Фармацевтичний розчин

Изобретение относится к фармацевтическому раствору, который может применяться в различных отраслях медицины; таких, как внутривенное вливание, оральное применение, в жидких медицинских препаратах и т.п. Соединение, используемое в настоящем изобретении, отвечает следующей общей формуле. где R1, R2, R8 и К23 - водород; R7 и R9 - гидроксил; R14, R15, R16 , R17, R18 , R19, R22 - метил; R10 - аллил; R20=Ra20, H(R a 20 - метокси); X и Y- кислород; R21=Ra21, H(R a 21 - гидроксил), n = 2; R3, R4 и R5, R6 образуют еще одну связь между соседними атомами углерода, к которым они присоединены, Соединение формулы и его фармацевтически применимая соль обладают заметной иммуноподавляющей, антимикробной и другой фармакологической активностями и, как известно, оно обладает ценными свойствами при лечении и профилактике нежелательных реакций на трансплантацию органов или тканей при заболеваниях, связанных с пересадкой тканей, различных автоиммунных заболеваниях и инфекционных заболеваниях (Японская патентная публикация Кореи № 61-148181/1986 и Европейская патентная публикация № 0323042). Рассматривается получение таких различных форм медицинских препаратов, как порошок, суспензия, фармацевтический раствор, содержащий соединение формулы и его фармацевтически применимую соль (далее в тексте используется термин "соединение". Однако достаточно трудно получить стабильный фармацевтический раствор соединения, что создает трудности в применении соединения в клинических условиях, где бывает желательно располагать фармацевтическим раствором, например жидкостью для орального применения, раствором для локального распределения, примочкой для закапывания в глаза и т.п. Цель настоящего изобретения состоит в получении указанного выше фармацевтического раствора в состоянии прозрачного водного раствора, особенно желательном для внутривенных инъекций. Фармацевтический раствор настоящего изобретения включает в качестве активного ингредиента, указанное выше соединение фармацевтически применимый поверхностно-активный агент и неводный растворитель. Исходя из указанной выше задачи, изучили растворимость соединения в воде. В качестве тестового соединения было выбрано вещество в свободной форме, которое обладает иммуноподавляющей активностью и далее обозначено, как FK 506. Растворимость FK 506 в воде при окружающей температуре составляет максимум 3мкг/м/л. В соответствии с этим решено добавлять поверхностно-активный агент с тем, чтобы повысить растворимость FK 506 в виде до такого значения, когда будет растворяться клинически эффективное количество FK 506. В табл.1 указана растворимость FK 506 при различных условиях, например, в зависимости от природы и концентрации поверхностно-активного агента и температуры. В качестве поверхностно-активного агента для исследования был выбран поверхностно-активный агент на основе касторового масла, например, НСО-10, НСО-40, НСО-60 (торговые наименования компании Никко Кэмикалс). Из данных, представленных в табл.1, следует, что концентрацию поверхностно-активного агента следует регулировать на значении 1,43 мас.%/об. (около 150мг поверхностно-активного агента на 1мг FK 506) с целью растворения 0,1 мг FK 506 в 1 мл воды, в расчете на полученный результат, состоящий в том, что 0,035мг FK 506 растворяется в 1мл 0,5 мас. /об. водного раствора НСО-60 при 20°С. В соответствии с этим желательно получать водный раствор с концентрацией FK 506 5мг/мл, причем на основании результата о растворении НСОО-60 в количестве 20 мас.%/об при 20°С, концентрация поверхностно-активного агента устанавливается из значения до 87 мас.%/об. Такую переносимую высокую концентрацию поверхностно-активного агента в водном растворе не следует реализовать в клинической практике В табл.2 указан процент оставшегося FK 506 в водном растворе, когда FK 506 растворяют в воде в присутствии большого количества поверхностно-активного агента На основании данных таблицы было установлено, что указанный выше рецепт не обеспечивает стабильности в течение длительного хранения. Из результатов проведенного эксперимента видно, что использование поверхностно-активного агента не дает положительного результата в отношении растворения соединения например, FK 506 в воде. В табл.3 представлены данные по растворимости FK 506 в нескольких типах неводных растворителей, например, в PEG (полиэтиленгликоль) 400, этаноле и пропиленгликоле. Из рассмотрения полученных данных видно, что FK 506 растворяется в экспериментальном растворителе с концентрацией более 40мг/мл. При применении в мышечном тракте человека неводный растворитель обычно разбавляют таким водным