Композиція для лікування респіраторного дистрес-синдрому новонароджених та респіраторного дистрес-синдрому дорослих

1 Композиция для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и респираторного дистресс-синдрома взрослых, содержащая по меньшей мере один глюкокортикостероид и одно легочное ПАВ 2 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что в качестве глюкокортикостероидов она содержит бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон и/или циклесонид 3 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что в качестве легочного ПАВ она содержит смеси фосфолипидов 4 Композиция по п 3, отличающаяся тем, что она содержит фосфолипиды, встречающиеся в природных легочных ПАВ 5 Композиция по п 3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит белки легочных ПАВ 6 Композиция по п 5, отличающаяся тем, что она содержит белки SP-B и/или SP-C и/или их модифицированные производные 7 Композиция по п 4, отличающаяся тем, что она содержит легочные ПАВ, полученные путем лаважа легких 8 Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 1 до 30 мае % глюкокортикостероида и от 15 до 95 мае % легочного ПАВ в пересчете на сухую массу Настоящее изобретение относится к новой композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН) и респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) внутритрахеального или внутрибронхиального закапывания легочные поверхностно-активные вещества (легочные ПАВ) для предупреждения и/или лечения РДСН (A Jobe и М Ikegami, Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome Am Rev Respir Dis 1987, 136 1256-75, M S Reynolds и К A Wallender, Use of surfactant in the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome, Clm Pharm 1989, 8 559-76) В последнее время растет число фундаментальных исследований, в которых легочное ПАВ с успехом применяется для терапии острого респираторного дистресс-синдрома другого происхождения (обзор, например, В Lachmann, D Gommers и Е Р Eijkmg, Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw-Lungenkrkh 1993, 19 581-91, T J Gregory и д р , Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome [ARDS], Am J Respir Cnt Care Med 1994, 149 A567) При РДСВ кортикостероиды применяются менее успешно (G R Bernard и др , High-dose corticosteroids in pa Известно, что лечение глюкокортикостероидами (ГКС) матерей, склонных к преждевременным родам, может смягчить последствия респираторного дистресс-синдрома у их новорожденных (см , например, Н R Gamsu, В М Mullmger, P Donai и С Н Dash, Antenatal administration of Betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants report of a UK multicentre trial, Brit J Obst Gyn , 1989, 96 410-10, Review A N Papageorgiou и L Stern, J Permat Med 1986, 14 75-86) При этом матери получают глюкокортикостероиды Затем делается попытка задержать роды по меньшей мере на 24 часа, чтобы завершилось обусловленное глюкокортикостероидами полное развитие легких Также в течение многих лет недоношенным детям вводят путем Зоя О 00 го го 43378 tients with the adult respiratory distress syndrome, N Engl J Med 1987,317 1565-70) Неожиданно было установлено, что при введении комбинации глюкокортикостероидов и легочных ПАВ может быть достигнут синергический эффект при лечении РДСН и РДСВ Предметом настоящего изобретения является в соответствии с этим композиция для лечения РДСН и РДСВ, содержащая по меньшей мере один глюкокортикостероид и одно легочное ПАВ Другие варианты изобретения вытекают из формулы изобретения В качестве глюкокортикостероидов могут рассматриваться те из них, которые пригодны для введения в легкое Например, можно назвать бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон и циклесонид Под легочными ПАВ понимаются согласно изобретению многочисленные известные композиции, обладающие функцией природного легочного ПАВ При этом речь идет о композициях, прежде всего фосфолипидов, которые могут содержать в частности еще и белки легочных ПАВ Из коммерческих продуктов следует назвать Curosurf® (Serona, Pharma GmbH, 85716 Унтершляйсхайм), высокоочищенное природное ПАВ из гомогенизированных свиных легких, Survanta® (Abbott GmbH, Висбаден) и Alveofact® (Dr Karl Thomae GmbH, Биберах), оба являются экстрактами из легких крупного рогатого скота, а также Ехоsurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Бургведель), являющийся синтетическим фосфолипидом с вспомогательными веществами В качестве белков легочных ПАВ пригодны как белки, полученные из природных источников, например, путем легочного лаважа или экстракции из околоплодных вод, так и белки, полученные методами генной инженерии Представляют интерес согласно изобретению в частности белки легочных ПАВ, обозначаемые как SP-B и SP-C, и их модифицированные производные Аминокислотные последовательности этих белков легочных ПАВ, их выделение, соответственно получение методами генной инженерии известны (WO-88/03408, ЕР-А-0251449, WO89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, ЕР-А0368823 и ЕР-А-0348967) В ЕР-В-0100910, ЕР-А0110498, ЕР-В-0119056, ЕР-В-0145005 и ЕР-В0286011 описаны фосфолипидные композиции с белкамилегочных ПАВ и без таковых, которые могут рассматриваться, например, в