Спосіб отримання похідних теофілліну або їх кислотно-аддітивних фармакологічно припустимих солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЄСПУБЛИН (51)4 С 07 D 4 1 3 / 1 4 , 4 7 3 / 0 8 / / А 61 К 31/52 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ (21) 3568848/23-04 (22) 11.03.83 (31) 7*2/82; 762/82 (32) 12.03.82; 21.01.83 (33) HU ' * (46) 07.07,87. Бнш. № 25 (71) Х Й И О И Н Дьёдьсер еш Бедьесети Терйекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Карбонитш, Мариа Сомор, Гергей Хейа, Ида Свобода, Пал Кишш, Чаба Генци, Эндре Палоши, Габор Ковач, Юдит Кун, Эмиль Минкер, Шандор Вирга,Дьюла Шебеттьен и Тамаш Сютш(ни) (53) 547.857.4.07(088.8) (56) Гетероциклические соединения./Под ред. Р.Эльдерфильда, М.: Мир, 1969, т. 8, с. 289. "(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА ИЛИ ИХ.КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности производных теофиллина общей формулы N-0 о R. НоС —1ST N СН. где А - прямой или разветвленный С,-С -алкилен или группа -СН-СН(ОН)СН^ > t R, - прямой или разветвленный алкил, галоидалкил или окси (С, -С, 0 )-алкил ; Z С-.-С^-циклоалкил, 2-этоксиэтил, карбо-нил-(С,-С6-алкил), группа - 1 -CH 2 NR t R 3 , n = 0,1,2,3; R X H R 3 прямой или разветвленный С^-С^-алкил или вместе с атомом азота образуют пиперидиновый, морфолиновый, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, в которых атом азота может быть замещен СН. ; і , _ ' или R ( - ОН, не- или замещенный'гид-" роксилом фенил, гидроксил, бензил, 2,2-дифенилэтил, теофиллинил-7-метил, или их кислотно-аддитивных солей. Вещества (I) могут быть использованы в медицине как противокашлевые средства. Для выявления активности Среди производных указанного класса получены новые (X) двумя вариантами способа. По одному варианту получают I из амидоксима (группа A-C(=N0H)NH 2 ) и эфира R,-C(0)0R 4 , где R, указано выше, R 4 - С,-Сц-алкил, в присутствии гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или его алкоголята в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в виде основания или соли. По другому варианту получают I из аналогичного амидоксима и кислоты R* - С(О)ОН, г д е " R1, - указано выше, или ее ацилирукгщего производного.с последующей циклизацией полученного ациламидоксима при рН 6-8, преимущественно 6,6-7,4. Испытания показывают, что I менее токсичны и более активны, чем известные противокашлевые средства - кодеин и прениксдиазин. 2 с.п. ф-лы, 2 табл. оз го СО сю 1 1322981 тата в 5 порций. После выпаривания Изобретение относится к способу растворителя и кристаллизации из водь получения производных теофиллина или получают 4,1 г (74%) 7- [(5-метилих кислотно-аддитивных фармакологичес1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил1-теофил" ки приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые 5 лина, который плавится при 135-136 о С. могут найти применение в медицине. Е. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7нл)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата Цель изобретения - получение нонатрия и 10 мл этилацетата в 150 мл вых производных теофиллина, обладаюметанола выдерживают при 100 С в тещих противокашлевым действием с высокой терапевтической активностью и бо- ^ чение 8 ч под давлением и при постоянном встряхивании. После обработки лее низкой .