Спосіб прогнозування формування порушення статевого розвитку на тлі дифузного нетоксичного зоба

Спосіб прогнозування формування затримки статевого розвитку на тлі ди фузного нетоксичного зоба у хлопчиків, що включає проведення генетичного методу дослідження, який відрізняється тим, що у пробандів проводять визначення антигенного складу системи HLA і, у випадку наявності у крові хлопців антигенів А24, А26, В38, В51 або їхні х сполучень, прогнозують можливість визначення затримки статевого розвитку, яка формується на тлі дифузного нетоксичного зоба. (19) (21) u200805371 (22) 24.04.2008 (24) 10.11.2008 (46) 10.11.2008, Бюл.№ 21, 2008 р. (72) ПЛЕХОВА ОЛЕНА ІГОРІВН А, U A, БАГ АЦЬКА НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА, U A (73) ДЕРЖАВН А УСТАНОВА "ІНСТИТУТ ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я ДІТЕЙ ТА ПІДЛІТКІВ АМН УКРАЇНИ", UA 3 36734 Найбільш близький за технічною суттю до винаходу, що заявляється, є спосіб прогнозування ЗСР у хлопців шляхом визначення антигенів системи HLA 1 класу у плазмі крові пробанда. [Аналог: Пат. 32970А, UA, G01N 33/48, Спосіб прогнозування формування затримки статевого розвитку у хлопців-підлітків. Опубліковано 15.02.2001]. Недоліком цього способу є можливість застосування тільки у прогнозуванні затримки статевого розвитку у хлопців, при якій немає порушень щитоподібної залози. Задачею даної корисної моделі є створення такого способу прогнозування затримки статевого розвитку, яка сформувалася на тлі дифузного нетоксичного зоба у хлопців, при якому шляхом проведення генетичного (імуногенетичного) дослідження можна одержати індивідуальний прогноз виникнення захворювання незалежно від віку людини до появи перших клінічних проявів хвороби. Загальновідомо, що генетична схильність організму до того чи іншого захворювання визначається антигенним складом його тканин. Антигени гістосумісності HLA відповідальні не тільки за схильність до розвитку захворювань, але й за терміни виникнення, характер перебігу і наслідки патологічного процесу. До того ж антигенний склад системи HLA є стабільною успадкованою характеристикою, яка не змінюється протягом життя людини. Тому дана задача може бути вирішена за допомогою визначення певних антигенів системи HLA у сиворотці крові хворих хлопців, які відрізняються від аналогічних антигенів у здорових однолітків і мають високу прогностичну значущість та інформативність. Запропонований спосіб прогнозування затримки статевого розвитку, яка сформувалася на тлі дифузного нетоксичного зоба, відрізняється від прототипу тим, що імуногенетичне обстеження проводиться у хлопців з метою визначення антигенів гістосумісності, асоційованих саме з цією патологією. Відомостей про застосування генетичних маркерів у прогнозуванні затримки статевого розвитку, що сформувалась на тлі дифузного нетоксичного зоба у хлопчиків, в доступній авторам винаходу науковій та патентній літературі не виявлено. Суть способу полягає в тому, що у хлопчиків із ризиком виникнення затримки статевого розвитку, яка сформувалася на тлі дифузного нетоксичного зоба, проводять забір крові з локтьової вени у кількості 5,0 мл і здійснюють двоетапний вплив на лімфоцити периферічної крові імунної сироватки, яка вміщує антитіла відомої специфічності і стандартного кролячого компліменту. HLA-фенотип встановлюють за стандартним двоступеневим мікролімфоцитотоксичним тестом Терасакі у модифікації Ж. Доссе. Лімфоцити, які несуть певний HLA - антиген, розпізнаються сироваткою, що є причиною лізису, яка уловлюється за проникненням у клітину прижиттєвого барвника. Процентне співвідношення між лізованих і живих лейкоцитів є критерієм визначення певного HLA - антигену, пов'язаного із формуванням затримки статевого розвитку, яка виникла на тлі дифузного нетоксичного зоба. 4 Серед прогностичних ознак найбільшу інформативність (Інф.) та прогностичну цінність (ПК) мають такі антигени, як HLA - А24 (ПК=9,6; Інф.