растворителем, как физиологический раствор, поскольку неводный растворитель обладает гемолитическим действием. В связи с этим, разбавляли экспериментальный раствор путем использования неводного раствора (1мл), описанного в следующих рецептах 1 и 2 с физиологическим раствором (100мл) и обнаружено, что неводный раствор сразу становится мутным, и в смешанной среде осаждаются мелкие кристаллы FK 506. (Рецепт 1): FK 506 10мг; Этанол До 1мл. (Рецепт 2): FK 506 10мг; Пропиленгликоль До 1мл. На основании полученного результата изучали совместно применение неводного растворителя и поверхностно-активного агента. Экспериментальный раствор (1мл), составленный по рецепту 3, состоящий из FK 506, поверхностноактивного агента и неводного растворителя разбавляли физиологическим раствором (100мл) с целью установления неизменности прозрачного внешнего вида препарата. (Рецепт 3). FK 506 20мг; НСО-60 100мг; Этанол До 1мл. Получили также некоторые препараты прозрачного раствора, меняя концентрацию FK 506, тип и концентрацию поверхностно-активного агента и их испытывали на предмет изменения прозрачности раствора и выделения кристаллов в условиях различной степени разбавления. Прозрачный фармацевтический раствор, который не вызывает осаждения соединения при разбавлении физиологическим раствором, может быть получен путем регулирования соотношения между соединением, поверхностно-активным агентом и неводным растворителем в соответствии с типом поверхностно-активного агента в условиях, когда концентрация соединения составляет величину менее 50мг/мл. Проведено испытание, направленное на определение оставшегося количества FK 506 после хранения в неводном растворителе, содержащем как FK 506, так и поверхностно-активный агент. В испытуемом растворе концентрацию FK 506 устанавливали из значений 5мг/мл и в целях сравнения готовили неводный раствор, который содержал только FK 506. Полученные экспериментальные результаты представлены в табл.4. Из результатов, представленных в табл.4 сделан вывод о том, что НСО-60 является наиболее предпочтительным поверхностно-активным агентом с точки зрения стабильности при хранении. Как следует из приведенных выше экспериментов такое соединение, как FK 506 обладает плохой растворимостью в воде и она улучшается даже в присутствии поверхностно-активного агента, и стабильность при хранении особенно при окружающей температуре достаточно низка и лишь при замораживании стабильность может сохраняться в течение длительного времени. В то же время было также установлено, что соединение хорошо растворимо в неводном растворителе. Однако этот растворитель вызывает осаждение соединения при разбавлении физиологическим раствором с целью уменьшения гемолизного действия неводного растворителя. Внешний вид осадка позволяет использовать это в клинической практике. При совместном использовании неводного растворителя и поверхностно-активного агента установлено, что соединение хорошо растворимо и отсутствуют проблемы после длительного хранения и кроме этого не происходит какого-либо осаждения осадка во время разбавления физиологическим раствором. Настоящее изобретение не ограничивает тип неводного растворителя и может использоваться любой неводной растворитель, если он способен растворять эффективное количество соединения и применим для клинического использования Может использоваться как индивидуальный неводный растворитель так и их смесь Подходящими примерами таких растворителей могут служить этанол, пропиленгликоль, глицерин полиэтиленгликоль (например, PEG 400, PEG 300 PEG 200 и т.п.) или их смесь исходя из соображений связанных с их растворимостью и вязкостью и т.д., причем наиболее предпочтительным растворителем является этанол В качестве примеров поверхностно-активных агентов, обеспечивающих длительную стабильность при хранении, можно привести поверхностно-активные агенты на основе касторового масла, из которых наиболее предпочтительным является НСО (поверхностно-активные агенты на основе полиэтиленгликоля отвержденного масла, причем наиболее предпочтительными веществами являются НСО60, НСО-40 и т.п. Помимо указанных выше поверхностно-активных агентов могут также использоваться сложные эфиры производных жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита (например, полисорбат 80 и т.п.), сложноэфирные производные жирных кислот и глицерина (например, монокаприлат глицерина и т.п.), сложноэфирные производные жирных кислот и полиоксиэтиленгликоля (например, моностеарат полиоксиэтилена 40 и т.