токсичностью. получают 4,8 г (87%) 7-[(5-метилП р и м е р 1. А. 25,2 г 2-(тео1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-теофилфиллин-7-ил)-ацетамидоксима растворялина, который плавится при 135-136 С. ют в 250 мл уксусного ангидрида при 3 нагревании. Раствор оставляют стоять Ж. 2,94 г 2~(теофиллин-7-ил)-0в течение ночи и на Следующий день ацетил-ацетамидоксима в 20 мл уксуссмешивают с 250 мл диэтилового эфира. ной кислоты кипятят в течение 2 ч. Получают 27,6 г (94%) 2-(теофиллин-7Получают 2,62 г (94%) 7- [(5-метилил)-0-ацетилацетамидоксима, который 1,2,4-оксидиазол-З-ил)-метил]-теофилплавится при 201 С (из этанола). ^0 лина, который плавится при 134-135 С. Б. 25,2 г 2-(теофиллин-7-ил) -ацет3. 29,42 г 2-(теофиллин-7~ил)-0амидоксима в смеси из 400 мл безводно- ацетил-амидоксима растворяют в 400 мл го ацетона и 10,2 г триэтиламина при воды при 97-99 С и е помощью триэтилперемешивании вводят во взаимодейстамина устанавливают рН 7. Раствор вывие с 78,5 г ацетилхлорида. Получают 25 держивают в течение 5,5 ч при указан23,1 г (78%) 2-(тиофиллин-7-ил)-0ной температуре и затем с помощью соацетилацетамидоксима, который плавитляной кислоты устанавливают рН 1. Посся при 201°С. ле экстракции 4 раза по 50 мл дихлорВ. 2,94 г 2-(теофиллин-7-ил)-0-аце- этана, отгонки растворителя и перекристаллизации остатка из воды полутилацетамидоксима в 20 мл пиридина в чают 24,5 г 7- [(5~метил-1,2,4-оксидитечение 2 ч нагревают на водяной баазол-З-ил) -метил]-теофиллина, который не. Затем растворитель отгоняют при плавится при 135-136 С. пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из воды. Получают 2,58 г (93%) И. Используемый в примерах амидок 7-[(5-метил-1 ,2,4-оксадиазол-3-ил)-ме-35 тилП-тиофиллина, который плавится при 135~!36°С. Циклизацию можно осуществлять, беря вместо пиридина также уксусный ангидрид, уксусную кислоту или смесь ° обоих. Г. 15,12 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима в смеси из 120 мл уксусной кислоты и 8 мл уксусного ангидрида в с и м получают следующим образом. 10,96 г 7-цианметилтеофиллина, 7,64 г гидроксиламингидрохлорида, 5,98 г метилата натрия и 50 мл метанола кипятят на водяной бане в течение 5 ч. Получают 9,85 г (78%) 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, который плавится при 224 С (из водного этанола) . К. Используемый в качестве исходт - = • 45 ного вещества 0-ацетиламидоксим полуJ течение I ч нагревают на водяной бачают следующим образом. не. После отгонки растворителя полуСмесь из 25,42 г 2-(теофиллин-7~ чают 16,06 г (91%) 7-[(5-метил-1 ,2,4ил)-ацетамидоксима, 100 мл дихлороксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллина, этана и 10,8 г уксусного ангидрида пекоторый плавится при 135 С (из мета- 50 ремешивают в течение 3 ч при 50—55 С. нола) . После обработки получают 28,8 г 2(теофиллин-7-ил)-0-ацетиламидоксима, Д. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллинкоторый плавится при 197-198 С, и тот7-ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата час может перерабатываться далее. натрия, 10 мл этилацетата и 200 мл 55 толуола при перемешивании кипятят в П р и м е р 2. 25,2 г 2-(теофилтечение 20 ч с насадкой для водоотделин-7-ил)-ацетамидоксима в 400 мл без-ления. В течение этого времени в целом водного ацетона в присутствии 8,6 г добавляют к смеси еще 10 мл этилацебикарбоната натрия ацилируют раство 32298 ром М , 3 г хлорацстилхлорида в 40 мл ацетона. Получают 27 г (83%) 2-(теофиллин-7-ил)-0-хлорацетил-ацетамидоксима. Продукт высушивают в вакууме (133 Па) при 105 С до постоянного веса (примерно 20-60 мии). После перекристаллизации из метанола получают 19,1 г (62%) 7-[(5-хлорметил-1,2,4оксадиаэол-3-ил)-метил]-теофиллина, который плавится при 146-148 С. 10 П р и м е р 3. А. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима 2,16 г метилата натрия, 6,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и I00 мл толуола кипятят в течение 1,5 ч. Кипящую смесь выпаривают и остаток после выпаривания кристаллизуют из циклогексана. Получают 5,4 г (32%) 7- [(5-диэтиламинометил-1,2,4 мстил]-теофиллин-гидрохпорид плавится при 2О7-2О9°С. Выход 2,6 г (71%). Д. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата натрия, 6,37 г этилового эфира диэтиламиноуксусной кислоты и 80 мп метанола перемешивают при 100 С в закрытой системе под давлением в течение Ю ч . После обработки получают 5,2 г (80%) 7- Г(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-Т£'офиляина , который плавится при 69-70 С (ич циклогексана) . Е. 30,9 г 7- [(5-хлорметил-1,2,4оксадиазол~3-ил)-метил]-теофиллина и 18,6 г фталимида калия в 300 мл диметилформамида кипятят при постоянном перемешивании в течение 6 ч. Диметилформамид отгоняют при пониженном дав оксадиаэол)-метилЗ-теофиллина» кото- 20 лении, остаток растирают с 300 мл этарый плавится при 68-70°С. Гидрохлорид нола, смешивают с 5,2 г гидразингид° плавится при 206-210 С. Б. Смесь из 9,0 г 7- £(5-хлорметил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллина, 6 мл диэтиламина и 50 мл толу- " ола перемешивают в течение 8 ч на водяной бане и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток промывают водой и затем растворяют в 50 мл горячего этанола. Раствор осветляют с 30 помощью активированного угля и смешивают с солянокислым этанолом. Получает 8,3 г 7-[(5-диэтиламинометил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллингидрохлорида, который плавится 35 лри 2О7-2Ю°С. В. К раствору 5,04 г 2-(теофшілинД~ил)-ацетамидоксима в 40 мл безводного пиридина при перемешивании и охлаждении (максимально при 20 С) при- 40 капьшают 3,0 г диэтиламяноац'етилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч на водяной бане. Смесь выпаривают досуха и из остатка в этаноле образуется гидрохлорид. Получают 6,1 г (83,8%) 7|(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол3-ил)-метшЛ-теофиллин-гидрохлорида, 50 который плавится при 208-210°С. рата и нагревают 2 ч на водяной бане. Затем смесь сильно подкисляют водной соляной кислотой, кипятят и кипящий раствор фильтруют. Фильтрат выпаривают. Путем кристаллизации из метанола получают 24,7 г (74,2%) 7-[(5-аминометил-1,2,4-oкcaдиaзoл~3-ил)-мeтил]тeoфиллин-гидpoxлopидat который плавится при 204-207 С. Ж. 3,34 г 7- [(5-аминометил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллингидрохлорида, 0,8 г формиата натрия и 30 мл 90%-ной муравьиной кислоты нагревают на водяной бане до тех пор, пока все не расплавится. После охлаждения добавляют 4,5 мл 30%-ного формальдегида. Смесь нагревают на водяной бане в течение 8 ч, затем выпаривают досуха и остаток растирают с 10 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. Органическое вещество экстрагируют хлороформом. С солянокислым этанолом получают 1,95 г (55%) 7-[(5-диметиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллин-гидрохлорида, который плавится при 211-213 С. ч 3. 3,34 г 7- £(5-аминометил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллин-гидрохлорида и 4,5 г карбоната калия в 80 мл диметилформамида при комнатной Г. К суспензии 3,27 г полученного согласно примеру 2,2-(теофиллин-7-ил)- температуре смешивают с 2л2 г этилбромида и перемешивают 7 ч. РаствориО-хлорацетилацетамидоксима в 20 мл то луола прикапывают 3 мл диэтиламина. 