Спосіб отримання похідних пристинамицину пв у формі ізомерів чи їх сумішей, чи адитивних солей з кислотами

Изобретение относится к г е т е р о циклическим соединениям, в частности к получению замещенных в положении 26 группой SR пристинамиципа П Б , где R - метилпиперидинил, (І-метшт-2-пир Изобретение относится к способу ^получения новых произзодіїьк пристин амицина П 6 общей формулы ролидинил)метил, 2-пиперидиноэтил, (4-метил-1-пиперазинил) карбоиилоксиэтил или группа Сі-Сд-алкил-іЖ^К,, (она может быть замещена метилом, этилом или бензилом); R a и R,, - (одинаковые или разные) II, Сі-Cfo - а л к и л , циклопентил, циклогексил или NR^R 3 пирролидиповое, имидазольное или морфолиновое кольцо, п = 1 или 2, в виде изомеров или их смесей, или а д дитивных солен с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - создание новых активных соединений у к а з а н н о г о к п а с с а . Синтез в е дут окислением еульфидпроизводных пристинамицина П ь м-хлорбензошюй кислотой или диоксидом селена с п о следующим вьщелепием целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или вьщелением в виде кислотно-аддитивных ,солей. 1 табл. где II - метилпиперидинил, (,1-метил-2-пирролидинип)ме тил, 2-пиперидиноэтил, (4-метил-1-пиперазинил)карбокилоксиэтил, или группа a l k alk - С 4 - С А - а л к и л , незамещешгьпі или замененный метилом или бензилом; И R«, - одиїїаковьге или ратные и очначают водород; С ( -С« 0 -агг:-кл> циклопентил, ЦИКЛОГРГ сил или R ? и R 5 вместе с 1540655 соседним атомом азота образуют 'пирролидшювое, имидазольиое или морфолиновое кольцо; 5 п = 1 или 2, в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - получение новых 10 производных прнстинамицина Г ^ растТ воримых в воде, как правило, в виде солей, что позволяет вводить их человеку парентеральным путем. Следующие примеры иллюстрируют 15 практическое применение изобретения. ЯМР-спектры иллюстрированных продуктов в этих примерах и в ссылочных примерах представляют общие характеристики, которые являются общими для 20 всех продуктов общей формулы (I), и частные характеристики, свойственные каждому из продуктов в зависимости от заместителей. В примерах или в ссылочных примерах приведены только 25 частные характеристики, зависящие от разных радикалов. Для продуктов общей формулы (I) все протоны обозначены в соответствии со следующей нумерацией 30 ц или >5 (d, ~ H U 7 ) изомер А»; приблизительно 5,50 (d, широкий, - Н 8 (s, -H^l. Называют изомером В* и изомером В г продуктов общей формулы (І), в которой п=1, изомеры со следующими характеристиками: приблизительно 1,5 (s, ~CHj в 3 3 ) ; приблизительно 3,7 и 3,9 (2d, ?CHIJ в 17); прибпизительно 4,8 (rat, -R ( ); 5 (d, ~ Н а 7 ) изомер В ч или з >5 (d, - Н С 7 ) изомер В,; приблизительно 5,70 (предел АВ, -11ц и -Ні0); приблизительно 7,7 (?NH в 8 ) ; приблизительно 7,8 (s, -Н 2р). Называют изомером А продукта общей формулы (II) изомер, обладающий характеристиками ЯМР, идентичными характеристикам, указанным выше для изомеров Ал и А^ продуктов общей формулы (I) , причем следует иметь в 'виду, что Н в 27 имеет характеристику: 4,7 (d, J £ 1 Гц). Называют изомером В продукта общей формулы (II) изомер с характеристиками ЯМР, идентичными характеристикам, указанным выше для изомеров В * и Rrj продуктов общей формулы (I), имея в виду, что Н в ?1 имеет характеристику: 4,6 (d, J -p? 2,5 Гц). В примерах под термином блэш-хроматография понимают способ очистки, 32 отличающийся тем, что применяют ко35 роткую хроматограйичегкую колонку и работают при среднем давлении ( 5 кПа) ^0 30 с применением кремнезема с гранулометрией 40-53 мгм. В примерах из псех продуктов, за 40 исключением ссобо оговоренных случаЗа исключением специальных указаев , могут быть пршотовлены растворы ний все спектры получены при 250 КГц 2%-нон концентрации в виде хлоргидрав дейтерохлороформе; химические сдвита. ги выражены в м.д. от тетраметипсилаI П р и м е р 1. К раствору 3,59 г иа. Применены следующие сокращения: 26-(2-диизопропиламшюэтил)тиоприсs - синглет; d - дублет; t - триплет; тинамицина П в (иіочер А) в 40 см" диmt - мультиплет; m - массивный; dd хлорметана добавлтпт при 0 С в атмосдублет дубпета; dt - дублет триплета; фере азота 0,4 см"1 трифторуксусной ddd - дублет дубпета дублета; dddd кислоты, затем 1,06 г 852-ноп м-хлордублет дублета дублета дублета. 50 пербензойной кислоти, поддерживая темРазличные изомеры классийшиировапературу 0°С. Поело перемешивания в ны произвольно согласно химическим Г течение 20 ч при 2 -"С реакционную сдвигам, наблюдавшимся в ЯШ>. смесь д о б а в л т т к насиненному водному Называют изомером А 4 и изомером А? раствору бикарбоната натрия. Органипродуктов общей формулы (І), в которой п=1, изомеры со следующими харак -55 ческую ф а з у деіаигируш*, затем поднуп 4 фазу промывают трпядп по 100 см" метеристиками: приблизительно 1,7 (s, тиленхлоридп. Органические Лазы с о е -CH S в 33); приблизительно 3,8 (s, диняют, сушат над г у л п ^ т о м магния, ^ в 17); 5 (d, -Нгт) изомер А > НН в 8 ) ; 8 , 1 3 ( s , -Н С о ) . Фракции 35-45 объединяют и к о н центрируют досуха при пониженном давлении ( 2 , 7 кПа) и температуре 30°С и получают т в е р д о е вещество с в е т л о желтого ц в е т а , которое перемешивают в 15 с м 3 э т и л о в о г о эфира. Полученное т в е р д о е вещество отделяют фильтрованием и получают I , 0 7 г 2 6 - ( 2 ~ д и и з о пропиламиноэтил)сульфинилпристинамицин П & (изомер Аі 80%, изомер А ^ 20%) в виде порошка с в е т л о - ж е л т о г о ц в е т а с Т . п л . около 145°С. ЯМР-спектр (изомер ^ ^ ) : 1,7 -СН 5 в 3 3 ) ; 2 , 7 0 - 3 , 1 5 ( m t , ?CKQ в 1 5 , Q S-CH^-N-CFO; 3 , 8 1 ( s , CH 5 в -Н , 2Ь JQ 35 40 • с 4 17); 5,26 ( d , -WQ7); 6,46 (d, - И , 3 ) ; 6,15 (d, -Н„ ) ; 8,11 ( s , - H Q o ) . 