п.) и другие соединения. Концентрацию соединения определяют, исходя из типа и концентрации неводного растворителя и поверхностно-активного агента, их соотношения, стабильности после разбавления физиологическим раствором и стабильности при хранении. Подходящий интервал, определенный таким образом концентрации, обычно составляет 0,1 - 50мг/мл, предпочтительно 1 - 20мг/мл. Что касается количества поверхностно-активного агента, то следует отметить, что оно должно быть ниже рассчитанного значения. Из экспериментального расчета, базирующегося на результатах, представленных в табл.1, для получения насыщенного водного раствора, содержащего 1мг соединения, необходимо использовать около 150мг поверхностно-активного агента. Однако согласно настоящему изобретению, соединение растворяют в смешенном растворителе из неводного растворителя, поверхностно-активного агента и воды с получением стабильного сверхнасыщенного состояния и поэтому необходимое количество поверхностно-активного агента становится все более низким, чем расчетное значение. Такое специфическое действие, т.е., низкая скорость осаждения кристаллов из сверхнасыщенного раствора, основывается на характеристическом свойстве соединения Интервал соотношений поверхностно-активного агента и соединение, составляющий 1 - 100мг/мл, более предпочтительно 30 - 60 мг/мг, будет достаточным для предотвращения осаждения во время разбавления для клинического использования. Фармацевтический раствор настоящего изобретения, если необходимо, может содержать также другие агенты, как стабилизатор, анодин и т.п. Фармацевтический раствор настоящего изобретения стабилен в ходе длительного хранения и в нем при разбавлении не происходит осаждения кристаллического вещества. Поэтому такой раствор применим в различных медицинских формах, например, для внутривенных инъекций, в глазных каплях, в препарате для закапывания в нос, для внутрикишечных инъекций, в растираниях для подкожного применения, в препаратах для местного распределения, в агентах для орального применения, (например, сиропе и т.п.), и т.д. Рецепт 1: FK 506 10мг; НСО-60 400мг; Этанол до 1мл. Раствор, включающий указанные выше ингредиенты, готовили растворением FK 506 и НСО-60 в этаноле, осуществляемым традиционным методом. Аналогичным способом готовили также следующие растворы. Рецепт 2: FK 506 5мг; НСО-40 200мг; PEG 400 до 1мл. Рецепт 3: FK 506 2мг; Полисорбат 80 50мг; Пропиленгликоль до 1мл. Рецепт 4: FK 506 2мг; Полисорбат 10мг; Глицерин 0,5; Этанол до 1мл. Рецепт 5: FK 506 2мг; НСО-60 20мг; Пропиленгликоль до 1мл. Рецепт 6: FK 506 1мг; Моностеарат полиоксиэтиле на (40) 20мг; Пропиленгликоль до 1мл. Рецепт 7: FK 506 10мг; НСО-60 400мг; Этанол до 1мл. Рецепт 8: FK 506 5мг; НСО-60 400мг; Этанол до 1мл. Рецепт 9: FK 506 25мг; НСО-60 400мг; Этанол до 1мл. Рецепт 10: FK 506 2мг; НСО-60 10мг; Глицерин 0,5; Этанол до 1мл. Таким образом, полученный неводный фармацевтический раствор, содержащий соединение, устойчив в течение длительного хранения и не вызывает осаждения во время разбавления физиологическим раствором, глюкозным раствором для инъекции, водой, фруктовым соком, молоком и пр. в целях клинического применения. В соответствии с этим фармацевтический раствор настоящего изобретения применим в различных разделах медицинской практики, например, для внутривенных инъекций, в качестве агента для орального применения и пр., в те х случаях, когда чрезвычайно желательна в клиническом отношении иммуноподавляющая активность соединения. Наиболее предпочтительной медицинской формой неводного фармацевтического раствора настоящего изобретения является препарат для внутривенной инъекции получаемый разбавлением физиологическим раствором. Таблица 1 Концентрация ПАВ /мас. %/об./ 0,1 0,3 0,5 5 10 20 Примечание: Тип ПАВ и растворитель FK 506 (мг/мл) HСО-40 НСО-60 20°С 20°С 30°С 0,005 0,019 0,035 0,40 0,28 0,29 0,78 0,61 0,57 1,52 1,15 1,14 Смесь НСО-60 и НСО-10/4:1/ 20°С 30°С 0,26 0,27 0,56 0,56 1,13 1,14 НСО-60 - полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60; HСО-40 - полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 40; НСО-10 - полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 10. Таблица 2 Условия хранения Начальные Через 3 дня / при 40°С/ Через 3 дня / при 80°С/ Количество оставшегося FK 506/%/ (рецепт) FK 506 0,5мг НСО-60 100мг фосфорно-кисловатый буффер (рН 6) 100,0 52,7 42,2 Таблица 3 Растворитель Этанол PEG 400 Пропиленгликоль Растворимость (при окружной температуре) 300 40 40 Таблица 4 Условия хранения Исходные 80°С 60°С 40°С 1 день 3 дня 5 дней 10 дней 17 дней 5 дней 10 дней 17 дней 1 мес 1 мес 3 мес 18 мес Процент оставшегося FK 506 (рецепт) FK 506 5мг НСО-60 400мг Этанол до 1мл 100,0 95,2 90,4 86,4 78,6 68,0 96,4 95,1 92,4 88,0 96,7 96,6 64,6