=0,33), HLA - А26 (ПК=11,3; Інф.=0,71), HLA В38 (ПК=8,0; Інф.=0,62), HLA - B51 (ПК==13,7; Інф.=0,9) або їхні сполучення. Наявність у крові хлопця HLA - антигенів А24, А26, В38, B51 або їхні х сполучень дозволяє віднести пробанда до групи високого ризику і прогнозувати можливість виникнення затримки статевого розвитку, яка формується на тлі дифузного нетоксичного зоба. Таким чином, запропонований спосіб прогнозування затримки статевого розвитку, яка розвивається на тлі дифузного нетоксичного зоба у хлопців дозволяє віднести обстежених пробандів до групи високого ризику щодо формування захворювання і оцінити ступінь індивідуальної схильності до цієї патології ще задовго до появи перших клінічних ознак. Це дозволяє своєчасно провести профілактичні заходи і тим самим зменшити негативні наслідки в майбутньому. Приклад 1: хворий Олександр Д., 15 років (історія хвороби № 3817) надійшов до клініки Інституту зі скаргами на затримку росту, статево го розвитку, збільшення щитоподібної залози. Із анамнезу життя: хлопець народився від першої вагітності, яка перебігала з гестозом І та II половини вагітності, фізіологічних пологів. Маса тіла при народженні - 2850 г., довжина тіла - 48 см. До року психомоторний розвиток хлопчика відповідав віковим нормам. Відставання у фізичному розвитку спостерігалося з 6 років. Перенесені захворювання: вітряна віспа, часті гострі респіраторні захворювання, астматичні бронхіти. Травми - перелом руки, ухиб хребта, операцій не було. Об'єктивно: на момент обстеження хлопчика стан здоров'я задовільний; хлопчик низького зросту (148 см), вага 44 кг, ін фантильної статури. Шкіра, слизові оболонки чисті, звичайного кольору. Язик вологий, обкладений білим нальотом. Щитоподібна залоза: збільшення І ступеня, еластична, безболісна, рухли ва. В легенях везикулярне дихання, тони серця ритмічні. Живіт м'який, при пальпації безболісний. Формула статевого розвитку - A2P 1F0 G0 (А оволосіння пахвових ділянок, Р - оволосіння лобка, F - оволосіння обличчя). Індекс маскулінізації дорівнює 3,9 (норма 4,6-6,6). Рівень статевого дозрівання відповідає 12 рокам. За даними лабораторних досліджень: клінічний аналіз крові та сечі - без особливостей. Біохімічний аналіз крові - в межах норми. Гормональні дослідження: ТТГ- 0,9 мМО/л; Т3 - 2,5 нмоль/л; Т4 - 158 нмоль/л; 17 КС - 10,6 мкмоль/доб.; тестостерон - 0,5 нмоль/л; естрадіол - 0,6 нмоль/л. УЗД щитоподібної залози - дифузний зоб ІІ-ІІІ ступеня. Рентгенографія правої кисті - кістковий вік відповідає 12 рокам. Зони епіфізарного росту відкриті. За даними клініко-генеалогічного аналізу: визначено спадкову обтяженість щодо затримки ста 5 36734 тевого розвитку по батьківській лінії (І ступінь спорідненості). При проведенні гістотипування у фенотипі хворого було виявлено наступні антигени системи HLA І класу: А2А34В27В38. Наявність у хворого гаплотипу HLA-B38 дає змогу прогнозувати затримку статевого розвитку на тлі дифузного нетоксичного зоба. Клінічний діагноз: Затримка темпів росту і статевого розвитку, збільшення щитоподібної залози І ступеню. Приклад 2: хворий