26-(2-Дииэопропиламиноэтил)тио50 пристииамицкн П в может быть получен следующим образом. К раствору 52 г пристинамицина Пд ь в смеси 260 с м дихлорметана и 520 сьг метанола добавляют по каплям в атмо,. сфере азота при температуре -ЗОСС 16 г 2-днизопропиламииоэтантиола, растворенного в 30 см днхлорметана. Раствор перемешивают в течение 20 ч П р и м е р 2. К раствору 10 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопристшіамиципа П &(изомер А) в 300 см 3 хлороформа добавляют 1,22 г бикарбоната натрия. Охлаждают дэ -50 С и добавляпт по каплям раствор 2,98 г 98%иоп М-хлорпербензойной кислоты в 100 с м э хлороформа. Смесь перемеїпивают в течение 2 ч 15 мин при -50 °С, потом добавляют к ней насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 мин при 25 С смесь декантируют, затем водную фазу промывают трижды по 200 см дихлормегана. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре Зо"с и получают 10,62 г продукта в виде беловатого б е з е . Его растворяют в 400 см этилацетата, потом обрабатывают 140 см^ 0,1 а.водного раствора соляной кислоты. После этого рН водного раствора доводя' до 4,2 путем добавления 400 см 3 6yd>< го раствора с рП 4 , 2 . Водную фазу декантируют, оргзнігческую базу промина1 ют 400 см буферного раствора с рН 4 , 2 . Водные фазы соединяют и промывают дважды 150 см^ этилацетлтл. После декантации р водной фазы довоМ дят до 7-8 путем добавления биклрСоиата натрия, потом промі-гоают ТРІГУДЬІ 300 с м 1 дихлорчетана. Органические фазы соедигяют, промывают дважды ' ' 1540655 200 см$ буферного раствора с рН 7 , 5 . Водную фазу промывают 50 с м ^ д и х л о р Mefana, потом органические фазы с о е диняют, сушат над сульфатом магния, с фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении ( 2 , 7 кПа) и температуре 30°С, получают 8,04 г с в е т ло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 100 с м 3 этилового эфи— ю ра, отделяют фильтрованием, потом с у шат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 t t f C Получают таким образом 7,5 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицина Пе, ( и з о - (5 мер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 158 Р С; ЯМР характеристики идентичны характеристикам, приведенным в \ примере 1. . ' . • " ' • 2 0 ; 4,81 (d, - H f t 7 ) ; (d, - H 4 i ) ; 6,46 (s, 17); 3,82 5,51 (d, - В 1 Ъ ) ; 6,19 (dd, ^NH в 8 ) ; 8,13 ~H ^{j} • Ч а с т ь Е перемешивают в 10 см э т и л о в о г о эфира. Полученное т в е р д о е в е щество отделяют фильтрованием. Получают 1 0 , 9 г 2 6 - ( 2 - д и э т и л а м и н о э т и л ) сулъфинилпристинампцина П ь ( и з о м е р А 2 60%, изомер А 1 15%, изомер В* 12%, изомер В$ 13%). Спектр ЯМР; 1 , 0 0 - 1 , 1 4 ( m t , - C P 3 в 32 и -NCCHQCH^A^ И At); 1,54 (s, - Ш ^ в 33 В, и В г ) ; 1,68 ( я , - С Н 3 в 33 А , ) ; 1,75 ( в , - С Н 3 в 33 A Q ) ; 2 , 6 5 2 , 9 5 ( m t , - S ( O ) СИеСН^нС и - Н Ч А , ) ; . 2 , 5 5 - 3 , 2 0 ( m t , vCHa в 15, - Н , и . • : П р и м е р 3. Реакцию проводят - S ( O ) C H e C H u N N H « 8 At); пульсной хроматографии (элюент : хло6,79 ( d d , ? K H в 8 A r ) ; 7,82 ( s , - Н ^ о , .роформ-метанол, 90-J0 по объему) и • отбирают фракции 40 см"^ по следующей 30 В, и В г ) ; 8 , 1 2 ( в , - H w A | ) i 8 , 1 3 ' ( s , -Нг.0 А г ) . схеме,. . 26-(2-Диэтиламиноэтил)тиопристинамиции П в может быть получен с л е д у Схема очистки . ющим о б р а з о м . Часть А (68 г) К с у с п е п э л и 13,1 г пристинамицина . Импульсная хроматография V ^5 П . в 150 с м 3 метанола добавляют р а с т •• часть В 55 г (фракции 21-60) . ;• в о р 3,7 г д и э т и л а м и н о э т а н т и о л а • в импульсная хроматография . 15 см м е т и л е н к л о р и д а . Полученный ' часть С( часть Cg, р а с т в о р перемешивают в течение 18 ч (Фракции 25-35). „ _ (фракции 36-60) -. 10 г ' 18,8 г 40 при т е м п е р а т у р е около 20°С, з а т е м выливают в 1500 см дистиллированной , импульнаяіхромато- импульсная],хромаводы; полученную смесь экстрагируют графия тография 3 трижды 3 000 с м (общее к о л и ч е с т в о ) часть D .-•..: часть Е . • м е т и л е н х л о р и д а . Органические фазы с о (5,58 г ) ' (11,5 г) (фракции 18-30) (фракции 18-45)45 единяют, сушат над сульфатом м а г н и я , фильтруют, з а т е м концентрируют д о с у - Во всех случаях полученные фракции ха при пониженном давлении ( 2 , 7 кПа)• концентрируют досуха при пониженном и т е м п е р а т у р е 30°С- Полученный о с т а давлении ( 2 , 7 кПа) и температуре 30°С. ток очищают методом импульсной хромаЧасть D перемешивают в 60 см^ э т и лового эфира, Полученное твердое в е - 50 тографии ( э л ю е н т : х л о р о ф о р м - м е т а н о л , 90-10 по о б ъ е м у ) ; фракции 5-23 к о н щество отделяют фильтрованием. Полуцентрируют досухм при пониженном" чают 5 г 26-(2-диэтиламиноэткл)сульд а в л е н и и ( 2 , 7 кПа) и температуре 30 С фипилпристинамицина П & (изомер AQ) В и получают 12,4 г 2 6 - ( 2 - д и э т и л а м и н о виде желтого порошка с Т.пл. около этил)тиопристинамициня П^ в виде жел172°С. , - •»,.. , , " - / - У , , ' , . ,. 55 т о г о порошка с Т . п л . около І 05° С. . Спектр ЯМР: 1,05 (тп, -N(CH^H 3 )j + Спектр ЯМР: 1,00-1,14.(mt, -СН 3 в + - Н 5 2 ) ї 1 ,70 ( к , - H j j ) ; 1 , 8 5 - 2 , 1 5 ( т а , 32 + СНЭ цепи); 1,75 ( s , - С Н г е З З ) ; ; 2,60 (q, -N(CH2CH,)2); 2,55-3,20 ( n f , ^ C H 4 в 15, - Н 4 , I 540655 2 , 7 5 ( s , - S - C H 2 C H 2 - ) ! 