Спосіб одержання лікарської форми на основі аморфного високодисперсного діоксиду кремнію

1 Спосіб одержання лікарської форми, який включає змішування аморфного високодисперсного дюксиду кремнію з дисперсійним середовищем, який відрізняється тим, що змішування здійснюють шляхом механічного диспергування при 5-Ю2 1-104об/хв протягом 20 - 40хв при масовому співвідношенні аморфного високодисперсного дюксиду кремнію і дисперсійного середовища 0,5100 10 100 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що як дисперсійне середовище застосовують будь-яку фармацевтично прийнятну рідину Винахід відноситься до медицини і фармації, а саме, до технології виготовлення лікарських засобів, які використовують для лікування гнійнозапальних захворювань методом аплікаційної сорбції і для ентеросорбцм Часто при лікуванні гнійних порожнин при різноманітних гнійно-запальних захворюваннях шлунково-кишкового тракту, легенів, очей, сечостатевої системи і т ш ефективною є місцева санація адсорбційним ранозагоюючим засобом, здатним адсорбувати патогенні мікроорганізми, білкові ендо-1 екзотоксини Відомо про ранозагоюючий засіб СИЛЛАРД, який застосовують для місцевого лікування ран (Кремнеземы в медицине и биологии / под ред А А Дуйко, Киев - Ставрополь, 1993 - 259с) СИЛЛАРД являє собою стандартизований за розміром часток порошок, який одержують з аморфного високодисперсного дюксиду кремнію (АВДК) Він характеризується високою сорбційною ємкістю по відношенню до білків (до 500 - бООмг/г) і мікробів та широким адсорбційним спектром Механізм лікувальної дії СИЛЛАРДу грунтується на здатності адсорбувати патогенні білкові речовини, у тому числі мікробні ферменти, ендо- і екзотоксини та мікроорганізми При лікуванні відкритих гнійних ран використовують порошок СИЛЛАРДу Однак при санації гнійних порожнин, а також при лікуванні гнійно-запальних захворювань в офтальмологи, отоларингологи, гінекологи, проктології застосування порошкоподібного препарату утруднене або неприпустиме Найбільш близьким способом по суті і досягаемому результату є спосіб виготовлення рідкої лікарської форми, який включає змішування АВДК з водою (Інструкція для медичного застосування препарату СИЛЛАРД П Реєстраційне посвідчення N П 12 00/02646) Згідно інструкції у флакон, що містить сорбент, додають воду і енергійно збовтують до утворення однорідної суспензії Одержана суспензія зберігає свою терапевтичну активність дві доби Виготовлену таким чином завись застосовують для промивання гнійних порожнин у хірурги (О И Бондарчук, Т А Кадощук Профилактика и лечение острого гнойного панкреатита / V Республик, учебно-метод и науч конф общей хирургии медиков Украины Тез докл , Винница - Тернополь, 1996, с 29-30) Спільними суттєвими ознаками відомого і заявленого способів виготовлення лікарської форми є зміщування АВДК з дисперсійним середовищем водою Недоліком відомого способу є низька седиментаційна СТІЙКІСТЬ одержаної лікарської форми та короткий термін терапевтичної активності, що не перевищує двох діб Низька седиментаційна СТІЙКІСТЬ обумовлена тим, що основна маса ВДК представлена частка О ю 52744 ми, розмір яких перевищує необхідний для існування стійких мікрогетерогенних систем (більше ЮОнм) Одночасно у водному середовищі відбувається злипання дрібних часток з утворенням конгломератів та випадання їх в осад, що створює значні труднощі при введенні і подальшому видаленні препарату з осередку запалення Тому на третю добу вихідна адсорбційна здатність до білка різко знижується і такий препарат стає непридатним до подальшого використання В основу запропонованого винаходу поставлено завдання створення такого способу виготовлення лікарської форми АВДК (що використовується у фармакопеї під назвою СИЛЛАРД), який би забезпечив високу седиментаційну СТІЙКІСТЬ, ВИСОКИЙ ступінь гомогенності при збереженні високої вихідної терапевтичної активності протягом тривалого часу, що дозволило б застосовувати лікарську форму для лікування гнійно-запальних захворювань у закритих порожнинах Вказаний технічний результат досягається тим, що у способі виготовлення лікарської форми, який включає змішування АВДК з дисперсійним середовищем згідно запропонованому способу змішування здійснюють шляхом механічного диспергування при 5 102 - 1 104об/хв протягом 20 40 хвилин при масовому співвідношенні АВДК до дисперсійного середовища 0,5 100 - 10 100, а як дисперсійне середовище застосовують будь-яку фармацевтично прийнятну рідину, наприклад, дистильовану воду, фізіологічний розчин, ппер- або ГІПОТОНІЧНІ розчини і т ін Використання запропонованого винаходу дозволяє досягти