Олексій М., 14 років (історія хвороби № 3273) надійшов до Інституту зі скаргами на затримку росту, збільшення щитоподібної залози, головні болі, запаморочення. Із анамнезу життя: хлопчик народився від третьої фізіологічної вагітності, третіх фізіологічних пологів. Маса тіла при народженні - 3400 г., довжина тіла - 52 см. До року психомоторний розвиток хлопчика відповідав віковим нормам. Збільшення щитоподібної залози визначено у чотири роки, відставання у зрості спостерігалося з 12 років. Перенесені захворювання: кір, вітряна віспа, епідемічний паротит. Травми в 11 та 12 років: переломи передпліччя, закрита черепно-мозкова травма. Операцій не було. Об'єктивно: на момент обстеження хлопчика загальний стан здоров'я задовільний. Хлопчик низького зросту (147 см), вага 38 кг, інфантильної статури. Шкіра, слизові оболонки чисті, звичайного кольору. Язик вологий, звичайного кольору. Щитоподібна залоза: збільшення ІІ ступеня, дифузно ущільнена і спостерігається на око. В легенях везикулярне дихання, тони серця ритмічні, приглушені. Живіт м'який, при пальпації безболісний. Печінка та селезінка не збільшені. Формула статевого розвитку - A0P0F 0G1 , об'єм яєчок 10D/9S, довжина статевого члена - 4 см. Індекс маскулінізації дорівнює 3,4 (норма 3,6-5). Рівень статевого дозрівання відповідає 11 рокам. За даними лабораторних досліджень: клінічний аналіз крові та сечі - без особливостей. Біохімічний аналіз крові - в межах норми. Гормональні дослідження: ЛГ - 1,376 мМЕ/мл; ФСГ - 5,816 мМЕ/мл; антитіла до ТГ - слабко позитивні; ИР - 1,7; антитіла до МсАГ - слабко позитивні; ИР - 1,6. УЗД щитоподібної залози - гіперплазія І ступеня. Рентгенографія правої кісті - кістковий вік відповідає 14 рокам. Зони епіфізарного росту відкриті. За даними клініко-генеалогічного аналізу спадковість не обтяжена щодо затримки статевого розвитку та захворювань щитоподібної залози. При проведенні гістотипування було виявлено наступні антигени системи HLA І класу: А2В38В51. Визначення у хворого гаплотипу HLA-B38B51 дає змогу прогнозувати формування цієї патології. Клінічний діагноз: Затримка росту і статевого розвитку, дифузний нетоксичний зоб І-ІІ ступеню. Диспластична і метаболічна кардіопатія. Приклад 3: хворий Олег Ж., 15 років (історія хвороби № 1441) надійшов до відділення ендокри 6 нології Інституту зі скаргами на затримку зросту, головні болі, які супроводжуються блювотою. Із анамнезу життя: хлопчик народився від третьої фізіологічної вагітності, други х фізіологічних пологів. Маса тіла при народженні - 3300 г., довжина тіла - 52 см. До року психомоторний розвиток хлопчика відповідав віковим нормам, відставання у зрості спостерігалося з 12 років. Перенесені захворювання: вітряна віспа. Закрита черепно-мозкова травма у 11 років. Операцій - не було. Об'єктивно: на момент обстеження хлопчика загальний стан здоров'я не порушений. Хлопчик низького зросту (152 см), вага 40,5 кг, інфантильної статури. Шкіра чиста, достатньої вологкості. Язик вологий, гіперемований. Щитоподібна залоза 0-І ступеня, дифузна, м'яка, однорідна. У позі Ромберга - стійкій, тремора немає. У легенях - везикулярне дихання, тони серця ритмічні, ясні, систолічний шум у Y тоні, частота серцевих скорочень 72 удара у хвилину, АД 120/70 мм рт.