Комбінований місцевоанестезуючий засіб

Комбінований місцевоанестезуючий засіб, що містить лідокашу пдрохлорид, який відрізняється тим, що додатково як адренотропний засіб додано клофелін, при наступному співвідношенні інгредієнтів, на 5 мл розчину в ампулі, мг лідокашу пдрохлорид 400 клофелін 0,2 Винахід відноситься до терапевтичне активних ХІМІЧНИХ сполук або лікарських засобів, зокрема до анестезуючих, здебільшого місцевої дії, та може бути використаним при проведенні більш ефективного та безпечного анестезіологічного захисту оперативних втручань в урологічній, акушерській, гінекологічній, ОНКОЛОГІЧНІЙ практиці, а також для терапії багатьох захворювань ВІДОМІ лідокаш, бупівакаїн, мепівакаш, як місцеві анестетики, що застосовують для регіонального знеболювання [1] Максимальна разова доза лідокашу для епідуральної анестезії становить 400мг (4,5мг/кг) у вигляді 2% розчину, максимальна разова доза бупівакашу - 150мг, у вигляді 0,75% розчину, мепівакашу - 400мг, у вигляді 1% або 1,5% та 2% розчинів Але тривалість дії означених анестетиків є недостатньо великою, що викликає необхідність збільшувати їх сумарну дозу при подальших введеннях з ризиком розвитку гемодинамічних та неврологічних ускладнень, а також шфіциювання епідурального простору у післяопераційних періодах [2] У інших повідомленнях йдеться про виникнення вазодилятацм та швидкого всмоктування, які призводять до підвищення токсичних дій [3] Деяке підвищення безпеки та зниження швидкості всмоктування препаратів у тканинах забезпечується від вазоконстріктора адреналіну з групи адреноміметичних засобів при його застосуванні у дозі 5мкг/мл Адреналін зменшує системну токсичність анестетика місцевої дії та швидкість абсорбції, що має залежність від рівня місцевого кровообігу у тканинах, шляхом зменшення резорбції епідурального простору та активації альфа-2 адренорецепторів спинного мозку [4] Проте, для запобігання виникнення побічних реакцій необхідна велика точність дозування, особливо при підвищенні артеріального тиску (гіпертонічна криза), порушенні серцевого ритму та деяких неврологічних наслідках, що пов'язані з ішемізацією нервових тканин Також ВІДОМІ заходи регіонального знеболювання при лікуванні гострого та хронічного болю, що збігаються до введення наркотичних анальгетиків в епідуральний простір або штратекально [5] Експериментальні дослідження механізмів анальгезії наркотичними анальгетиками визначили наявність опіатних рецепторів у спинному мозку та вплив ОПІОІДІВ на нейрони заднього рогу спинного мозку, доказали важливу роль спинного мозку в організації болю, ендогенного та медикаментозного знеболювання Комбінація місцевих анестетиків з наркотичними анальгетиками [6] забезпечує сильний та досить тривалий анальгетичний ефект Максимальну тривалість анальгезії (до 20год) забезпечує морфін у дозі 2 - 0,1мг/кг, мінімальну (до 4год) - фентаніл у дозі 100 - 200мкг Однак, як і у вищенаведеному прикладі, при проведенні епідуральної анестезії наркотичними анальгетиками зберігаються певні недоліки дозозалежний характер ускладнень, на 6 - 7 добу відмічається зменшення анальгетичної активності та и практичної ефективності Відомо також комбіноване застосування лідокашу пдрохлориду у дозі ЮОмг та морфіну у дозі 2мг, як місцевих анестетиків з наркотичними ана ю ю (О льгетиками [7] Однак репонарна анестезія лідокаіном у комбінації з морфіном у перші 6 - 18 годин після операції при незначному подовженні хірургічної стадії та забезпеченні адекватної анальгезії також викликає побічні ефекти, що обумовлені наркотичними анальгетиками При використанні комбінації відомих інгредієнтів відзначаються такі побічні ефекти, як недостатня швидкість і тривалість анальгезії, проява толерантності на 5 - 6 добу після застосування, погіршення ознак гемодинаміки та дихання Найбільш близьким об'єктом місцевоанестезуючої дм того ж призначення по