качестве компонентов препаратов согласно изобретению Композиции согласно изобретению приготавливают либо в виде порошка для ингаляционного применения, либо в жидком виде для внутритрахеального или внутрибронхиального введения Композиции в виде порошка получают путем лиофилизации жидких препаратов легочного ПАВ, например, до или после добавления глюкокортикостероида, с последующей микронизацией Композиции согласно изобретению содержат от 1 до 30 мае % глюкокортикостероида (в зависимости от активности глюкокортикостероида, таблица с относительными активностями глюкокортикостероидов приведена в Goodman/Gillman, Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, стр 1447, 8-е изд ) и от 15 до 95 мас % легочного ПАВ в пересчете на сухую массу (например, 7% бетаметазона и 92% легочного ПАВ или 37% метилпреднизолона и 63% легочного ПАВ) Препараты согласно изобретению вводят пациенту 3-4 раза в день в течение 2-4 дней Например, препараты, содержащие 4 мг бетаметазона и 50 мг фосфолипидов, вводят 6 раз с интервалом 6 часов ингаляционным путем или внутритрахеально либо внутрибронхиально Взрослых крыс Sprague Dawley подвергают искусственной вентиляции легких чистым кислородом с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ, с целью обеспечить насыщение кислородом крыс) и промывают до тех пор, пока их собственное легочное ПАВ не будет вымыто (В Lachmann, В Robertson и J Vogel, In vivo lunglavage as an experimental model of the respiratory distress syndrome, Acta Anesth Scand 1980, 24 231-6, D Hafner, U Kihan и R Beume Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS), Am Rev Respir Dis 1993, 147 A719, D Hafner, PG Germann, D Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332) Это проявляется в том, что у животных артериальное парциальное давление кислорода (РаОг) падало с первоначальных значений 500-550 мм рт ст (при вентиляции легких чистым кислородом и положительном давлении в конце выдоха) до значений 50-110 мм рт ст У животных контрольной группы, которым не дают легочное ПАВ, величина РаО2 в течение всего времени наблюдения сохраняет эти низкие значения Через пять минут, после того как величина РаО2 упала до этих значений, животным закапывают внутритрахеально легочное ПАВ, соответственно легочное ПАВ совместно с глюкокортикостероидом Определяют газы крови через 5, 30, 60, 90 и 120 минут после закапывания Затем ПДКВ снижают с 8 до 6 см вод ст (первое снижение ПДКВ) Еще через 15 минут снова снижают ПДКВ до 3 см вод ст (второе снижение ПДКВ) Газы крови определяют через 5 минут после каждого из указанных двух снижений ПДКВ В нижеследующей таблице в строке А указаны средние значения (± стандартное отклонение) ВеЛИЧИНЫ РаОг В ММ рт СТ ВТЄЧЄНИЄ ПерИОда времени от 5 до 120 минут (постоянное ПДКВ 8 см вод ст) после внутритрахеального закапывания В строке Б представлены средние значения (± стандартное отклонение) величины РаО2 после первого снижения ПДКВ после внутритрахеального закапывания В строке В приведены средние значения величины РаО2 (± стандартное отклонение) во время второго снижения ПДКВ после закапывания Из таблицы следует, что введение одного лишь глюкокортикостероида (в данном случае будесонида) не оказывает никакого влияния на РаОг Это видно из сравнения с необработанными контрольными животными Введение легочного ПАВ (25 или 100 мг/кг) приводит к повышению РаОг Добавление 600 мкг будесонида к соответствующей дозировке легочного ПАВ значительно улучшает показатели РаО2 в сравнении с этими дозировками легочного ПАВ Отсюда следует, что при совместном введении глюкокортикостероидов 43378 и легочного ПАВ достигается неожиданный эффект, превышающий суммарный эффект отдельных компонентов Поэтому можно либо сэконо мить часть очень дорогостоящих легочных ПАВ, либо получить усиленное действие каждого отдельного компонента Контроль Будесонид 600 м кг/кг Легочное ПАВ 25 мг/кг Легочное ПАВ 25 мг/кг + будесонид 600 м кг/кг А 82±30 61 ±17 396±49 453±50 496±35 525±16 Б 77±23 96 316±91 437±71 461±72 533±25 В 50±8 58 103±63 251±156 170±127 341±103 Проведенные непосредственно за экспериментом гистологические исследования легких этих животных показали образование в большом количестве так называемых стекловидных мембран (СМ) и сильный приток воспалительных клеток (например, полиморфно-ядерных нейтрофильных лейкоцитов (ПМНЛ) как выраженное развитие острого синдрома одышки При исследовании на этой модели препаратов согласно изобретению, содержащих дексаметазон или циклесонид и смесь фосфолипидов с Легочное ПАВ Легочное ПАВ 100 100 мг/кг мг/кг + будесонид 600 м кг/кг белками ПАВ или без таковых, было установлено, что насыщение кислородом и гистологические изменения (подавление образования СМ и подавление притока ПМНЛ) улучшаются синергически в сравнении с введением одного лишь легочного ПАВ или глюкокортикостероида Отсюда следует, что благодаря этому неожиданному синергическому эффекту период лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и респираторного дистресс-синдрома взрослых может быть сокращен, а обусловленная этими синдромами высокая смертность снижена Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3 - 7 2 - 8 9 (03122) 2 - 5 7 - 0 3 43378