Водний розчин для одержання контрастного середовища, застосовуваного в ультразвуковій діагностиці, та спосіб його одержання

1. Водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, содержащий 0 , 1 10 мас.% на объем полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что он дополнительно содержит 0,01-5 мас.% на объем отрицательно заряженных фосфолипидов. 2. Раствор по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что полиоксиэтиленполиоксипропиленовые полимеры имеют среднюю молекулярную массу 8350-14000. 3. Раствор по п. 1, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что он содержит 1-5 мас.% на объем полиоксиэтиленполиоксипропиленовых полимеров. 4. Раствор по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве отрицательно заряженных фосфолипидов он содержит фосфатидилглицеролы, фосфатидилиноситолы, фосфатидил этанол амины и/или фосфатидилсерины. 5. Раствор по п. 4, о т л и ч а ю-' щ и й с я тем, что в качестве отрицательно заряженного фосфолипида он содержит дистеароилфосфатидилглицерол. 6. Раствор по п. ^ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что он содержит 3 мас.% на объем полиоксиэтиленполиоксипропиленовых полимеров со средней молекулярной массой 8400 и 1 мас.% на объем дистеарои лфосфатидилгяицеро ла. 7. Раствор по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что отрицательно заряженный фосфолипид или фосфолипиды находятся в лизоформе. 8. Раствор по любому из пп. 1-7, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что он дополнительно содержит вспомогательные вещества для создания изотонии. 9. Способ получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, включающий растворение в воде полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера до концентрации 0,1-10 мас.% на объем и поверхностно-активного вещества, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют отрицательно заряженный фосфолипид в концентрации 0,01-5 мас.% на объем. 10. Способ по п. 9, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в раствор дополнительно вводят вспомогательные вещества для создания изотонии. С > KJ •a KJ О 27121 Изобретение относится к водному раствору для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, и касается водного состава для поглощения и стабилизации газовых микропузырьков, применяемого в качестве эхоконтрастных веществ. Известен раствор, пригодный для создания воздушных микроскопических пузырьков, используемый при ультразвуковой диагностике, являющийся ближайшим аналогом предлагаемого (ЕР 77752, кл. А 61 К 49/00, 1983). В этом патенте указывается, что водные растворы, содержащие одно поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ и дополнительно вещество, способствующее повышению вязкости, обладают предпочтительными контрастными свойствами. Как поверхностно-активные вещества, среди прочего, указываются неионогенные лецитины и лецитиновые фракции, а также полиоксиэтиленполиоксипропиленовые полимеры. В шести примерах приготовления патента указываются растворы, которые в качестве поверхностно-активного вещества содержат соответственно полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер, а как вещество, способствующее повышению вязкости, глюкозу или декстран, или полиоксиэтиленполиоксипропиленовый полимер непосредственно. Последующее осуществление примеров получения показало, что обеспечивающее контраст действие является неудовлетворительным. Так, препараты по Европейскому патенту ЕР В-0077752 не пригодны для получения изображения левого предсердия. Теперь неожиданно было установлено, что водные растворы, содержащие наряду с полиоксиэтиленполиоксипропиленовыми полимерами отрицательно заряженные фосфолипиды, неожиданным образом годятся для поглощения и стабилизации газовых микропузырьков. Задача, которая поставлена перед настоящим изобретением, сводится к созданию контрастного вещества в форме водного раствора для поглощения и стабилизации газовых микропузырьков, которое можно было бы применять в ультразвуковой диагностике, и способа получения указанного вещества. Поставленная задача решается за счет того, что водный раствор для получения контрастной среды, применяемой в ультразвуковой диагностике, содержит 0,1-10 мас.% на объем полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера и в соответст 5 10 15 20 25 30 35 40 45 вии с изобретением указанный раствор дополнительно содержит 0,01-5 мас.