценными фармаколомешивании при 26°С вплоть до раство- с рения 0 В течение 30 мин к этому растгическими средствами. Клатраты могут вору добавляют 11,7 мл 1 н. соляной найти применение в безводной, гигрокислоты и перемешивают 90 мин, нагрескопичной форме или в содерАіащей вают до 55°С, охлаждают в течение 1 ч воду, мало гигроскопичной форме. до 25°С и перемешивают в течение 1 ч Новые клатраты карбациклинов сопри этой температуре и 2,5 ч на ледягласно формуле 1 имеются в стехиометной бане. Отсасывают кристаллизат, рическом соотношении карбациклин: промывают ледяной водой и высушивают Й-циклодекстрин-1:2(3). аналогично примеру 4. 40 Доза соединения составляет 1Получают 22,53 г (89,2%) свободно1500 мкг/кг/день, если она вводиттекущего кристаллизата, который сося людям. Разовая доза для фармацевдержит 7,2% воды и имеет определенное тически приемлемого носителя составпутем титрования содержание биологиляет 0,01-100 мг. Клатраты этого изобчески активного вещества 13,36%. 45 ретения действуют как снижающие кроПолучают 21,0 г свободнотекущего, вяное давление в бронхорасширяющее. гигроскопичного кристаллизата, котоДалее они пригодны для подавления рый имеет определенное путем титроваагрегации тромбоцитов. Оки воздейния содержание биологически активствуют цитозаиитно на желудок, сердного вещества 14,3%. 50 це, печень, почки и на поджелудочП р и м е р 7. 14 ^ 30 г р-циклрную железу. Поэтому новые циклодек—' декстрина при 50°С растворяют в строковые клатраты формулы \ пред205 мл воды, в течение 30 мин при ставляют собой ценные фармацевтичес-* перемешивании к этому раствору при•кие биологически активные вещества. капывают раствср 1,456 (5E)-(16S)~ 55 Сверх того при подобном спектре 13,14-дидегидро™1а,1б-дигомо-16,20-" действия, при сравнении с соответдиметил-18,18,19,19-тетрадегидро-6аствующими простагландинами, обладают карбапростагландина-ї^ в 6 мл этаноболее высокой специфичностью и прежла и дополнительно промывают 1,2 мл 8 1632371 тпка и т . д . Кроме того, новые к а р де всего значительно более продолжибациклиновые клатраты обладают анти~ тельной активностью. По сравнению с PGI 2 пни отличаются высокой с т а пролиферативными и антидиарейными бильностью. Кысоктч тканевая специ" с свойствами. При всем том их можно фччность нових простапандинов проявприменять орально, их степень токсичляется при исследовании органов гладности незначительна. кой мускулатуры, например, на подвздошной кишке морских свинок или на Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я изолированной трахее кролика, где МОЖ-JQ но наблюдать существенно меньшую Способ получения ^-циклодекст- • стимуляцию, чем в случае применения ринового клатрата - аналога карбацикприродных простагландинов Е-, Алина общей формулы I или Р-типа. Новые карбациклиновые клатраты \$ обладают типичными для простациклинов свойствами, как, например снижение периферического артериального и коронарного сосудистого сопротивления, ингибирование агрегации тромбо- 20 цитов и растворение белых тромбов, миокардиальная іщто-за.шита и вместе с этим снижение систематического к р о ьВяного давления без одновременного снижения систологического объема к р о - 25 ви и снижения коронарного кровотока, лечение инсульта, профилактика и т е - j рапия коронарных болезней сердца, коронарных тромбозов, инфаркта серд- j да, периферических артериальных заболеваний, аргериоскпероза и тром- 30 б о з а , профилактика и терапия ишемических приступов центральной нервной системы. Терапия шока, ингибнрование сжатия бронхов, ингибирование с е к р е ции кислоты желудочного с о к а , цито35 защита слизистой оболочки желудка и кишечника, цитозящита в печени, почках, сердце и в поджелудочной железе, также при трансплантациях органов, антиаллергические свойства, снижение пульмоиального сосудистого сопротивления и пульмонального давления к р о ви, способствование кровотоку в почках, применение вместо геперина Или в качестве вспомогательного средства при диализе гемогЬнльтрации, консервирование плазмы крови, особенно тромбоцитов, ингпбпривание родовых с х в а т о к , лечение токсикозов при беремен (Ш 2 )„-С-0Н сн 7 - с,-С 2 ~алкил; к 2 ~ гидроксигруппа; А - транс-СН=СН- или -С=С-груп~ па; W - свободная оксиметиленовая группа; D - разветвленная С -алкилен^вая группа; Е - группа - О С - ; X - CHg-группа или кислород; п - 1,3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что натриевую соль аналога карбациклииа общей формулы I , где R,|, R 2 , A, W, D, Е, X и п имеют указанные значения, полученную омылением сложного алкилового эфира - аналога карбациклина общей формулы I с помощью едкого н а т ра вводят во взаимодействие с водным раствором й-циклодекстрина при моляр*4 ном соотношении исходный аналог к а р бациклина общей формулы I : й - ц и к л о декстрин = 1:(2-3) в среде фармакологически безопасного спирта при 2 5 где 50 ности, повышение церебрального кровоСоставитель И.Федосеева Редактор to.Середі Техред Л.Олийньїкі Корректор О.Дипле Заказ 558 Тираж 249 Подписное ВЧИКПИ Гос^длрі г nu-нчого. комитета по изобретениям-и открытиям при ГКНТ СССР МИ135, Москва, Ж-35» Раушская н а б . , д . Производственно • і/ительский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 •