сукупності істотних ознак до винаходу, що заявляється є комбінація місцевого анестетика лідокашу у дозі ЮОмгта наркотичного анальгетика морфіну у дозі 2мг, призначених для епідурального введення До основи винаходу поставлено задачу розробити такий комбінований лікарський засіб для регіональної анестезії, який шляхом покращення селекції вмісту інгредієнтів і дозування забезпечує зменшення негативних побічних ефектів і підвищення адекватної місцевоанестезуючої активності при використанні Для вирішення поставленої задачі запропоновано у комбінованому місцево-анестезуючому засобі, що містить лідокашу пдрохлорид, згідно з винаходом, додатково як адренотропний засіб додано клофелін, при наступному співвідношенні інгредієнтів, на 5мл розчину в ампулі мг лідокашу пдрохлорид 400 клофелін 0,2 Зміна морфіна на клофелін у комбінації надає можливість швидко розвивати анальгезію (15 ЗОхв), и тривалість (3 - 24год, здебільшого 8год), усунути толерантність після застосування на 5 - 6 добу та нормалізувати показники гемодинаміки й дихання, що сприяє гладкій течи післяопераційного періоду Лідокаша пдрохлорид (Lidocame) є похідним ацетаніліду у вигляді 2-діеті-ламіно-2',6'ацетоксилідіду пдрохлориду, знайшов розповсюдження в анестезіологічній практиці, як активний місцевий анестетик для проведення різних видів анестезії Білий або майже білий кристалічний порошок, дуже легко розчиняється у воді та спирті У препараті, що пропонується - застосовується у вигляді концентрованого 8% розчину Кпофелін (Clophehnum) є похідним імідазолшу у вигляді 2-(2,6-діхлорфе-ніламшо)-імідазолшу пдрохлориду Білий кристалічний порошок, розчиняється у воді та спирті У препараті, що пропонується - застосовується у вигляді концентрованого 0,004% розчину Анальгезія клофелшом опосередкована опюідзалежними та опюїднезалежними механізмами та шляхами низхідної модуляції Кпофелін пригнічує реакцію ноцицептивних нейронів спинного мозку та викликає анальгезію [8] Дозування у КІЛЬКОСТІ 200мкг викликає достатньо якісну та тривалу анальгезію, нормалізує показники кровообігу та дихання при болю при відсутності наркогенного потенціалу Позитивні ЯКОСТІ та переваги клофелінової анестезії дають змогу отримати оптимальні результати при уникненні таких побічних ефектів, як толерантність, нудота, рвота, порушення ди 46525 хання, що властиві морфіну як наркотичному анальгетику Використання клофелшу у комбінації з лідокаїном пдрохлоридом при запропонованому співвідношенні інгредієнтів забезпечує зменшення негативних побічних ефектів і підвищення адекватної місцевоанестезуючої активності та значно покращити якість знеболювання КІЛЬКІСНІ співвідношення кожного з доданих інгредієнтів вважаються оптимальними Це пояснюється тим, що використання менших концентрацій інгредієнтів у розчині не надає адекватної анестезії засобу, що заявляється, а збільшення їхнього вмісту може викликати розвиток побічної дії Таким чином, вміст вказаних одиниць інгредієнтів в об'ємі 5мл забезпечує досягнення оптимальних результатів за рахунок дискретного співвідношення інгредієнтів Лікарська форма комбінованого місцевоанестезуючого засобу Клокаїн для регіонарної анестезії виконується у вигляді розчину означеної концентрації, що розфасований у ампули Форма випуску - розчин в ампулах по 5мл (містить лідокашу пдрохлорид 400мг та клофелшу 200 м кг) Показання Клокаїн застосовують для епідуральної та спінальної анестезії при різноманітних хірургічних втручаннях, для післяопераційного знеболювання, при вираженому больовому синдромі Спосіб застосування Для проведення епідуральної анестезії доза препарату - 5мл розчину (містить 400МГ лідокаїну та 200мкг клофелшу) КІЛЬКІСТЬ фізіологічного розчину залежить від обсягу та характеру хірургічного лікування Для підтвердження технічного результату, що заявляється, заявником проведені комплексні експериментальні ТОКСИКОЛОГІЧНІ дослідження