% на объем отрицательно заряженных фосфолипидов. Как отрицательно заряженные фосфолипиды рассматриваются фосфатидилглицероли, фосфатидилинозитоли, фосфатид ил этанолам ины и фосфатидилсерины и ихлизоформы. Под лизоформами отрицательно заряженных фосфолипидов понимают отрицательно заряженные фосфолипиды, которые содержат только лишь один ацильный остаток. Предпочтительными являются лизоформы отрицательно заряженных фосфолипидов, в которых ацильная группа связана с кислородом углеродного атома 1 глицериновой молекулы. Особенно предпочтительные отрицательно заряженные фосфолипиды это дапальмитилфосфатидилглицерол и дистеарилфосфатидилглицерол, при этом особенно предпочтительным является дистеарилфосфатидилглицерол. Предложенные растворы отличаются от эхоконтрастных веществ по уровню техники тем, что только путем небольших механических затрат можно производить эхоконтрастные вещества, содержащие газовые микропузырьки, причем в результате своей большой стабильности эти эхоконтрастные вещества создают долго сохраняющийся контраст, и они отлично пригодны также для изображения левого предсердия. Особенно следует подчеркнуть то, что предложенные растворы отлично пригодны для изображения внутренних поверхностных структур, так как газовые микропузырьки, вероятно, прилипают к поверхностям и, таким образом, после промывания находящихся в полости сосудов газовых микропузырьков создают четкий контраст. Благодаря .этому, например, возможно более отчетливо изображать динамику сердца также после вымывания контрастного вещества. Другим объектом изобретения является способ получения водного раствора для получения контрастной среды, вклю50 чающий растворение в воде полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера до концентрации 0,1-10 мас.% на объемы поверхностно-активного вещества и в соответствии с изобретением в качестве по55 верхностно-активного вещества используют отрицательно заряженный фосфолипид в концентрации 0,01-5 мас.% на объем. При желании можно осуществлять и стерилизацию, например, стерилизацию 27121 при высоких температурах. Для создания изотонии в раствор можно дополнительно вводить вспомогательные вещества. Как особенно пригодными для установления изотонии предложенных растворов оказались глицерин, маннит и аммониевые соли аминокислот, преимущественно глицин. Создание газовых микропузырьков осуществляется надлежащим образом лишь незадолго до введения исследуемым пациентам и производится известным способом. Если, например, предложенный раствор находится в бутылке, которую можно прокалывать, то этот раствор можно набирать в обычный шприц вместе с желаемым количеством воздуха и снова впрыскивать в такую же прокалываемую бугылку с максимально высоким давлением через узкую канюлю. При необходимости процесс набирания и выпрыскивания повторяют многократно. Альтернативно предложенные растворы можно также нагнетать и выдавливать между двумя шприцами через соединительный элемент с узким поперечным сечением или посредством смесительной камеры, включенной между обоими шприцами. Последний из названных способов позволяет получать особенно информативные ультразвуковые изображения, при этом одновременно еще более повышается продуктивность. Как газы для создания газовых микропузырьков рассматриваются все физиологически совместимые газы. Предложенные растворы вспенивают на 1 мл посредством газа в количестве 0,01 до 0,1 преимущественно с 0,04 до 0,06 мл газа. После образования газовых микропузырьков их вводят преимущественно внутривенно. В зависимости от цели применения вводят от 1 до 20 мл, главным образом от 2 до 8 мл, и особенно предпочтительно - 5 мл предложенных растворов. Особенно следует подчеркнуть, что предложенные растворы в результате их более высокой по сравнению с уровнем техники продуктивностью могут применяться с более низкой дозировкой. П р и м е р 1. 3,0 г полиоксиэтиленлолиоксипролиленового лолимера со средним молекулярным весом 8400, 1,0 г дипальмитилфосфатидилглицерола (ДПФГ) и 3,6 г глицерина помещают в 80 мл воды. Нагревают примерно до 80°С до тех пор, пока не произойдет полное растворение. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 2. Поступают точно так же, как в примере 1, с той разницей, что вместо ДПФГ применяют 1,0 г соевого фосфатидилглицерола. П р и м е р 3. В 30 мл воды помещают 1,1 г глицина. Посредством разбавленного аммиака устанавливается величина рН от 6 до 7. В раствор вводят 3,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера со средним молекулярным весом 8400 и 1,0 г ДПФГ. Нагревают до 80°С и помешивают до тех пор, пока не произойдет полное растворение. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл. П р и м е р 4. Поступают точно так же, как в примере 3, с тем отличием, что вместо ДПФГ применяют 1,0 г соевого фосфатидилглицерола. П р и м е р 5. В 80 мл воды помещают 4,0 г полиоксиэтиленполиоксипропиленового полимера, 1,0 г дистеарилфосфатидилглицерола и 5,4 г маннита. Осуществляют нагревание до температуры около 80°С и помешивание до полного растворения. После охлаждения наполняют дистиллированной водой до отметки 100 мл. Сравнительные п р и м е р ы . Сравнительные опыты. Исследования осуществлялись на собаках самцах (вес тела 18,230,5 кг). Этим собакам применяли соответственно 5 мл внутривенно нижеописанных растворов контрастного вещества: А - раствор для внутривенного введения, содержащий на каждые 1000 мл 35 г сшитых полипептидов, для замены плазмы (производитель - фирма "Берингверке"); В - эховист (эхоконтрастное вещество фирмы "Шеринг"); С - водный раствор, содержащий 4 мас.% полоксамера 188 и 4 мас.% глюкозы (пример 1 из ЕР 0077752); D - водный раствор, содержащий 2 мас.% полоксамера и 4 мас.% глюкозы (пример 2 из ЕР 0077752); Е - водный раствор, содержащий 1 мас.% полоксамера и 4 мас.% глюкозы (пример 3 из ЕР 0077752); F - раствор по изобретению согласно примеру 5. Растворы A.C.D.E и F набираются без доступа воздуха в первый шприц. Этот шприц соединяется затем со свободным концом смесительной камеры, прочно связанной со вторым шприцом. Непосредственно перед применением эти растворы пять раз перекачиваются из первого шприца через смесительную камеру во второй шприц и снова назад. 27121 Торговое контрастное вещество В приготовляют согласно инструкции упаковочного приложения. Эхокардиографические ультразвуковые снимки были получены с помощью ультразвукового прибора СОНОСКОП 4 с механической головкой при 3,5 МГц. Видеоснимки полученных ультразвуковых изображений подвергали анализу относительно интенсивности контраста с помощью денситометра. Применяемый денситометр определяет изменения яркости в 100 шагов в диапазоне от 0,00 до 2,50 единиц плотности. Калибровка осуществляется на основе предоставляемой изготовителем кадибровочной шкалы по ДИН 16536, причем к наиболее яркому белому цвету относится величина 1,64, а наиболее тем,ному черному цвету соответствует величина 0,00. Средняя величина из четырех отдельных определений на поверхности 1 см х 1 см дает величину для каждого животного для применяемого раствора. Полученные результаты приведены в таблице. Из результатов видно, что предложенные эхоконтрастные вещества в противоположность эхоконтрастным веществам согласно уровню техники являются употребительными для легких и поэтому отлично пригодны для диагностики левого предсердия. Возможность применения ультразвукового изображения в диагностике сердечных заболеваний значительно расширяется в результате использования предложенных эхоконтрастных веществ. 8 Помимо этого, было установлено, что микропузырьки предложенных эхоконтрастных веществ имеют, вероятно, значительное сродство с внутренними поверхностя5 ми сосудов и полостей тела. Это способствует тому, что контуры сосудов и полостей могут быть изображены значительно лучше и, следовательно, информативнее, чем это было возможно с помощ10 ью контрастных веществ согласно уровню техники. Особенно предпочтительным при этом является то, что такое значительно улучшенное изображение поверхностей сосудов и полостей также еще остается, 15 если просвет сосуда или полости уже свободен от зхоконтрастного вещества. Такое неожиданное контрастирование поверхностей можно использовать, например, для наблюдения эндокарда. 20 На фиг. 1 показано эхокардиографическое изображение эндокарда борзой гончей - собака в так называемом четырехкамерном взгляде непосредственно перед появлением первого контраста после 25 введения 1 мл эхоконтрастного вещества согласно примеру 1; на фиг. 2 - эндокард животного после того, как эхоконтрастное вещество уже снова было вымыто из сердца. 30 Из сравнений обоих изображений видно, что с помощью использования предложенных эхоконтрастных веществ возможен неожиданный рисунок эндокарда, 35 имеющий для диагностических целей высокое информационное содержание. Правый желудочек сердца контраст: интенсивность контраст: интенсивность макс 5 мл Левый желудочек сердца макс 10 сек 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,72 А В С D Да Да Да Да Е F Да Да 1 85 1 09 1,20 1,23 1,22 1,19 П р и м е ч а н и е : плотности. 10 сек 0,86 0,65 0,78 0,87 0,93 0,00 Нет Нет Нет Нет Нет Да Интенсивность - в единицах 27121 Ш 27 8=31=49 Р = 60 5; Б = 5 1В=ЙКС0 1М_ 1931/1 STEEIL ^'К GULDEN FP3 DK.EELLEE D = 13cm 1І94244 R РЄЕ 1 FST 1 Фиг.2 Упорядник Техред М Келемеш Коректор М.Самборська Замовлення 553 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагарина, 101