2,9 ( d d , с и с т е ма ЛВХ, -11,5 ) ; 3 , 1 0 ( d d , система АВХ, -H,s- ) ; 3 , 4 0 ( d d d , - Н 2 в ) ; 3 , 8 0 ( s , - H , T ) ; A,75 ( d , - H 2 7 ) ; 5 , 5 O ( d , - H , ? ) ; 6,15 ( d , - Н и ) ; 6 , 6 0 (s широкий, )NH В 8 ) ; 8 , 1 0 ( s , - H 4 0 ) . П р и м е р 4. По м е т о д и к е , аналогичной м е т о д и к е , описанной в примере 1, но исходя из 5,5 г 2 6 - ( 2 -диметиламиноэтил)тиопристинамицина П в , 0 , 6 7 с м трифторуксусной к и с л о т ы , 1,8 г (U-хлорпербензошюй кислоты, п о с л е о ч и с т к и методом импульсной хрома,тографии (элюент:хлороформ-мета!юл, 90-10 по о б ъ е м у ) , отбора фракций ' 3 0 с м ' и концентрирования досуха фракций 2 3 - 4 0 при пониженном давлении ( 2 , 7 кПа) и температуре 30 С п о л у ч а ют 0,4 г 2 6 - ( 2 - м е т и л а м и н о ' ) т и л ) с у л ь ф и нилпристинамицииа П ь (изомер А.% 70%, изомер Л ( 15%, изомер В4 7%, изомер В^ 8%) в виде желтого порошка с т . п л . около 150°С. Спектр ЯМР (изомер А 2 ) : 1,77 ( s , -СЯЪ в 3 3 ) ; 2,41 ( G , - N ( C H ^ V ) ; 2 , 7 0 3,20 (mf, -SCH Z CT 2 N^ , " С Н ^ в 15 и v 0 - Н 4 ) ; 3,82 ( s , ^CVt в 1 7 ) ; 4,84 (int, - Н , и - Н г 7 ) і 5,52 ( d , - H f l ) ; 6 , 1 9 ( d , - Н и ) ; 6,42 (m, ^ Ш в 8 ) ; 8,14 (в. - Н 2 0 ) . 26-(2-Диметиламиноэтил)тиопристинамицин П„ может быть получен с л е 5 10 15 10 после о ч и с т к и методом импульсной х р о матографии (элюеит:дихлорметан~метанол, 90-10 по о б ъ е м у ) , отбора ф р а к ций 20 см* и концентрации д о с у х а фракций 44-52 при пониженном д а в л е нии ( 2 , 7 кПа) и температуре 30 С п о лучают 2,47 г т в е р д о г о вещества желтого ц в е т а , к о т о р о е перемешивают в 50 см 3 э т и л о в о г о эфира, отделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении (90 Па) и т е м п е р а т у р е 40 С. Таким о б р а з о м , получают 2 , 3 г 26-(N~ -метил-N—этил-2-аминоэтил)сульфинилпристинамицина П^ ( изомер А^) в виде ч желтого порошка с Т . п л . около 145*С. Спектр ЯМР: l s 0 9 ( с , ^ N - C H Z - C H % ) ; 1,76 ( s , -СИ, в 3 3 ) ; 2,31 ( s . ^ N - C T ) ^ ) , 2,54 (ntf, > N - C F 2 C H , ) ; 2 , 8 0 (mf, 20 - Н ) ї 2 , 7 0 - 3 , 1 0 (mf - S - C H - C H N Q ; 4 t Z Z О 2 , 9 2 - 3 , 1 2 (2dd, г:СН2 в 1 5 ) ; 3 , 2 4 (mf, -П1а); 3,82 ( s , -CP2 в 17); 4,82 ( s , ^5 - * „ ) ; 5,51 ( d , - H r t ) ; 6 , 4 0 ( d d , -mi в 8 ) ; 8,13 ( s , - F 2 0 ) . 26-(М-Нетил-^-этил-2-аминоэтил) тиопристинамицин П& (изомеры A 90Z, В 10%) может быть получен по м е т о д и - " к е , аналогичной м е т о д и к е , описанной в примере 1, но исходя из 14,11 г пристинамтщина Пд и 3,2 г Н-метил-Ц- э т и л - 2 - а м и н о э т а н т и о л а . После п е р е м е шивания в течение 4 с у т при - 2 0 С и очистки методом импульсной х р о м а т о г р а зс фии ( э л ю е н т : хлороформ-метанол ,,90-і 0 DJ дующим о б р а з о м . по о б ъ е м у ) , о т б о р а фракций 80 см и По м е т о д и к е , аналогичной м е т о д и к е , концентрации д о с у х а фракция 25-48 описанной в примере 3, по исходя из при пониженном д а в л е н и и ( 2 , 7 кПа) и 2,7 г пристинаминина Пд и 0,58 г т е м п е р а т у р е 30 С получают 4,7 5 г 2-диметиламиноэтанолтиола после очист- 40 т в е р д о г о вещества желтого цвета, ки методом импульсной хроматографии которое сушат при пониженном д а в л е н и и ( э л ю е н т : х л о р о ф о р м - м е т а н о л , 90-10 по |(90 кПа) и температуре 40*С. Попучлобъему) и концентрации досуха фракций ват таким обратом 4,7 г 26-(М-метмгс-?їП - 1 7 при пониженном давлении -этил-2-аминоэтил)тиопристинамнцина ( 2 , 7 кПа) и температуре 30 С п о л у ч а П в (изомеры Л 90%, В 10%) в виде желют 1,1 г 26-(2-димстилам1Шозтил)тиотого порошка с Т . п л . около 140 Л С. пристинамицина П^ в виде желтого п о Спектр ПНР: 1,1 (mf, C t ^ C H , ) ; 1,73 рошка с Т . п л . около ЮО^С. ( s , CH, в 3 3 ) ; 2 , 3 0 ( s , ^ N - C H , ) ; 2 , 4 5 Спектр ЯМР: 2,35 ( з , 6Н: - П ( С ] Ц ) 2 ) ; 2,6 ( m f , ^ N - C H z a i , ) i 2 , 6 8 - 2 , 7 8 (2mf, 2 , 8 0 ( и , 4Н: - S - C H ^ C H j , - ^ ) ; 3 , 4 0 - S - C H 2 C H 2 N O ; 2,78 ( n f , - H 4 ) ; 2 , 9 0 и 5 0 ( d d d , 1Н: - H w ) ; 4 , 7 5 ( d f Пі: -Щу); 3,12 ( 2 d d , "CHg,- в 1 5 ) ; 3 , 4 0 ( d , -H lt) 8 , 1 0 ( s , III: - H M ) . 3,83 ( s , - C H 2 - в 1 7 ) ; 4 , 7 6 ( s , - H r ) ; П р и м е р 5 По м е т о д и к е , а н а 5,48 ( d , - H n ) ; 6,14 ( d , - н и ) ; 6,3'* логичной м е т о д и к е , описанной в п р и (mf, r^NH в 3 ) ; 8,11 ( s , ~ H 2 0 ) . мере 2, но исходя из 4 , 7 г 26-(N-Me^ М е т и л - М ~ э т и л - 2 - а м и н о э т а н т и о л ч'>тил-Ц-этил-2-аминоэтил)тиопристинап е т быть п о л н е н по и з в е с т н о м у ме гомицииа П 6 (изомеры Л 90%, П 10%), ду , исходя из 25 г К~метил-N-этилг> • • л~ , 1 , 2 2 г б и к а р б о н а т а н а т р и я , 1,41 г на и 4 3 , 7 г э т и л е н т и о к а р б о н а т я . Пін чг W-хлорпєрбензойиой кислоты (98%), 1540655 12 11 дистилляции получают 1,3 г N-метил- ~ 7,80' ~Н 4 , каждого изомера); (2 в, -№-этил-2-аминоэтантиола в виде бес8,10. цветной жидкости, т . к и п . (6,7 кПа) 1Н: -Н г й каждого изомера). 52°С. t П р и м е р 7. По методике, анаП р и м е р 6. По методике, а н а логичной методике, описанной в прилогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 6,3 г (26-2-димере 1, но исходя из 9,8 г 2б-(3-дизтиламипопропил)тиопристинамицина П«, метиламинопропил)тпопристинамицина Щ 0,72 см трифторуксусной кислоты и 3 (изомеры А/В 5 0 : 5 0 ) , 1,18 см три10 1,91 г (u-хлорпербензойной кислоты пофторуксусной кислоты, 3,1 г fy-хлорсле очистки методом импульсной хромапербензойной кислоты, после очистки тографии (элюент:хлороформ-метанол, методом импульсной хроматографии 90-10 по объему), отбора фракций (элюент;хлороформ-метаиол, 80-20 по 60 см' и концентрации досуха фракций г объему), отбора фракций 15 сн и кон- 15 7-9 при пониженном давлении ( 2 , 7 кПа) центрации досуха фракций 53-75 при и температуре 30°Х получают 0,99 г пониженном давлении (2,7 кПа) и тем26-(2-диэтиламинопропил)супьфинилприпературе 30°С получают 1,6 г 2 6 - ( 3 стинамицина Пд (изомер Ад) в виде -диметиламинопропил)сульфиишшристинажелтого порошка с Т.