та вивчення специфічної фармакологічної активності нового препарату Клокаїн Як альтернативу для порівняння було використано місцевий анестетик лідокаш Вивчення гострої токсичності проведено на білих мишах та щурах лінії Wistar Було встановлено ЛД 50 клокаша при внутрібрюшинному введенні на мишах (103,5 + 9,3мг/кг) та щурах (112,5 + 9,6мг/кг), а також при штратекальному введенні у щурів (698,0 + 22,9мкг/кг) Також був проведений аналіз специфічної активності клокашу (термінальна анестезія ока кролика, інфільтраційна анестезія на щурах, проводникова анестезія на щурах та жабах, репонарна анестезія на щурах) При вивченні місцевоанестезуючої активності клокашу на моделі термінальної анестезії роговиці ока кролика (метод Реньє-Валета) встановлено, що клокаїн у еквівалентній концентрації у 1,84 рази більш ефективний, ніж лідокаш по довжині та анестетичній активності При вивченні місцевоанестезуючої активності клокашу при інфільтраційній анестезії (метод Бюльбршг-Уейду) на щурах встановлено, що клокаїн діє на 66,7% довше, ніж лідокаш при відсутності побічних ефектів При вивченні активності клокашу при проводниковій анестезії седалищного нерву жаби (метод Тюрка) встановлено, що при введенні клокашу 46525 циркуляторне русло), оболонки спинного мозку на ГІСТОЛОГІЧНИХ зрізах у зоні дії препаратів та у контрольних ділянках не виявлено видимої різниці морфологічної картини Отже, проведені комплексні експериментальні дослідження технічного результату з використанням токсикологічних, фармакологічних а також поведшкових, фізіологічних та морфологічних прийомів аналізу свідчать про те, що вплив комбінованим препаратом Клокаїн в умовах експерименту забезпечує значне перевершення технічного результату, що властивий прототипу і є принципово новою технологією регіонального знеболювання Позитивні ЯКОСТІ та переваги клофелінової анестезії наочно показує и порівняльна характеристика з анальгетичним ефектом епідурально введеного морфіну (Табл 3) Запропонований новий комбінований лікарський засіб у КЛІНІЧНІЙ практиці може мати широке використанню! в анестезіологічному забезпеченні для оптимізацм репонарного знеболювання в урологи, акушерстві, гінекологи, онкології та терапевтичній практиці Для заявленого об'єкту у тому вигляді, що висловлений у незалежному пункті формули, підтверджена можливість його здійснення за допомогою вказаних у заявці або відомих до дати пріоритету засобів, а наявність технічного результату що збігається до зменшення негативних побічних ефектів і підвищення адекватної місБули вивчені нейрофізіологічні механізми місцевоанестезуючої активності має високе значення цевоанестезуючої дії клокаїну та проведені пстов проведенні оптимального регіонального знебоморфолопчні дослідження для підтвердження лювання в структурі анестезіологічного забезпебезпечності застосування препарату чення При вивченні безпеки використання клокаїну, анестезія з'являлася у 2 рази раніше та була у 1,5 рази триваліша, ніж при введенні лідокашу в аналогічній дозі, що свідчить про більш ефективну дію клокаїну, ніж лідокашу При вивченні активності клокаїну при проводниковій анестезії седалищного нерву щурів було встановлено дозозалежний ефект дії обох препаратів, при цьому клокаїн не тільки перевищує лідокаїн по параметрам проводникової анестезії, але має крашу переносимість тваринами за рахунок зменшення побічних ефектів, а 2% розчин лідокаїну визиває небажані ефекти порушення моторної активності (Табл 1) При вивченні місцевоанестезуючої активності клокаїну та його компонентів на моделі репонарної (штратекальної, субдуральної) анестезії було встановлено значущу потенцюючу дію клофеліну, який вводять штратекально по відношенню до репонарної анестезії, обумовленої лідокаїном Комбінація лідокашу з клофелшом (виготовлена як ех tempore, так і у вигляді препарату Клокаїн) не тільки веде до розвитку хірургічної