Протитуберкульозний лікарський засіб

1 Протитуберкульозний засіб, що містить етамбутол та ДОПОМІЖНІ речовини, який відрізняється тим, що як ДОПОМІЖНІ речовини використовують основу з твердого жиру та емульгатора N 1 при такому співвідношенні компонентів, мас % етамбутол 5,0 - 37,0 емульгатор N 1 1,0 - 6,0 твердий жир решта 2 Протитуберкульозний засіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що емульгатор N 1 являє собою сплавлену суміш спиртів синтетичних первинних вищих жирних фракцій С16-С20 з натрієвою сіллю сульфоефірів таких же спиртів при співвідношенні 25 1 татичну активність і містить як активну речовину суміш ефірних олій м'яти перцевої та материнки Засіб застосовують у формі аерозолю для інгаляцій сумісно в стандартною терапією протитуберкульозними препаратами [4] Відомий протитуберкульозний лікарський засіб, що містить як активну речовину ізоніазид, який змішують з пектином буряковим та сахарозою у співвідношенні 1 6 1, одержану суміш зволожують 40% спиртом етиловим і гранулюють Гранули обробляють 10% розчином кальцію хлориду і висушують при температурі 60 ± 5°С протягом 1 год Такий спосіб одержання ізоніазиду дозволяє вменшити його гепатотоксичність при збереженні рівня протитуберкульозної активності [5] Відома фармацевтична композиція в пролонгованою протитуберкульозною дією, що містить ізоніазид (1%) та плазмозаміщуючий розчин "Гемодез" Засіб одержують шляхом змішування розчину гемодезу в кристалічним порошком ізоніазиду в подальшою фільтрацією одержаної суміші черев бактерійний фільтр [6] Відома фармацевтична композиція з протитуберкульозною дією, що містить ізоніазид, ферментний препарат протосубтилін ГЗХ, поліетиленсксид-1500, буферний розчин с рН 7,5 - 8,2 За рахунок складу забезпечується пролонгована протеолітична та пряма антибактеріальна дія фарма 1 ю 00 48597 цевтичної композиції [7] Відомий протитуберкульозний засіб у формі таблеток або капсул, що містить як активні речовини ріфампіцин або тюацетазон, або ізоніазид, або етамбутол, або комбінації цих речовин, та як ДОПОМІЖНІ речовини - целюлозу, карбоксиметилцелюлозу, тальк, полівшілпіролідон та ш Склад допоміжних речовин призначений для зменшення процесу шактивування і занадто прискореного виведення активних речовин з організму хворих [8] Найбільш близьким до заявляемого є протитуберкульозний засіб у формі таблеток, що містить як активну речовину етамбутол і як ДОПОМІЖНІ речовини - кальцію фосфату дипдрат, полівшілпіролідон, крохмаль, магнію або кальцію стеарат Якісний склад і співвідношення компонентів цього засобу забезпечують досягнення необхідного рівня специфічної активності і оптимальних технологічних характеристик лікарської форми етамбутолу - таблеток (МІЦНІСТЬ на стирання, розчинність, розпадаємість) Але наявними залишаються прояви побічних реакцій, що притаманні етамбутолу, недостатня пролонгованість терапевтичної дії та ступеня бюдоступності препарату в такій лікарській формі та ін [9] До причин, що перешкоджають в прототипі і аналогах одержанню технічного результату, якого досягають в заявляемому засобі, слід віднести те, що якісний і КІЛЬКІСНИЙ склад їх компонентів не дозволяє забезпечити необхідний рівень бюдоступності активної речовини, зручність застосування препарату, знизити або виключити негативні побічні ефекти, внаслідок чого в кінцевому результаті забезпечується комплексний вплив на організм хворого, скорочуються терміни лікування, Р основу винаходу поставлено завдання створення протитуберкульозного засобу у формі супозиторіїв шляхом підбору такого якісного і КІЛЬКІСНОГО складу компонентів, який би забезпечив необхідний рівень бюдоступності активної речовини і зручність застосування препарату, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організм хворого, скорочуються терміни лікування Поставлене завдання вирішується тим, що в протитуберкульозному засобі, що містить етамбутол та ДОПОМІЖНІ речовини, згідно з винаходом як ДОПОМІЖНІ речовини використовують основу з твердого жиру та емульгатору N 1 при такому співвідношенні компонентів, мас % етамбутол (Європейська фармакопея, 1997, с 818) 5,0-37,0 емульгатор N 1 (ВФС 42У-209-104399) 1,0-5,0 твердий жир (ВФС 42У-36-743-98) решта причому емульгатор N 1 являє собою сплавлену суміш спиртів синтетичних первинних вищих жирних фракцій С-іб - С20 з натрієвою сіллю сульфоефірів таких же спиртів при співвідношенні 25 1 Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у забезпеченні необхідного рівня бюдоступності активної речовини, зручності застосування препарату, зниженні або виключенні негативних побічних ефектів, внаслідок чого в кінцевому результаті забезпечується комплексний вплив на організм хворого, скорочуються терміни