пл. около 150 С мицина ITg ( смесь изомеров)в виде жел- 20 L. ' того порошка с Т.пл. около 165°С. Спектр ЯМР: 1,03-1,20 (mf, Спектр ЯМР (смесь изомеров типа -CH2-CH(CH3)N(CH2CH,) и СИг в 3 2 ) ; =; 15%): 1,53 ) В 35% и 1,76 ( s , -СТз в 3 3 ) ; 3,82 ( s , ^СЯ ( s , -СН 3 в 33 В г и В , ) ; 1,75 ( s , в 17); 4,79 ( т , - Н 2 Т ) ; 5,53 (d, -H ) ; 25 в 33 А г ) ; 2,26, 2,28 и 2,32 (3 s, 6,20 (d, -Н„ ) ; 6,42 (m, ^NH в 8 ) ; " 3 изомеров); 3,82 ( s , CF 2 в 8,13 ( s , - Н ^ ) . 17 А г ) ; 3,70 и 3 S 88 (2d, ^ в 17 После концентрации досуха фракций В , ) ; 3,69 и 3,01 (2 d, ^СН £ в П В 2 ) ; 23-25 при пониззенном давлении 4,76 (d, - Н г 7 В 2 ) ; 5,25 ( d , - Н г 7 В, ) i (2,7 кПа) и TeNmepnType 30°C получа5,50 (d, - Н 1 } A z ) ; 7,63 (mf, ^NK в 3 0 ют 0,64 г 2б-(2-диэтиламинппропил) 8 В г ) ; 7,74 (mf, ^їїН в Я в , ) ; 7,82 сульфинилпристипамищша Нв (изомер ( s , - H w B 2 IT В , ) ; 8,14 ( s , -Яго А4). А, ) в виде желтого порошка с Т.пл. 26-(3-Диметиламинопропил)тноприоколо !6О-17О°С. стинамицик Пд может быть получен с л е Спектр ЯМР: 3,14 дующим образом. 1,24 (d широкий, CHj-CII-N^); 1Т73 35 Но методике, аналогичной методике, (fi, -CFг в 3 3 ) ; 3,81 ~(АВ предел описанной в примере 3, по исходя из 17); 5,28 (d, - Н „ > і сн. 5,25 г пристинамицина П. и 1,3 г (d, - н „ ) ; 6 , 1 5 ( d , - н м ) ; 6,, ) (і 3-диметиламинопропантиола, после очи^NH в 8 ) ; 8,10 (й, - Н 1 0 ) . стки методом импульсной хроматографии 26- (2-Дизтїшамиіюпропші) тиопри(элюент:хлороформ-метанол,90-10 по стинамнцин fig мохет быть получен с л е объему) и концентрации досуха фракций дующим образом. 6-29 при пониженном давлении ( 2 , 7 кПа) По методике, аналогичной методике, и температуре 30°С получают 3,3 г приведенной в примере 3, но исходя 26-(3-диметиламииопропил)тиопристина- 45 из З,І 5 г пристинамицина П. и 1,8 г мицина П^ в виде желтого порошка с 2-диэтиламинопропаптнола, после очиТ.пл. около 100°С. стки импульсной хроматографией (элюСпектр ЯМР: 1,50 ( s , 311x0,5: - Н ^ еит:метиленхлорид-метанол, 90-10 по 1-й изомер); 1,70 ( s , ЗНхО,5: - Н „ объему), отбора фракций 20 см и кон2-й изомер^; 1,80 (пі, 2 Р : -BCH 2 ~CF 2 центрации досуха фракций 3-5 при по5 0 -СН 2 НО: 2'»2® (s, 6Hx0,5: ниженном давлении (.2,7 кПа) и темпе-N(CH ? ) 2 1-й" изомер); 2,25 ( s , 6Их0,5: ратуре 30°С получают 1,4 г 26-(2-ди~ -N(CH,) 2 2-й изомер); 2,40 (m, 2H: этиламинопропшОтиопристинлмииина П^ в виде желтого порошка с Т.пл. около -СН.-СН--СН.К0; 2,70 ( т , 2Н: 55 і 60°С. ( п. 4,601 каждого изомера); 4.7OJ (2 d, 1H: •к. Спектр ЯМР: 1 (т, ^; 2,50 ( т , 3,30 (т, III: 13 ІН: -ил). 1540655 -Hf7); 8,12 (s, f7 2-Диэтиламинопропантиол может быть получен следующим образом. К раствору 29,5 г дихлоргидрата 8-3-изотиоуреидо-2~диэтиламинопропана в 150 см дистиллированной воды д о бавляют 25 см' 10 н.водного раствора едкого натра. Смесь нагревают при 100 С в течение I ч, охлаждают до 20 С, доводят рН до 9 путем добавления 8 см 5 12 н,водного раствора с о ляной кислоты, затем экстрагируют трижды 100 см' этилового эфира. Эфир' ные фазы соединяют, сушат над карбонатом калия, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном д а в лении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Смесь очиїцают дистилляцией. Получают 5,8 г 2-диэтиламино-1-пропантиола в виде бесцветной жидкости. Т.кип. (2,7 кПа) 78*С. Дихлоргидрат s-і-изотиуреидо-2-диэтиламинопропана может быть получен следующим образом. К раствору 41 г хлоргидрата ) -хлор-2-диэтиламинопропана в 200 см диметилформамида прибавляют 16,7 г тиомочевииы. Смесь нагревают при 100 С в течение 30 мин, затем охлаждают до 20 С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, промывают трижды 20 см диметилформамида, потом трижды 20 см 3 этилового эфира. Получают 29,6 г цихлоргидрата з - 1 -изотиоуреидо-2-диэтиламинопропана в виде белых кристаллов с Т.пл. 247 249° С. 20 25 30 .,< 40 Хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламинопропана может быть получен следующим образом. К 100 см тионилхлорида добавляют в течение 15 мин 45,2 г хлоргидрата 2-диэтиламипопропанола, затем нагре- 45 вают до 80 С. После перемешивания в течение 2 ч избыток тионилхлорида отгоняпт и остаток растворяют в 200 с м ' этилового эфира. Кристаллизуется хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламинопропана. После фильтрования получают 48,2 г белых кристаллов с Т.пл» П2°С. Хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола может быть получен следующим образом. В атмосфере азота к суспензии 10,6 г литийалюминиевого гидрата в 1 л этилового эфира медленно .добавля 14 ют при 200*С раствор 66 г этил-2-диэтиламинопропионата в 330 см' этилового эфира. Реакцию поддерживают при 35 С в течение 5 ч , затем температуру понижают до 0 С. После этого добавляют по каплям при 0 С 12,4 см 3 воды, перемешивают в течение 30 мин, затем смесь фильтруют через пористое стекло и промывают этиловым эфиром. Эфирную фазу сушат иад карбонатом калия, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кИа) и температуре 30 С. Получают 43,8 г желтой жидкости, которую растворяют в 200 см 1 ацетона, потом добавляют 78 см 4,5 н.раствора г а з о образного хлористого водорода в этиловом эфире. Кристаллизуется хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола. После фильтрования получают 45,2 г бельсх кристаллов с Т.пл. 97-100 С. П р и м е р 8. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 4 г 26-(2-диэтиламинопропил)тиопристинамицина П„(изомер А} , ] , ] 6 г 98%-ной < -хлорпербенЧ эойной кислоты и 1 г твердого бикарбоната натрия, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 93~7 по объему), концентрации досуха фракций 21-48 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗО^С и отбора фракций 25 см'* получают 2,69 г 26-(2-диэтиламинопропил)сульфинкапристинамицина П ь (изомеры А г ) в виде желтого порошка с характеристиками, "идентичными характеристикам продукта, полученного в примере 7. 26- (2-Диэтиламшюпропил) тиоприс тинамицин П, (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной мето-, дике, описанной в примере 1, но псходя из 15 г пристинамицина Нд и 4,62 г 2-диэтиламинопропантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), концентрации досуха фракций 27-52 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и отбора фракций 40 см 3 получают 60 см 3 этилового эфира, фильтруют, затем сушат. Получают 8,2 г 26-(2-диэтиламинопролил)тиопрнстикамкцина Пд (изомер А) в виде светло-желтого порошка г Т.пл, около 122°С. Спектр ЯНР:_1-1,15(mf, ~CH5 э^ип + + CH S - СК-Н(С4Ив)*); 1.70 ( s , -СЯ) в 15 1540655 16 ; " Спектр ЯМР: 1,72 ( s , СИ, в 3 3 ) ; 3.3) і 2,35-2,60 (mf,3,4 (mf, - Н м ) ; 3,79 ( s , ^ C H ^ в 17); 4,74 (mf, - H 2 7 ) ; 5,48 (d, - H ^ ) i 6,18. (d, - Н и ) i 6,80 (mf, ^NH в 8 ) ; 8,09 2,50-3,10 (mf, -ЗСНЛЖ-); 2,75 (mf, ходя из 13 г пристинамицина П. и 4 г 1-диэтиламино-2-пропантиола. После 5,45 ( d , -I очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 15 90-Ю по объему) и концентрации досу6,4-6,0 (mf, ха фракций 46-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С с отбором фракций 50 см получают 8 г 09 бледно-желтого твердого вещества, ко20 торое кристаллизуют из 30 см ацетон2-Диэтиламинопропантиол может быть нитрила. После фильтрования и сушки получен по способу, описанному в приполучают 5,91 г 26-(1-диэтиламиио-2мере 7. , . -пропил)тиопристинамицина її. (изомеП р и м е р 9. По методике, анары А) в виде белых кристаллов с Т.пл. логичной методике, описанной в приме25 136°С. ре 2, исходя из 4,58 г 26-(1-диэтилСпектр ЯМР: 0,9-1,10 (mf, ''. \- .'." . амино-2-пропил)тиопристинамицина П & -N(CH 2 CH ? ) 2 ); 1,33-1,37 (2 d, (изомеры А), 1,29 г fa-хлорпербензой1,7 ( s , -СН, в 3 3 ) ; ной кислоты (98%-ная) и 1>14 г твердо її] -V'>e, го бикарбоната натрия ? после очистки 30 2 , 4 - 2 , 6 5 ( m f ) ; 2,76 методом импульсной хроматографии CH, (элюент:хлороформ-метанол, 97-3 по (mf, - H ^ ) ; 3 (mf, - S - С н С ) ; 2 , 9 и 3,1 объему), отбора фракций 20 см 3 и кон(2 d d , t = CH t в 1 5 ) ; 3,52 (mf, ~HU).; центрации досуха при пониженном д а в 17); 4,78 (d, - H n ) ; .3,81 лении (2,7 кПа) и температуре 30 С соответственно фракций 59-77 и 79-97 35 5,46 (d, - H 2 ? ) ; 6,14 (d, - Н И ) ; 6,40 (mf.^NH в 8 ) ; 8,09 и 8,10 (2 s, - H w ) , получают из фракций 79-97 1,47 г 26-(!-диэтиламино-2~пропил)сульфипил1-Диэтиламино-2-пропантиол может пристинамицин Пр(первый изомер) в вибыть получен по иэпестрюй методике. де твердого вещества светло-желтого Пример. 10. По методике, 40 цвета с Т.пл. около 132 С. : аналогичной методике, описанной в Спектр ЯМР; 1,02 ( t , -СП 3 э т и л ) ; примере 2, но исходя из 1 , 7 т 26-[_21,34 (d, CH 3 -fH-CH 2 N(C 2 H 5 ) u ); 1,72 -диметиламинобутил-2 (R)J тиопристи- , ( s , 'СПЬ в 3 3 ) ; 2,5-2,7 (mf, • • нимицина Пп (изомер А), 0,50 г бикарбоната натрия и 0,45 г 98%-ной 45 ) ; 2,77 (mf, - H 4 ) ? jU-хлорпербеіізойной кислоты, после очистки методом импульсной хромато2 графии (элюент:этилацетат-метанол 3 2,87 и 3,09 (2 dd,r=CH 2 в 15); 2,97 85-15 по объему) и концентрации до(mf, - S - С Н О ; 3,72 (mf, . - H ^ ) ; 50 суха фракций 35-58 при пониженном давлении (2,7 кИа) и температуре 30 С 3,80 ( s , r r C H 2 в 17); 4,92 (mf, - Н е ї ) ; получают 1,1 г твердого вещества бе5,43 (d, - Н „ ) ; 6,15 (d, - н „ ) ; 6,72 лого цвета,•которое перемешивают в (dd,^NH в 8 ) ; 8,06 ( s , - H 2 0 ) . 30 см этилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,95 г 26Йз фракций 59-77 получают ї,07 г -Г2-диметиламииобутмл-2(К)] сульфинил26-(1-диэтиламино-2-пропил)сульфинилпристинамицина П. (изомер А г ) в випристинамицин П^ (второй изомер) в де твердого веществ.1 белого цвета с . виде светло-желтого твердого вещестТ.пл. около I26 С. ва с Т.пл. 128 ft C. 17 1540655 Спектр ЯМР: 1 (mf, ^ N - p H - C H j - C H j ) ; 1 , 4 5 - 1 , 7 5 (mf, ^ N - C H - C H a C H 3 ) ; 1,78 ( s , -CH ? в 3 3 ) ; 2 . 5 0 - 3 , 0 5 (mf, -S-CH 2 -CHC И-Н4); 2,93 и 3,14 О (2 d d , ^ C H 2 в 1 5 ) ; 3,31 (mf, - Н а д ) ; 3,84 ( s , : r C H 2 в 1 7 ) ; 4,84 ( d , - H i 7 ) ; 5,51 (d, -Н„); 6,19 (d, -Нн ); 6,30 10 (dd.^NH в 8 ) ; 8,15 ( s , - H » ) . 26-[2-Диметиламинобутил~2-(КЛ тиопристинамицин П^ (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но 15 исходя из 8 г пристинамицина Пд и 2,3 г 2-диметиламинобутантиола-2(Й). После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-метаиол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 36-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 3 г 26-[_2-диметиламинобутил-2(R)j тиопристинамицииа Пв (изомер А) в виде светло-желтого вещества с Т.пл.25 около 120*С. После кристаллизации 0,9 г этого продукта из 5 см анетонитрила получают, после отцеления Фильтрованием, 0,2 г 26-[2-диметиламинобутил-2(Р)] 30 тиопристинамицииа Пв (изомер А) в ви де белых кристаллов с Т.пл. 122°С. Спектр ЯМР: I ( n f , ^ N - C H - C H 2 - C F ? ) ; 1,4-1,7 (tnf,r:H-CH-CH z CIT ? ); 1,72 ( s , -CH, в 33); 3,20 ( s , - N ( C H , ) a ) ; 35 2,5-2,85 (mf, -S-CH 2 ~CHC И - Н 4 ) ; 2,93 и 3,10 (2 dd, - C H 2 в 15); 3,34 (d широкий, - M 2 6 ) ; 3,83 (s,^CHg. в 17); 4,76 (s широкий, ~ H 2 7 ) ; 5,48 (d, - H » , ) ; 6,14 (d, -H l ( ) ; 6,26 (dd, 40 > Ш в 8 ) ; 8,13 ( s , - H M ) . 