55 тель отгоняют при пониженном давлении. С солянокислым этанолом получают Смесь кипятят в течение 8 ч.Получен2,2 г (62%) 7- [(5~диэтилямннометилный с солянокислым этанолом 7- [(5-диэт'иламинометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- 1.2,4-оксадиа-юл-3-ил)-метип] -теофил 322981 лин-гидрохлорида» который плавится 15 ч. Получают 16,0 г (95%) сырого при 207-208*0 (этанол). 7- |\'5-(2-этоксиэтил)~1,2,4-оксадиазолП р и м е р 4. А. Смесь из 25,2 г 3-ил)-метил]-теофиллина. Продукт в 2-{теофиллин~7-ил)-ацетамидоксима, 20 мл диэтиламина при перемешивании 200 мл толуола, 6,8 г метилата нат5 в течение 8 ч выдерживают на масляной о рия и 34,6 г этилового эфира jb -диэтиламинопропионовой кислоты в снабженной бане с температурой 110 С. Затем выводоотделителем колбе при постоянном паривают при пониженном давлении, осперемешивании кипятят в течение 4 ч. таток промывают путем растирания с воПосле фильтрации с помощью 11,6 г '" дой и в кипящем этаноле с помощью малеиновой кислоты образуется соль. 5,8 г малеиновой кислоты получают Получают 40,5 г (85%) 7- [(5~(2-диэтилсоль. Получают 16,2 г (68%) 7- [(5-(2аминоэтан-1-ил)~1,2,4-оксадиазол-Здиэтаноламиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксаил)-метил1- теофиллинмалеината, котодиазол-3-ил)-метил]-теофиллинмалеина5 рый плавится при 127-328°С. ' та, который плавится при 125-128 С. Ж. Смесь из 5,04 г 2~(теофиллин-7Б. Смесь из 5,04 г 2-(теофиллин-7~ ил)-ацетамидоксима, 4,8 г этилового ил)-ацетамидоксима, 2,16 г метилата эфира акриловой кислоты, 2,16 г этинатрия,, 6,4 г этилового эфира диэтиллата натрия и 100 мл метанола при пеаминопропионовой кислоты и 100 мл толуола вводятся во взаимодействие со- *" ремешивании и под давлением выдержигласно примеру А. Получают 6,3 г (87%) вают в течение 12 ч при 100°С. После отгонки растворителя остаток кристал7- [(5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил)~1,2,4лизуют из воды. Получают 5,3 г (87%) оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллина, 7- [^(5-(2-оксиэтил)-1,2,4-оксадиазолкоторый плавится при 69-70 С (цикло3-ил)-метил]-теофиллина, который плагексан) . вится при 145 С. Сырое соединение в В. К смеси из 25,2 г 2-(теофиллинсмеси из 20 мл тионилхлорида и 20 мл 7-ил)-ацетамидоксима, 400 мл ацетона бензола кипятят в течение 2 ч. После и 8,6 г бикарбоната натрия добавляют отгонки растворителя остается 7-£(5раствор 9,1 г хлорангидрида акриловой (2-хлорэтнл)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)кислоты в 40 мл ацетона. Получают ^ метил]-теофиллин, который после до128,1 г 2-(теофиллин-7-ил)-0-акроилбавки 50 мл диметилформамида, 6 мл ацетамидоксима, который плавится при диэтиламина и 5 г карбоната калия при 16О-165°С (метанол). интенсивном перемешивании выдерживаГ. 6,12 г сырого 2-(теофиллин-7ют в течение 10 ч при 100 С. Полуил)-0-акроил-ацетамидоксима вместе с 35 чают 4,4 г (61%) 7-[(5-(2-диэтилами25 мл диэтиламина нагревают на нагреноэтил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-метой до П О С бане в течение 6 ч. Остил] -теофиллина, который плавится при нование отгоняют при пониженном дав65-68 С (циклогексан). лении, остаток кристаллизуют из цикП р и м е р 5. Смесь из 5,04 г логексана. Получают 5,8 г (80%) 7° 2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, ц5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил)-1,2,45,76 г этилового эфира левулиновой оксадиазол-3-ил)-метил] -теофиллина, кислоты, 1,12 г гидроксида калия и который плавится при 78-80 С. 100 мл толуола в снабженной водоотдеД. Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин-7лителем колбе при перемешивании кштяил)-ацетамидоксима, 10 г этилакрилата, тят в течение 1,8 ч. Получают 5,3 г 5,2 мл диэтиламчна, 3,4 г этилата нат(83%) 7-[(5-(бутан-3-он-1-ил)-1,2,4рия и 200 мл этанола под давлением и оксадиазол-3-ил)-метил]-теофиллина, при постоянном перемешивании кипятят который плавится при 135-140 С (этапри 10°С в течение 15 ч. Затем получанол) . ют соль с малеиновой кислотой. ПолуП р и м е р 6. 3,32 г полученного чают 14,5 г (61%) 7- [(5-(2-циэтиламисогласно примеру 5 7- [(5-(бутан~3-онноэтан-1-ил)- 1 ,*2,4-оксадиазол-3-ил)1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил^-метил]метил^-теофиллин-малеината, который теофиллина в 80 мл бензола нагревают плавится при 126-128 С. вместе с 6 мл изопропиламина под давБ. Смесь из 12,6 г 2-(теофиллин-7лением и при 80 С и выдерживают 4 ч ил)-ацетамидоксима, 10 г этилакрилата, при этой температуре. После выпарива280 мл этанола и 3,4 этилата натрия ния, остаток растворяют в 80 мл метапри перемешивании кипятят в течение нола и восстанавливают 0,8 г тетрагид 32298 робората натрия. Получают 2,0 г (53%) 5,7 г (89%) 7-(2-лк^м-3) 5-четчл7- [(5-3-изопропиламино-бутан-1-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил-(пропан-1-ил)1,2,4-оксадиазол~3-ип\-метил]-теофилтеофидлина» который плавится при 148лина, который плавится при 55-61°С. 150°С (этанол). П р и м е р 7, Смесь из 25,2 г П р и м е р П . Смесь из 12,56 г 2-(теофиллин-7-ил) --ацетамидоксима, полученного согласно примеру 10 А ами200 мл толуола, 6,8 г метилата натрия доксима , 14 , 80 г этилового эфира (Ь и 37,4 г этилового эфира J-диэтиламипиперидинопропионовои кислоты, 2,]6 г номасляной кислоты вводят во взаимометилата натрия и 200 мл толуола кидействие согласно примеру 4А Полу- '0 пятят в течение 5 ч. После выпаривачают 38 г (77%) 7-[(5-(3-диэтиламинония остаток обрабатывают смесью бенпропан-1-ил)-ї,2,4-оксадиазол-З-ил)зола с эфиром в соотношении 1:1. Полуметил] -теофиллинмалеината, который. чают 11,7 г (71%) 7 - ( 2 - о к с и - 3 ) - 5 - ( 2 плавится при 119-12I й С. пиперидиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиаП р и м е р 8. Смесь из 25,2 г Ї5 зол-3-ил(-пропан-1-ил)-теофиллина,ко2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, торый плавится при 110-13! С. Т.пл. 200 мл толуола, 6,8 г метилата натрия малеината 179-180°С. и 40,2 г этилового эфира о -диэтиламиП р и м е р 12. А. Смесь из 5 7 , 9 г новалериановой кислоты вводят во в з а 7-(3-хлорпропан-1-ил)-теофиллина, имодействие описанным в примере 4А 20 12,29 г цианида натрия, 2,0 г иодида образом. Получают 40,9 г (81%) 7- р 5 натрия и 400 мл диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при 90 С. (4-диэтиламинобутан-1-нл)-1,2,4-oкcaПолучают 49,1 г (88%) Y -(теофиллин-7диaзQЛ-3~ил)-мeтшf|- теофиллинмалеинаил)-бутиронитрила, который плавится та, который плавится при J30-I32 С. П р и м е р 9. А. 13,3 г амидокси-25 п р и 146-150° С. маЙ-(теофиллин-7-ил)-пропионовой кисБ. Из полученного в примере 12 А лоты растворяют в 40 мл уксусного аннитрила, подобно описанного в примегидрида и кипятят в течение 1 ч . Поре 1 К, с гидроксиламином получают лучают 5,1 г (88%) 7-[2-(5-метил- t с 94%-ным выходом амидоксимt -(теофил1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этан-1-ил]-тео ЗО лин-7-ил)-масляной кислоты, который 7) филлина, который плавится при 115при 190 С начинает обесцвечиваться. 