ст. Живіт м'який, безболісний. Печінка - ліва доля декілька виступає з-під реберного краю, селезінка не збільшена. Статевий розвиток - A0-1P1 F1 , об'єм яєчок 11D/12S, довжина статевого члена - 6 см. Індекс маскулінізації дорівнює 3,4 (норма 3,6-5). Рівень статевого дозрівання відповідає 12 рокам, І ступінь затримки статевого розвитку. За даними лабораторних досліджень: клінічний аналіз крові та сечі - в нормі. Біохімічний аналіз крові - в межах норми. Гормональні дослідження: тестостерон 0,32 нмоль/л, естрадіол - 0,1 нмоль/л, ЛГ - 4,015 мМЕ/мл; ФСГ - 5,306 мМЕ/мл; 17-КС (сум.) - 17,2 мкмоль/добу. УЗД щитоподібної залози: об'єм правої долі 5,75 см 3, лівої - 5,06 см 3; загальний об'єм щитоподібної залози 10,81 см 3 (норма 7,0±2,81 см 3); збільшення І ступеня. За даними клініко-генеалогічного аналізу спадковість не обтяжена щодо затримки статевого розвитку та захворювань щитоподібної залози. Статевий X-хроматин - 0 %. При проведенні гістотипування було виявлено наступні антигени системи HLA І класу: АЗА10В8В38. Наявність у фенотипі хворого антигену HLA-B38 дає змогу прогнозувати виникнення порушення статевого розвитку на тлі дифузного нетоксичного зоба. Клінічний діагноз: Затримка росту і статевого розвитку, дифузне еутиреоїдне збільшення щитоподібної залози І ступеню. Диспластична кардіопатія. Церебральна вазопатія, с-м лікворної гіпертензії. Приклад 4: хворий Максим Т., 14 років, (історія хвороби № 1610) надійшов до клініки Інституту зі скаргами на затримку статевого розвитку, збільшення щитоподібної залози, головні болі. Із анамнезу життя: хлопчик народився від третьої вагітності, яка супроводжувалася гестозом 1 та 2 половини; других фізіологічних пологів. Маса тіла при народженні - 3800 г., довжина тіла - 58 см. До року психомоторний розвиток хлопчика відпо 7 36734 відав віковим нормам. Відставання у зрості спостерігалося з 5-6 років. Перенесені захворювання: вітряна віспа, часті гострі респіраторні захворювання, бронхіти. Операції - тонзілоектомія, травм не було. Об'єктивно: на момент обстеження хлопчика загальний стан здоров'я задовільний. Хлопчик низького зросту (146 см), вага 37 кг, інфантильної статури. Шкіра, слизові оболонки чисті, звичайного кольору. Язик вологий, звичайного кольору. Щитоподібна залоза: збільшення II ступеня. В легенях везикулярне дихання, тони серця ритмічні, приглушені. Живіт м'який, при пальпації безболісний. Печінка та селезінка не збільшені. Формула статевого розвитку - A0P0F 0G2 , об'єм яєчок 10D/9S, довжина статевого члена - 4 см. Рівень статевого дозрівання відповідає 12 рокам. За даними лабораторних досліджень: клінічний аналіз крові та сечі - без особливостей. Біохімічний аналіз крові - в межах норми. Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а 8 Гормональні дослідження: ЛГ - 2,844 мМЕ/мл; ФСГ - 1,735 мМЕ/мл; тестостерон - 5,6 нмоль/л, естрадіол - 0,14 нмоль/л. УЗД щитоподібної залози - гіперплазія II ступеня. Рентгенографія правої кісті - кістковий вік відповідає 10 рокам. Зони епіфізарного росту відкриті. Результати клініко-генеалогічного аналізу спадковість не обтяжена щодо затримки статевого розвитку та захворювань щитоподібної залози. Визначено родинне накопичення онкологічних захворювань серед родичів 1-3 ступеня спорідненості. Каріотип - 46,XY. При проведенні гістотипування було виявлено наступні антигени системи HLA І класу: А2 А24В38В56. Наявність у хворого гаплотипу HLAA24B38 дає змогу прогнозувати затримку статевого розвитку на тлі дифузного нетоксичного зоба. Клінічний діагноз: Затримка росту і статевого розвитку, дифузний нетоксичний зоб II ступеню. Синдром пролапсу мітрального клапану І ступеню. Синдром церебрастенії. Вегето-судинна дистонія. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601