2-Диметиламинобутандиол-(R) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной ниже в примере 11 исходя из 52,4 г трифеиилфосфина, 40 см диизопропилзодикарбоксилата, 12 г 2-диметиламинобутанола (R) и 15,2 см* тиолуксусной кислоты (в этом случае промежуточный триэфир гидролизуется непосредственно во время хро50 матографии на силикагеле). После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан 1000 с м ' , затем дихлорметал-метанол, 85-15 по объему , - 2000 см , потом дихлорметан-метаиол, 80-20 по объему4000 см ? ), отбора фракций 100 см и концентрации досуха при пониженном давлении фракций 42-60 получают 14 г 18 гкелтого масла, которое очищают д и с тилляцией. Получают таким образом 2j4 г 2—димєтиламинобутандиола (її) в виде бесцветной жидкости. Т.кип. (4 кПа) 70-75 с С. П р и м е р 11, По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но с применением 2,67 г 2 6 - [ 2 -диметиламино-3-феиилпропил-2-(зЛ тиопристинамицина Па (изомер А), 0,7 г бикарбоната натрия и 0,7 г 98%-ной М-хлорпербензойпой кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 19-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают І,3 г светложелтого твердого вещества, которое перемешивают в 50 см' этилового эфира, отделяют фильтрованием и получают 1,18 г 26-{_ 2-диметиламино-З-фенилпроriKn-2(s)J сульфинилприс тинамицина П^ (изомер Л,) в виде светло-желтого * о твердого вещества с Т.пл. около 150 С. Спектр Я Р (400 МГц, CDC1,): М 1,73 ( s , -СН 3 в 3 3 ) ; 2,4-2,6 (mf 2,8-3,15 (mf ) ; 2,44 ( s , - N ( C H , ) e ) ; - S - CH£C 0 2 2 , 7 7 (mf, - H 4 ) ; 2 , 8 9 и 3,1 ( dd, 15); 3 1 8 ( f 3,18 (mf, - Н г в ) ; 3,82 СН І=С 15) ( S . ^ C H - I B 17); 4,68 (d, - H t t ) ; 5,51 (d, - H ^ > ; 6,19 (d, - Н „ ) ; 6,50 (dd, ^NH в 8 ) ; 7,18 (d, -H в 0-фепила); І7,23 ( t , -H в П-Аелила); 7,31 ( t , -Ц в f -фенила); 8,13 ( s , -Н г D ) . H Получают 1%-пый водный раствор 26-[2-диметиламино~3-Ленилпрг*пил-2(8)] сульфиніілпристинамицина П» [изомер А^) из следующих ингредиентов: продукт 30 мг; 0,1 н.соляная кислота 0,45 см, дистиллированная вода до J см . 26-[2-Диметиламино-3-сЬеннлпропил-2(s)J тиопристинамицин П^ (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примера 1 для получения исходного вецества ( но из 7,13 г пристипаницина П* и 2,65 г 2-днчетиламино-3~фенилпропантиола ( s ) , и после очистки методом ,импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему),' отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 33-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С 19 1540655 20 получают 4,6 г светло-желтого твердотемпературе 30*С. К полученному маслу го вещества, которое перемешивают в добавляют 190 см* метанола, выпадаю50 см* этилового эфира, фильтруют, щее в осадок твердое вещество белого потом сушат при пониженном давлении цвета отделяют фильтрованием и Филь(90 Па) и температуре 45 С. Получают трат концентрируют досуха при понитаким образом 3,6 г 26-|_2-диметилженном давлении (2,7 кПа) и темпераамино-3-фенилпропан-2Сз)] тиопристинатуре 30 С. Затем остаток перемешивают мицина П ь (изомер А) в вире бледнос 200 см изопропидококсида, выпадаюжелтого порошка с Т . п л , около 110 С. 10 щее в осадок твердое вещество белого Спектр ЯКР: 1,69 ( в , -СН, в 3 3 ) ; цвета снова отделяют фильтрованием 2,38 ( s , - N ( C R , ) f i ) ; 2,35-3,05 (mf, и фильтрат концентрируют, получают 45 г желтого масла, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-метанол, 90-10 2,73 (mt, - Н 4 ) ; 2,89 15 по объему), и собирают фракции 100см. После концентрации досуха фракций 37-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получан 3,10 (2 d d , r : CH в 1 5 ) ; 3,26 (о ют 10,4 г 2-диметиламино-З-фенилпроширокий, -Н^) ; 3,81 L ^CR» в 1 7 ) ; 20 пантиолацетата ( s ) в виде масла жел4,68 (s широкий, -Н г «,); 5,47 (d, то-оранжевого цвета (содержащего три- Н д ) ; 6,12 (d, - H , , ) ; 6,27 (mf,>NH фенилфосфиноксид). в 8 ) ; 7,18 (d, -H в 0-фенила); 7,21 ( t , -Н в п-фенила); 7,30 ( t , -H в П р и м е р 12, Применяя метоР-фенила); 8,11 ( s , - Н е 0 ) • 25 дику, аналогичную методике, описанной 2-Диметиламшю-2-феиилпропантнол в примере 1, по исходя из 12,5 г 26(в) может быть получен следующим об-[2-(1-пирролидинил)этил]тиопристипаразом. мицина П& (изомер Л 90%), 1,47 с м ' К раствору 20 г 2-диметиламино-Зтрифторуксусной кислоты, 3,86 г м -фенилпропантиолаце'/ата ( s ) (неочи30 хлорпербензонной кислоты, после очищенного) в 50 см метанола добавляют стки методом импульсной хроматографии в атмосфере азота 0,2 г метилата нат(элюент;хлороформ-метанол, 85-15 по рия и нагревают с рефлюксом в т е ч е объему), отбора фракций 30 см ? и конние 2 ч . Затем смесь концентрируют центрации досуха фракций 18-25 при досуха при пониженном давлении 35 пониженном давлении (2,7 кПа) и тем(2,7 кПа) и температуре 30°С и полупературе 30*С получают 3,9 г 2 6 - [ 2 чают жидкость, которую очищают дистил-(I-пирролидинилэтил] сульфинилпристи-ляцией. Получают 2,4 г 2-диметиламинамицина П & ( И зомеры А ( 60%, А2 25%, но-3-фенилпропантиола ( s ) в виде б е с Bj 15%) в виде желтого порошка с Т.пл, цветной жидкости, т . к и п . (14 Па) 95 С, около 175 6 С. которую используют как таковую для Спектр ЯМР (изомер Л , ) . 1,74 ( s , следующей реакции. .ст,2-Дикетиламино-З-феиилпропантиол-СН,в 3 3 ) ; 2,62 (mf, -N ацетат ( s ) может быть получен следующим образом. 