стадії репонарної анестезії, але й надає змогу використовувати (при екстемпоральній формі) навіть підпорогові дози місцевого анестетику, що може на погляд заявника мати клінічне значення, бо зменшує побічні негативні ефекти власне місцевого анестетику (Табл 2) який вводять штратекально щурам з метою репонарної анестезії (пстоморфолопчні дослідження) показано, що при порівнянні стану елементів нервової тканини, судинного компоненту (гемомікро Таким чином, розроблений винахід відповідає умовам "промислова придатність", "новизна", "винахідницький рівень" і може бути кваліфікований винаходом України Таблиця 1 Місцевоанестезуюча активність клокаїну при провідниковій анестезії седалищного нерву щурів to to СО СО СО СО Обсяги та концентрації розЧас початку дії анесчинів тезії, хвилини Клокаїн 0,2мл - 0,5% Лідокаш 0,2мл - 0,5% Клокаїн, 0,2мл - 1 % Лідокаш, 0,2мл - 1 % Клокаїн, 0,2мл - 2% Лідокаш, 0,2мл - 2% Провідникова анестезія Тривалість анестезії, хвилиГлибина анестезії у % ни 50 ЗО + 3,2 35 60 + 4,1 75 95 + 2,8 50 60 ± 2,5 90 140 + 3,1 80 110 + 2,6 Таблиця 2 Вплив клокаїну при інтратекальному введенні на больову чутливість у щурів Дослідуємий Стат Початковий препарат, мкг показники стан Фіз р-н 0,04мл М ± т % 1,40 0,12 100 Поріг болю, В Час після введення препарату, хвилини Моторний блок на 1 3 5 10 15 ЗО 45 60 1,60 0,04 114 1,50 0,04 107 1,50 0,06 107 1,40 0,06 100 1,40 0,06 100 1,40 0,06 100 1,40 0,06 100 1,40 0,06 100 ВИСОТІ активності 0 8 Прододовження таблиці 2 60 60 60 60 51 33 2,1 1,7 5 8,62 8,13 8,32 9,48 7,12 8,42 0,14 0,14 3782* 3782* 3782* 3782* 3000* 194* 123 100 60 60 60 60 60 60 26 3,7 5 6,24 0,00 0,00 0,00 7,22 9,16 5,14 1,22 3750* 3750* 3750* 3750* 3750* 3750* 106 106 тваринам штратекально, вказана із рахунку вмісту у препараті місцевого 46525 1,70 0,20 100 1,60 Кпокаїн, 320 М ± т % 0,12 100 - КІЛЬКІСТЬ клокашу, введена анестетика лідокашу Кпокаш, 160 М ± т% Таблиця З Порівняльна характеристика епідуральної анальгезії морфіну та клофеліну Порівняльні показники Оптимальна анальгетична доза Максимальна вираженість Динаміка анальгезії -латентний період -максимум -довготривалість Індивідуальна варіабільність анальгезії Зміна гемодинаміки -центральної -регіональної Зміни у диханні Зміни гормонів "стресу" у крові Побічні ефекти Толерантність Морфін Кпофелін 5мг ЮОмкг зниження виявлення болю на 70% зниження виявлення болю на 90% ЗО - 60 хвилин 60 - 90 хвилин 13,5 годин виражена відсутня відсутня брадіпное без порушень газообміну відсутні затримка сечовиділення, тошнота, блювота, шкіряний зуд швидко розвивається Джерела інформації 1 Машковский М Д Лекарственные средства Том І - 14-е изд , испр и доп - М "Новая Волна", 2000 - 294 - 296 с , 231 с , 427 с , 147 с 2 Корячкин В А , Страшнов В И Спинномозговая и эпидуральная анестезия - Изд третье, перераб и доп - Санкт-Петербургское медицинское изд-во, 2000 64 - 66 с , 49-52 с ,16-31 с 3 Кузин М И , Хариес С Ш Местное обезболивание - М ,1993 4 Игнатов Ю Д , Зайцев А А , Михайлович В А , Страшнов В И Адренергическая анальгезия СПб,1994 5 Мамчур В И Нейрофармакологический анализ механизмов общего обезболивания и экс 15 хвилин ЗО хвилин 5 годин не виражена нормалізація ппердинамічних здвигав незначне компенсоване зниження відсутні зниження сухість у роті відсутня периментальное обоснование повышения его эффективности // Автореф дис докт мед наук Днепропетровск, 1988 6 Послеоперационная боль / Под ред Ф Майкла Ферранте, Тимоти Вейд Бонкора - перевод с англ - М Медицина,1998 - 272 - 279 с , 611 -616 с 7 Страшнов В И , Игнатов Ю Д , Зайцев А А , Авад И М Возможности комбинированной спинномозговой анестезии -1977 - 76 - 77 с 8 Рыбалова Л А Анализ причин осложнений спинальной анестезии при различных хирургических вмешательствах // Автореф дис канд мед наук - Владивосток, 1996 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71