лікування Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1 В ємкості розтоплюють основу, що містить емульгатор N 1 І твердий жир, після чого 1/3 частину розплавленої основи диспергують з етамбутолом до одержання концентрату Залишок основи змішують з концентратом і диспергують до одержання супозиторної маси білого кольору Охолоджену супозиторну масу передають на стадію формування, потім на фасовку і упаковку Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % етамбутол 5,0 емульгатор N 1 1,0 твердий жир решта Приклад 2 В ємкості розтоплюють основу, що містить емульгатор N 1 і твердий жир, після чого 1/3 частину розплавленої основи диспергують з етамбутолом до одержання концентрату Залишок основи змішують з концентратом і диспергують до одержання супозиторної маси білого кольору Охолоджену супозиторну масу передають на стадію формування, потім на фасовку і упаковку Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % етамбутол 21 0 емульгатор N 1 4,0 твердий жир решта Приклад З В ємкості розтоплюють основу, що містить емульгатор N 1 і твердий жир, після чого 1/3 частину розплавленої основи диспергують з етамбутолом до одержання концентрату Залишок основи змішують з концентратом і диспергують до одержання супозиторної маси білого кольору Охолоджену супозиторну масу передають на стадію формування, потім на фасовку і упаковку Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас % етамбутол 37,0 емульгатор N 1 6,0 твердий жир решта Зниження рівня соціального стану населення багатьох країн світу, загальне погіршення стану природного середовища та ІНШІ негативні фактори в останні роки призвели до різкого вросту захворювання на туберкульоз По даним ВОЗ біля третини населення планети інфіковано мікобактеріями туберкульозу, щорічно реєструється 9 - 10млн нових випадків цього захворювання і 3млн смертей від нього Так, в Україні зараз зареєстрована захворюваність 1,2% всього населення, що, по визначенню ВОЗ, класифікується як епідемія В такій ситуації особливо актуальною стає проблема створення, виробництва і застосування ефективних засобів для лікування туберкульозу Активна діюча речовина заявляемого засобу етамбутол (+)-г\І,г\Г-Етилен-біс-(2-амінобутан-1ола) або (+)-г\І,г\Г-біс-[1-оксиметил)-пропіл]етилендимшу дипдрохлорид) - відноситься до препаратів першої групи в терапії туберкульозу, має вплив на полірезистентні, лікарсько СТІЙКІ штами мікобактерій туберкульозу Етамбутол знаходиться в переліку ВОЗ життєво необхідних і найважливіших лікарських засобів 48597 В результаті застосування етамбутолу спостерігається дезинтоксикація організму, нормалізація температури тіла, призупинення кашлю, зникнення мокротиння протягом 1 - 2 МІСЯЦІВ в часу призначення етамбутолу Але при пероральному його застосуванні спостерігаються побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, втрата апетиту, анорексія, диспепсія), може посилитись кашель, збільшитись КІЛЬКІСТЬ мокротиння, з'являються парестезії, запаморочення, депресія, шкірний висип, може погіршитись гострота зору тварин, через годину концентрація етамбутолу, що надійшов із супозиторію, в три рази вища, ніж з таблетки, причому утримується етамбутол в крові протягом 24 год на відміну від 10 - 12 год при прийомі таблеток Максимальна концентрація етамбутолу в крові при ректальному введенні спостерігається через дві години і вона в т р и рази вища, ніж при пероральному введенні Максимальна концентрація етамбутолу в крові при пероральному введенні спостерігається через чотири години і в 1,3 рази менша, ніж при ректальному введенні Вирішення цієї проблеми автори запропонованого винаходу знайшли шляхом створення нової лікарської форми етамбутолу - ректального супозиторію Результати токсикологічних досліджень свідчать, що супозиторії з етамбутолом при 3-х місячному ректальному введенні щурам не спричиняють патологічного впливу на загальний стан і зростання маси тварин, електрофізіологічну активність міокарда, гематологічні показники, функціональний стан та метаболічну активність печінки, видільну функцію нирок КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ етамбутолу в заявляемому засобі обумовлений необхідним рівнем його специфічної активності При КІЛЬКОСТІ речовини менше заявляємих значень цей рівень не є достатнім Застосування етамбутолу більше заявляємих значень може призвести до негативних побічних ефектів, ВІДОМОСТІ про які наведені вище, а також викликати порушення технологічного характеру з огляду на структурно-механічні характеристики лікарської форми При КІЛЬКОСТІ емульгатора N 1, який виконує функцію структуроутворювача, менше заявляємих значень не досягається однородность розподілу активної речовини КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ емульгатора N 1 більше заявляємих значень призводить до необхідності збільшення температури плавлення супозиторію, що значно знижує рівень бюдоступності активної речовини і не відповідає фармакопейним вимогам до лікарської форми у вигляді супозиторію До основи заявляемого засобу введено твердий жир, фізико-хімічні характеристики якого повністю забезпечують можливість створення ефективної лікарської форми етамбутолу Однією з позитивних властивостей цієї речовини є те, що температура плавлення твердого жиру співпадає з нормальною температурою тіла людини, що гарантує максимальне вивільнення діючої речовини в заданий термін часу КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ твердого жиру в заявляемому засобі гармонізовано з вмістом і фізико-хімічними характеристиками інших компонентів Недотримання заявляємих значень призводить до порушення структурно-механічних характеристик супозиторію Результати доклінічних і КЛІНІЧНИХ досліджень заявляемого засобу повністю підтвердили оптимальність вибору як самої лікарської форми етамбутолу, так і и складу В процесі ДОКЛІНІЧНИХ досліджень було проведено комплекс експериментів по вивченню специфічної антимікеобактеріальної активності, фармакокінетики, ТОКСИЧНОСТІ, ГІСТОЛОГІЇ, місцевоподразнювальної та алерпзуючої дії супозиторіїв в етамбутолом у порівнянні в таблетками етамбутолу виробництва НПЦ "Борщапвський хіміко-фармацевтичний завод" Результати цих досліджень свідчать про значні переваги заявляемого засобу перед препаратом порівняння Так, застосування супозиторіїв характеризується більш швидким, ніж з таблетки, всмоктуванням етамбутолу в кров експериментальних Проведені дослідження свідчать також про відсутність алерпзуючих та місцевоподразнюючих ефектів при застосуванні супозиторіїв з етамбутолом Результати КЛІНІЧНИХ досліджень повністю підтвердили і доповнили експериментальні дані ДОКЛІНІЧНИХ досліджень До основної групи спостереження були включені ЗО хворих (17 ЧОЛОВІКІВ і 13 жінок), що отримували етамбутол в супозиторіях Д о контрольної групи спостереження були включені 15 хворих (9 чоловік і 6 жінок), Щ О отримували етамбутол в таблетках Порівняльний аналіз одержаних результатів свідчить, що терміни досягнення позитивних показників лікування були коротшими при застосуванні ректальних супозиторіїв, ніж при застосуванні таблеток в етамбутолом, і ця різниця становила 12 - 1 6 днів В основу оцінки побічної дії препарату включали об'єктивні дані і суб'єктивні симптоми і відчуття пацієнтів, отримані в процесі лікування В основній групі зовсім не відмічалось побічної дії у 26 хворих, добра переносимость препарату мала місце у 2 хворих і задовільна - у 2 хворих (відмічалось послаблення стула, яке через 2 доби минуло без медикаментозного втручання), В контрольній групі у 5 хворих спостерігались побічні реакції у вигляді диспепсії, шкірного висипу, у 6 хворих нудота, втрата апетиту Побічні прояви такого характеру були, в основному, у хворих в патолопями шлунку, що зовсім не спостерігалось в основній групі, де переносимость препарату на основі етамбутолу у формі супозиторію була значно кращою Таким чином, для заявляемого засобу - ректальних супозиторіїв з етамбутолом характерні пролонгованість терапевтичної дії, тривале вивільнення діючої речовини з основи, високий рівень бюдоступності (в 1,4 рази вище, ніж в таблетках), довготривалий термін часу утримання необхідної терапевтичної концентрації етамбутолу в крові (24 год), відсутність побічних реакцій, скорочення термінів лікування, що цілком підтверджує виконання поставленого у винаході завдання - створення високоефективного протитуберкульозного засобу Література 1 Машковский М Д Лекарственные средства Т 2 — Х а р ь к о в Торсинг, 1997 — С 341 - 3 4 3 48597 2 Патент Российской Федерации № 2166942, кл А 61 К 31/4409, А 81 К 9/20, А 61 Р 31/06 Опубл офиц бюл "Изобретения" от 20 05 2001 3 Патент Российской Федерации № 2146130, кл А 61 К 9/20, А 61 К 31/455, 31/4965 Опубл офиц бюл "Изобретения" от 10 03 2000 4 Патент Российской Федерации № 2127597, кл А 61 К 35/73 Опубл офиц бюл "Изобретения", 1999, № 8 5 Патент Российской Федерации № 2153378, кл А 51 К 31/732, 9/16, А 81 Р 31/06 Опубл офиц бюл "Изобретения", 1999, №8 8 6 Авторское свидетельство СССР № 1697314, кл А 51 К 31/455 Опубл офиц бюл "Изобретения", 1997, №34 7 Патент Российской Федерации № 2169565, кл А 61 К 31/455, 38/48, А 61 Р 31/06 Опубл офиц бюл "Изобретения", 2001, № 18 8 Патент США № 5104875, кл А 61 К 35/50, 31/495,31/175 Опубл офіц бюл "Official Gazette", 14 04 1992 9 Патент Российской Федерации № 2168936, кл А 51 К 31/133, 9/20, А 61 Р 31/06 Опубл офиц бюл "Изобретения", 2001, № 17 (прототип) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71