2,70-3,20 (mf, І* в 15, В атмосфере азота при 0 С добавля17); і; 3,81 (в ют 41,97 г трифенилфосфина к 310 см тетрагидрофурана, затем добавляют по каплям 31,5 см' диизопропилаэодикар5,28 (s широкий, - Н 2 7 ) ; 5,45 (d, боксилата й перемешивают в течение -Н« ) ; 6,14 (d, Н „ ) ; 6,58 (tnf. NH 50 30 мин при 0°С. К полученной белой в 8 ) ; 8,12 ( s , -Н._ суспензии добавляют по каплям смесь После концентрации досуха фракций 15 г 2-диметиламино-З-фенилпропанола 26-43 при пониженном давлении (в) и 11,44 см* тиолуксусной кислоты, (2,7 кПа) и температуре 30°С получают растворенной в 160 см тетрагидрофу4,36 г 2 6 - [ 2 - ( І - т і р р о і и д и н и л ) з т и л ] 55 рана. После перемешивания в течение сульфинилпристинамицина П в (изомер А^ ,1 ч при 0°С и в течение 1 ч 30 мин 75%, изомер А, 5Т, изомер В* %, й при 25 С смесь концентрируют досуха изомер Bj_ 10%) я виде желтого порошка при пониженном давлении (2,7 кПа) и с Т.пл. около 145°С. 4 21 5'iO655 Спектр ЯМР (изомер Л г ) : 1,76 ( s , -СН, в 3 3 ) ; 1,82 ( т , - С Н 2 в - 3 и - 4 п н р р о л в д и и и п а ) ; 3,63 (mf - H - C H 2 - ) • сн 2 2,85-3,20 (mt, -S-CH^-CH^ и ^СН2 в 15); 3 , 8 2 ( s , ^ С И г в 1 7 ) ; 4 , 8 4 ( d d , ~Н 3 + d, - Н 2 7 ) ; 5,51 ( d , - H « ) ; 6 , 1 8 (d, - Н н ) ; 6 , 4 7 ( t n f . ^ N H в 8 ) ; 8,13 22 эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давпении (90 Па) и температуре 30 С. Получают тдким образом 1*51 г 26-(2-пчперидиноэтил) (изомеры А 4 тиопристинамицина „ 90%, А 10%) в виде желтого порошка с Т.пл. около !62°С. Спектр ЯМР (400 МГц, CDCK): 1,52 ; 1,70 (mf, , 26-[2-(1-Пирролидинил)ЭТИЛ]тиопристинамицин П^ может быть получен сле1,78 ( s , -CH3 в 3 3 ) ; дующим образом. Применяя методику, аналогичную методике, описанной в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицина Пд и 1,7 г 2-(1-пирролидинилэтантиола), после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досу-N С); -Н 4 ); 2,85-3,25 (mf: - S ха фракций I9-60 при пониженном давО лении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,9 г 26- [ ; 6 , 4 0 ( d d , 5,53 (d, - V ^ ) ; 6,20 (d, -н„ ) ; 6,53 ^ Ї Ш в 8 ) ; 8,12 ( s , - Н м ) . (mf, ^NH в 8 ) ; 8,14 (s, - И м ) . После концентрации досуха фракций 26-(2-Морфолиноэтил)тиопристинами18-24 при пониженном давлении цин П^ (изомер А) может быть получен ( 2 , 7 кПа) и температуре 30 С получают способом, аналогичным способу, опи45 0 , 5 г 2 6 - ( 2 - б у т и л а м и н о э т и л ) с у л ь ф и н и л санному в примере 1, но исходя из 15 г пристинамицина П« (изомер А т 85%, изопристинамицина Ид и 6,3 г 2-морфолимер В, 15%) в виде желтого порошка • ноэтлнтиола, После очистки методом с Т.пл. около 170* С. '•••..'.".'• • импульсной хроматографии (элюент:этил50 Спектр ЯМР (изомер А , ) : 0 , 8 5 - 1 , 0 0 ацетат-метанол, 7 5-25 по объему) с отбором фракций 30 см и концентра(mf, -CH, в 3 1 , 30 и - С Н г ц е п и ) ; 1,33 ции досуха фракций 35-49 при понижен(mf, -СН.СЬЦ); 1,47 ( n t , -CH^CH^CP^CH, 1,71 ном давлении (2,7 кПа) и температуре " (s", -СМ, в 3 3 ) ; 2 , 5 0 - 3 , 2 5 (mf, 30°С получают II г твердого вещества -S - Н 4 ) , 3,79 (АВ п р е д е л . бежевого цвета, которое кристаллизуо ют из 120 см* ацетонитрила. Получают в 1 7 ) ; 5,26 ( d , -H« ) ; 5,44 ( d , таким образом 5,7 г 26-(2-морфолино6 , 6 2 (mf , P'NH П ' ) ; 6,13 (d, - Н н этил)тиопристинамицина П$ (изомер А) Ь в виде белых кристаллов с Т.пл, 132 С» ,в 6 ) ; 8 f i 0 ( s , - Н й в ) й 27 1540655 26-(2-Бутиламиноэтил)тиопристинамицин П^ ^изомер А 80%, изомер В 20%) может быть получен так, как описано ниже в примере 17. П р и м е р 17, Действуя по методике , аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 3,15 г 26-(2-бутиламиноэтил)тиопристинамицина ng (изомер В ) , 0,37 см трифторуксуснон кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 15 см и концентрации досуха фракций 18-35 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,18 г 26-(2-бутиламиноэтил)сульфинилпристинамицина П^ (изомер В( 65%, изомер В^ 35%) в виде желтого порошка с Т о пл. около 140°С. Спектр ЯКР: 0,90-1,05 (mf, -СН Я в 30 и 31 и -СН^ цепи В, и В £ ) ; 1,40 (mf, -CH Z CH 3 П 4 и В 2 ) ; 1,50 (mf, -СН а СН г СН г СН 3 В, и В е ) ; 1,57 (s, -СП, в 33 В, и В 2 ) ; 2,63 (t^HCHgCHjCH^CH, В, и Ъг); 2,65-3,30 (mf, -S-CH^CH^K 28 2,35 г f -хлорпербенэойной кислоты, H после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,* с 90-10 по объему), отбора фракций 40 см и концентрации досуха фракций 12 - 15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,5 г 26-(2-дециламшюэтил)суль]о финилпристинамицина П е (изомер I в виде желтого порошка с Т.пл. около 128° С. Спектр ЯМР: 0,88 (t, -(CHj), - СН;) j 1,30 (тп, (=СН Й ) % ); 1,50 (т, С^СН г )-); 15 1,77 (d, -СН3 в 33); 4,81 (d, -!!„); 5,51 (d, - Н „ ) ; 6,19 (d, -В„ ); 6,53 20 25 (mf.^HH в 8); 8,13 (s, - H 2 0 ) . После концентрации досуха фракций 15 - 19 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,51 г 26-(2-дециламиноэтил)сульфинилпристинамицина П 4 (смесь изомеров) в виде желтого поропка с Т.пл. около 124°С. Спектр ЯІ1Р (смесь изомеров типа A t 50%, А4 15%, В, 20% и В г 15%); 1,54 ( s , -СК 5 в 33 В, и Ъг); 3,72 и 3,88 (2 d , ^ C H z в 17 В , ) ; 3,70 и 3,92 (2 d, -СН г в 17 В 2 ) ; 4,75 ( о , - Н у B t ) ; 5,25 ( о , - Н 2 7 В , ) ; 7,67 (dd,r=NH в 8 В г ) ; 7,77 (dd,r:NH в 8 В ( ) ; 7,81 ( s , ~ Н г о В4 и Bj) (характеристические пики изомеров А 4 и А^ идентичны пикам,упомянутым выше и ниже). Получают 1%-ный водный раствор 26~(2-дециламиноэтил)сульфинилпристинамицина П„ в Риде хлоргидрата из следующих ингредиентов: 26-(?-дециламиноэтил)сульфинилпристинамицин П^ 15 м г ' 0 , 1 н.соляная кислота 0,20 см'-; дистиллированная вода до 1,5 с м ' . После концентрации досуха фракций 20 - 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,12 г 26-(2-дециламиноэтил)сулыЬи- і нилпристинамйцина П в (изомеры А(1 60%, А^ 20%, В4 20%) в віще желтого порошка с Т.пл. около 136°С. Спектр ЯМР (изомер А) : 2,50-3,20 О ^СН^ в 15, - И 4 В 4 и В г ) ; 3,74 и 3,92 (2 d , - C H 4 в 17 В , ) ; 3,73 и 3,94 (2 d.