116°С (этилацетат). В. Смесь из 7,29 г амидоксимаТ Б. Смесь из 2,6 г амидоксима (теофиллин-7-ил)-масляной кислоты, "S (геофиллин-7-ил)-пропионовой кислоты, 9,01 г этилового эфира ft -диэтиламино0,68 г этилата натрия, 10 мл этилаце- 35 пропионовои кислоты, 1,4 г метилата тата и 30 мл этанола нагревают под натрия и 80 мл толуола кипятят в тедавлением до 110 С и выдерживают при чение 2 ч. С малеиновой кислотой поэтой температуре в течение 12 ч . Получается 10,45 г (80%) 7-[3-(5-(2-дилучают 2,2 г (76%) 7-[(2~(5-метилэтиламиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол1,2,4-оксадиазол-З-ил)-этан-і-ил^-тео-40 3-ил)-пропан-1-ші]-теофиллин-малеи— филлина, который плавится при 113ната, который плавится при 134-136 С. 115 С ( э т а н о л ) . П р и м е р 13. А. Смесь из П р и м е р 10. А. Раствор 39,19 г 3,85 г 2-(4-хлорбутан-1-ил-окси)~пиметаллического натрия в 500 мл метарана, 4,04 г теофиллиннатрия, 0,01 г нола добавляют к раствору 118,4 г гид-45 иодида натрия и 15 мл диметилформамироксиламингидрохлорида в 1000 мл кипри перемешивании выдерживают в д а пящего метанола. После фильтрации течение 2 ч при 110°С. Растворитель фильтрат добавляют к 112,6 г 7-(2-гид- отгоняют при пониженном давлении, о с рокси-3-цианопропан-1-ил)-теофиллину. таток растирают с водой, экстрагируют Смесь нагревают в течение 30 ч . Полу-50 хлороформом и из экстракта отгоняют чают 125,0 г (93%) амидоксима 3- (теохлороформ. Оставшееся в я -экое масло в фишгин-7-ил)-2-оксипротшоновой кислосмеси из 30 мп 96%-ною этанола и 2 г ты, которая плавится при 200-202 С. D W ЕХ 50 W при перемешивании кипятят O Б. 6,28 г полученного в предыдущем в течение 8 ч. Расгвор фштьтруют и п. А амидоксима вместе с 1,38 г эти- 55 фильтрат выпаривают. Оітагок переклата натрия, 30 мл этилацетата н ' ристаллизукл из этилацеі а га. Попучают 100 мл этанола кипятят при перемеши4,2 г (85%) 4-(теофиппин-7-пл)-бутавании в течение 12 часов. Получают нола-1. 10 322981 Б. Смесь из 2,52 г полученного содиметилформамида вводят во взаимодейгласно П . А теофиллинбутанола, 30 мл ствие друг с другом. Получают 7,93 г бензола и 0,9 мл тионилхлорида кипятят (76,5%) 7-(5-цианопентан-!-ил)-теофилв течение 1 ч. Остающееся после отгонлина, который плавится при 8б-88°С. ки растворителя масло кристаллизуется 5 Г. Из полученного согласно В нитпри стоянии. Получают 2,61 г (96%) рила (5,5 г) описанным в примере 12 Б І-хлор-4-(теофиллин-7-ил)-бутана, кообразом получают амидоксим £-(теофилторый плавится при 91—93° С лин-7-ил)-гексановой кислоты с выходом 5,2 г (85%). Т.пл. I71-174°С. В. Смесь из 2,7 г полученного соW гласно п. Б теофиллинхлорбутана, Д. 3,08 г амидоксима Е-(теофил0,51 г цианида натрия, 0,01 г нодида лин-7-ил)-гексановоЙ кислоты при сланатрия и 10 мл диметилформамида выбом нагревании растворяют в 10 мл укдерживают в течение 5 ч при 95°С. Посусного ангидрида. Раствор в течение лучают 1,9 г (73%)й -(теофиллин-7-ил)3 ч нагревают на водяной бане и затем валеронитрила, который плавится при охлаждают. К осадившейся кристалли118-120 С (этилацетат), ческой массе добавляют 10 мл диэтилового эфира. Продукт отсасывают и проГ. Описанным в примере 12 Б обрамывают эфиром. Получают 2,95 г (93%) зом из нитрила с гидроксиламином с 7-Г5-(5~метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)82%-ным выходом получают амидоксим пентан-1-ил]-теофиллина, который плао-(теофиллин-7-ил)-валериановой кисвится при 160-162 С. лоты, который плавится при 159-162 С. Д. Смесь из 10,0 г амидоксима0 П р и м е р 15. 