^CHg в 17 В ^ ) ; 4,78 (d, - Н 1 7 Н г ) ; и 4,75-4,90 (mf, -Н * и - Н н В, и В г ) ; „ 5,27 (mf, - Н я В 4 ) ; 5,70 (2 d, -Н,, В ( и В й ) ; 7,69 (dd, ^NH- в 8 R z ) ; 7,69 (dd,^NH D 8 В,,); 7,84 (s, 35 -H 2 0 B t ) ; 6,85 (s, - H 1 0 B f ) . Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 25 г пристинамицина Пд и 6,34 г 2-бутиламиноэтантиола, после . _ 40 очистки методом импульсной Хроматографии (элюент:хлороформ—метанол^ 90-10 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 12-15 при пониженном давлении ^ (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,15 г 26-(2-бутиламиноэтил)тиопристинамицина П« в виде желтого порошка с Т.пл. около 110 С. После кон(mfj^CH, в 15, -Н 4 H S - C H - C H . - N - C H . - ) ; центрации досуха фракций 15-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и тем- -*v пературе 30 С получают 5,89 г 26-(23,82 ( п р е д е л АВ,^СН^ в 1 7 ) ; 5,27 -бутиламиноэтил)тиопристинамицина П* ( d , - H t T ) ; 5,46 ( d , - H , s ) ; 6,15 (изомер А 80%, изомер В 20%). (d, - H | 4 ) ; 6,62 (mf, ^NH в 8 ) ; 8,12 П р и м е р 18. Действуя по ме~ __ ( s , - H ) . w -тодике, аналогичной описанной в при26-(2-Дециламиноэтил)тиоприс гинамимере 1, но исходя из 8,6 г 26-(2-децин П в может быть получен следуюпшм ,циламиноэтил)тиопристинамицина П^, образом. 3 0,9 см трифторуксусной кислоты, 29 1540655 Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицкна Пі и 3,26 г 2-дециламиноэтантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:метиленхлорид-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 20-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С 1 получают 1,2 г 26-(2-дециламиноэтил) тиопристинамицина Л^ в виде желтого порошка с Т.пл. около 80 в С. Спектр ЯМР (смесь изомеров 70-30 £ ЗО 93-7 по объему) и концентрации досуха фракций 7-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,7 г 26-(2-циклогексиламипоэтил)тиопристинамицина П^ в виде порошка бежевого цвета с Т.пл. около 120 С. Спектр ЯМР: 1-1,4 (tnf, i?Cl\z циклогексила (частично)); 1,54 ( s , -CHw ) 33 в 33 изомера В); 1 7 3 (( s , CH 1,73 изомера А); 1,6-2 (mf, "^СН^ циклогексила (частично)); 2,80 ( m f , ^ N C H j - ) ; 2,93 ( t , -SCH^-); 3,36 (d, - H ^ йзомеpa В); 4,64 (d, J = 3 Гц, ~Н 2 7 изомеit B); 2,62 СП. ) (d, сн (mt, - 5 0 г СН-СН5ГС в 17 ) ; 5, 34^(d, "Н 3 ,00 _ 3 . 82 ( s , ) ; 5 43 * 40 з, СН; » 7 5 (s Сї в мицина Пд (изомер А) в виде твердого 20 вешества желтого цвета с Т.пл. около 140°С. Спектр ЯМР: 1,06 (d, -CH3 изопроположении 3 3 ) ; 2,48 (nt, пил); 1,75 ( s , -СН 3 в 3 3 ) ; 2,79 (mf, - И 4 ) ; 2,92 и J,1U (2 d d , > C H 2 ) );2,м (t, - S O ^ C H ^ ^ S в 15); 2,7-3,30 (mf, -S-ГН-СН*N(CH ч 3,34 ( t , - s o 2 CT^CHjN^); 5,36 (d, - н г 7 ) ; 5,44 (d, - H r t ) ; 6,17 (d, - H H ) ; 6,60 ( t , широкий, - H R ) ; 8,10 ( s , - Н г & ) . 26-[2-(1-Пирролидш1Ил)этил]сульфинилпристинамицин П^, Т.пл. П 7 ° С . Спектр ЯМР: 1,73 ( s , -CH-j в положении 3 3 ) ; 1,82 (tnt широкий, А 3 0 0 О 3,52 (d широкий, -Пи); 3,82 ( s £ C H t в 17); 5,27 (d обученный, ~ Н г т ); 5,47 (d, -H,j )ї 6,17 (d, -H ) ; 6,42 (mf.^Nl! в 8 ) ; 8,12 (s, - H 2 0 ) . П р и м е р 26. Осуществляют по способу, описанному в примере 2, но 35 исходя из 2,9 г (2-циклопентиламиноJ 2 , 6 0 (mt широкий, этил)-26-тиопристинамицина П^ (изомер Л ) , 0,7 2 г бикарбоната натрия и 0 s 75 г 98%-ной Р-хлорнадбензойной кислоты, при -30 С. После очистки с 40 3s06 (t, помощью импульсноь хроматограЛии (элюируюшее средство: метиленхлоридметанол, 90:10 по объему) собирают фракции по 30 см и концентрируют доО ; 3,33 ( t , -я суха фракции 25-31 при пониженном 5,38 (d," H i 7 ) ; 5,45 (d, -Н„); . , 45 давлении (2,7 кПа) при 30°С, получают 6,16 (d, - Н и ) ; 6,58 (t, широкий, -Н 6 ) 0,7 г твердого вешества желтого цве6,08 (s, H t o ) . та, которое снова очищают с помошью 26-(2-Диэтиламиноэтил) сульфинил импульсной хроматографии (элюируюшее пристинамицин Пр (изомер В ) , Т.пл. средство: метиленхлорид-метанол в сооколо 98°С. 50 соотношении 95:5 по объему), собирая Спектр ЯМР: 1,07 (t, -N(CH«GEii)ft) ї фракции по 20 см . После концентри1,56 (s, -CH 3 в положении 33); z,4 рования досуха фракции 78-95 при по- , 3,14 (mt, - S 0 2 C H 2 " ) ; 4,07 (nt, - H ^ ) ; ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,4 г (2-циклопентиламино4,87 (d, - H i e ) ; 4,87 (d, - Н л ) і 55 этил)-26-сульфиниппристинамицика ПА 5,28 (d; - H 2 7 ) ; ; 5,68 (d, -H,f ) ; (изомер А 2 ) в виде твердого вешест7,71 (t, широкий, - Н а ) ; 7,89 (s, -H2(J) ва светло-желтого цвета, плавящегося П р и м е р 25. Действуют по мепри 114е С. тодике, аналогичной методике, описан 41 1540655 42 ЯМР-спектр: S~ 1,76 ( s , CH- в обходимо проводить реакцию исходя из производного приетинамицина П^ общей положении 3 3 ) ; 1,30-2,25 (rat, формулы (її) в присутствии бикарбона2,85циклопентила); 2,80 (rot, та щелочного металла (например, би^ в . 5 карбоната натрия) при температуре положении ! 5 ; -H^J; 3,82 ( s , Н4 в от -60 до -40*0. положении 17); 4,81 (d, ~ H i 7 ) ; 5,53 (d, -H150 >300 >300 95 8 10 8 10 12 15 6 30 9 10 9 12 10 26 6,5 20 18 18 22 65 8 20 44 80 28 16 47 1540655 48 Продолжение таблицы Соедине- Активность in v i t r o MHKS. S • йиLЄиS ние по примеру Smith , ( мг/мл) одно 20 21 22 23 24 25 Редактор Н- Киштулинец 4 30 60 4 4 30 8 8 4 совместно с пристинамицином I 0,25 1 4 0,06 0,12 1 0,5 0,25 0,12 Активность i n v i v o DC so 5. aureus Smi t h , мг/мл одно совместно с пристинамиЦИ11ПМ 65 >300 >300 70 90 >150 120 42 200 I 12 60 24 8, 5 6, 5 15 8, 5 11 10 Составитель Т. Раевская Техред М.Дидык Корректор С, Шекмар Заказ 234 Тираж 316 Подписное* В И Г Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР Н ИШ 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101