9,42 г амидоксима (теофиллин-7-ил)-валериановой кисло3-(теофиллин-7-ил)-2-оксипропионовой ты, 2,3 г этилата натрия, 30 мл этилкислоты примешивают в раствор 1,38 г ацетата и 30 мл этанола при переме- 25 металлического натрия в 150 мл этаношивании кипятят в течение 8 ч. Пола и смесь после добавки 8,16 г метиллучают 8,1 г (75%) 7- [4-(5-метилбензоата нагревают 12 ч на водяной 1,2,4-оксидиазол-З-ил)-бутан-1-ил]бане. После выпаривания получают 8,5 г теофиллина, который плавится при 131(74%) 7-[2-окси-3-(5-фенил-1,2,4-ок30 садиазол-3-ил)-пропан-1-ил] -теофилли132°С (этанол). на, который плавится при 179-180°С Е. Смесь из 4,0 г аминодоксима (этанол). о-(теофиллин-7-ил)-валериановой кислоты, 5,03 г этилового эфира ($-пилеП р и м е р 16, Смесь из 5,04 г ридинопропионовой кислоты, 0,51 г ме2-(теофиллин-7-ил)-ацетамидоксима, 'тилата натрия и 70 мл толуола кипя- 35 2,16 г метилата натрия и 4,72 г дитят с 1,58 г малеиновой кислоты, поэтилкарбоната в 100 мл толуола кипялучают соль 5,15 г (91%) 7- 4- [(2-питят в течение 2 ч и затем выпаривают. перидиноэтан-1-ил)-1,2,4-оксадиаэолОстаток после выпаривания кристалли- 3-ил)-бутан-і-шЛ-теофиллин- малеиназуется из воды. Получают 4,3 г (82%) 40 7- [(5-ОКСИ-1, 2,4-оксадиазол-З-ил)т а , который плавится при 146-147 С. метил]-теофиллина, который плавится П р и м е р 14. А. Путем взаимопри 206-207°С. действия 16,8 г теофиллиннатрия,17,2 г 2-(5-хлорпентан-1-ил-окси)-пирана и Аналогичным образом получают пред0,5 г иодида натрия в 30 мл диметилставленные в табл. 1 соединения. формамида описанным в примере 13 А П р и м е р 86. 5,04 г 2-(теофилобразом получают 13,5 г (61%) 5 - ( т е о лин-7-ил)-ацетиламидоксима и 1,08 г филлин-7-ил)-пентанола-1, который пла- метилата натрия суспендируют в 60 мл вится при 113-115 С. диметилформамида и суспензию при пеБ. Описанным в примере 13 Б обраремешивании в течение 15 мин смешивазом 13,1 г 5~(теофиллин-7-ил)-пентаноют с раствором 5,13 г теофиллин-7-илла-1 вводят во взаимодействие с 3,8 мл ацетилхлорида в 25 мл диметилформами,*тионилхлорида*и'0,2 мл пиридина в 60 мл да. Смесь кипятят в течений 1 ч, осбензола. Получают 11,5 г (93%) 1-хлор- ветляют небольшим количеством активи5-(теофиллин-7-ил)-пентана, который рованного угля, фильтруют горячей и плавится при 78-80 С. фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл Б. Описанным в примере 13 Б обрагорячего 0,1 н. раствора бикарбоната зом 10,0 г 1-хлор-5-(теофиллин-7-ил)пентана и 2,44 г цианида калия в 40 мл натрия. После охлаждения отделяют t f 12 1322981 кристаллы, ттроїїувают их Б и до и и криссвинке значительно и через длительное таллизуют иэ 50%-ного водного этанола. время снижает вызванный гистамином Получают 6,6 г 3- [(теофиллин-7-ил)спазм бронхов и проявляет также знаметил-5-теофиллїін-7^ил-метил]-1,2,4чительную активность в подавлении оксадиазола, который плавится при с спровоцированного ацетилхолином или 271—272° С» Проведены биологические серотонином спазма, что имеет значеиспытания производных теофиллина, поние для применения против астматичеслученных предлагаемым способом. кого кашля. На основании успокаивающего кашель действия измеренной на Успокаивающее кашель действие и токсичность некоторых характерных 10 мышах и крысах токсичности внутривенно терапевтический индекс указанного представителей предлагаемых согласно соединения примерно в пять раз благоизобретению соединений и для сравнеприятнее, чем стандартного вещества ния с такими же параметрами для изкодеина - и более чем в десять раз вестных средств - преноксдиазина и кодеина - представлены в табл. 2. В )5 благоприятнее, чем преноксдиазина. Как показывают исследования на нахо~ табл. 2 Q означает успокаивающее кадящихс'я под наркозом кошках соединешель действие на морских свинках возние повышает дыхательный объем и одбуждаемого путем пупьверизации 15%ной лимонной кислоты кашля, спустя 1 ч новременно снижает частоту дыхания, после введения испытуемого соединения 20 (50 мг/кг внутримышечно), выраженное в процентах к контролю. Иэ табл. 2 видно, что с одной стороны, соединения общей формулы (I) в большинстве случаев обладают лучшим ^5 действием, прежде всего, их терапевтический индекс намного благоприятнее; с другой стороны, длина боковой цепи А и вариации R ( не вызывают существенного изменения ни в успокаивающем ка-30 щель действии, ни в токсичности. Большая часть предлагаемых соединений очень благоприятно может применяться в терапии. Соотношение токсичности при внутривенном введении и токсичности _ 5 з при пероральном введении показывает, что соединения общей формулы (I) в системе пищеварения очень хорошо абсорбируются. Это доказывают также полученные для интрадуоденального и 40 перорального применения кривые доза - действие для успокаивающего кашель действия. Кроме того, большая часть соединений общей формулы (I), по сравненик>45 с преноксдиазином, хорошо растворима в воде. Те группы предлагаемых соединений, в которых R/ означает алкильную, аралкильную или арильную группу, обладают50 длительным действием против кашля и астмы, действуют бронхорасщиряюще и как уменьшающие интенсивность воспаления. Так, 7- Г(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метилЗ~'геофиллин, как в тес55 те in vitro на изолированной полосе трахеи кролика, так и в тесте in vivo по Концетту и Ресслеру на морской что особенно предпочтительно для лечения заболеваний органов дыхания. Значительное терапевтическое действие указанной группы соединений заключается в том, что они также подавляют внезапное появление спровоцированной загрязненным воздухом, в первую очередь содержащим табачный дым, хронической астмы, как это показано в опытах на крысах. Другая группа соединений общей формулы (I), а именно содержащих в качестве R ( аминоалкильную группу соединений, также обладает успокаивающим кашель и бронхорасширяющим действием, и вследствие этого их уменьшающее интенсивность воспаления действие сильно выражено. Наряду с успокаивающим кашель действием уменьшающее активность воспаления действие соединения 7- [(5-(2-диэтиламино-этан-1-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил]-метил}-теофил'лина в тесте с отеком, вызванным каррагенином на задней лапе крысы примерно такое же сильное, как и дей— ствие индометацина, что в первую очередь, имеет значение для печения появляющихся вместе с кашлем воспалений органов дыхания. Таким образом, соединения общей формулы (I), полученные описываемым способом менее токсичны и более активны как успокаивающие кашель, чем известное соединение преноксдиазин и кодеин. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 1. Способ получения производных теофиллина общей формулы 13 1322981 • М _ (Л • о АЧ о -^ сн 3 , 10 где А - прямой или разветвленный С,-С 9 -алкилен или группа СНгСН (ОН) CHZ; R, - прямой или разветвленный алкил, галоидалкил или С,