необхідного технічного результату Рідка лікарська форма, що виготовлена за заявленим способом, є гомогенною суспензією на відміну від неоднорідної та нестабільної суспензії (зависі) прототипу Завдяки вибраному співвідношенню твердої і рідкої фаз та заявленим умовам їх диспергування з урахуванням седиментаційних властивостей АВДК, його фармацевтично прийнятних доз, в'язкості І СТІЙКОСТІ одержаної дисперсної системи вдалося досягти бажаного технічного результату - стійкого терапевтичного ефекту протягом тривалого часу Завдяки механічному диспергуванню при 5 102 - 1 104об/хв протягом 20 - 40 хвилин при підібраному співвідношенні компонентів дисперсії за заявленим винаходом одержана стійка рідка лікарська форма, що зберігає свої седиментаційні, сорбційні та, ВІДПОВІДНО, терапевтичні властивості протягом тривалого часу - до 8 років Для виготовлення лікарської форми застосовували аморфний високодисперсний дюксид кремнію - блакитнувато-білий порошок з насипною густиною 40 - бОг/л Величина питомої поверхні АВДК, що використовується для медичних цілей, становить 300м2/г Такий АВДК складається з кульовидних первинних часток діаметром 9 - Юнм (ГОСТ 14922-77) Як дисперсійне середовище використовували дистильовану воду або фізіологічний розчин (0,9%-й розчин NaCI), або ппер- чи ГІПОТОНІЧНИЙ розчини, в залежності від подальшого призначення У подрібнювач тканин, високооборотну мішалку або колоїдний млин завантажували необхідну (в межах від 0,5 до Юмас частин на ЮОмас частин дисперсійного середовища) КІЛЬКІСТЬ АВДК, добавляли дистильовану воду або фізіологічний розчин, або будь-яку іншу фармацевтично прийнятну рідину і суміш піддавали обробці при 5 102 -1 104об/хв протягом 20 - 40хв Заявлене співвідношення твердої і рідкої фаз, а також умови обробки є оптимальними при виготовленні лікарської форми, призначеної для місцевого лікування гнійно-запальних захворювань у закритих порожнинах Верхня межа введеної КІЛЬКОСТІ АВДК при виготовленні заявленої лікарської форми обумовлена тим, що при перевищенні заявленого співвідношення твердої і рідкої фаз суспензія перетворюється у гель, що призводить до неможливості використання лікарської форми для санації закритих порожнин Нижня межа концентрації кремнезему обумовлена зниженням седиментаційної СТІЙКОСТІ суспензії, а також терапевтичної активності внаслідок зменшення ступеня видалення білка з розчину СТІЙКІСТЬ суспензії до розшарування визначали по розподілу стоксовських радіусів часток, яке розраховували з даних седиментаційного методу аналізу згідно формули r=9hu/2(d-di)g, де г - радіус часток, h - в'язкість рідини, u швидкість руху часток, d - густина частки, di - густина рідини, g - прискорення сили тяжіння Для седиментаційного аналізу використовували ваговий метод безперервного зважування за допомогою торсюнних вапв ВТ-500 чутливістю 1мг До коромисла вапв підвішувалась скляна чашечка на кварцевій нитці Час вимірювання досягав кількох годин У дослідженні використовували 1, 2, 3, 4 і 5%-ні суспензії, одержані згідно заявленому способу, та 1 і 5%-ні суспензії СИЛЛАРДу, виготовлені збовтуванням На фіг 1 наведена кінетика осідання часток суспензії 1, виготовленої відомим способом, і лікарської форми 2, виготовленої заявленим способом, звідки видно, що через 7год з моменту виготовлення у 1 -му випадку осіло 32мг ВДК, а у другому всього 4мг Це свідчить проте, що седиментаційна СТІЙКІСТЬ лікарської форми, виготовленої заявленим способом, перевищує у кілька разів седиментаційну СТІЙКІСТЬ суспензії, виготовленої відомим способом На фіг 2 наведені диференціальні криві розподілу часток лікарських форм, виготовлених відомим 1 та заявленим 2 способом, звідки видно, що суспензія, яка виготовлена простим збовтуванням, характеризується високим ступенем полідисперсності, а основна КІЛЬКІСТЬ її часток має розміри у кілька разів більші, ніж у випадку суспензії, виготовленої заявленим способом Візуально відмічено, що виготовлена заявленим способом суспензія повністю однорідна і не містить будь-яких включень, а виготовлена відомим способом містить великі конгломерати, які погано піддаються подрібненню Придатність до застосування АВДК визначають по його адсорбційній ємності по відношенню до білків (Тимчасова фармакопейна стаття ТФС 42У-42-94 Сілард П) Тому були проведені дослідження залежності цього показника від способу одержання і строку зберігання стабілізованих суспензій 52744 Суспензії готували шляхом диспергування кремнезему у бідистиляті Термін зберігання суспензій становив від однієї доби до 8 років Як білок був використаний альбумін з бичачої сироватки (М-68000) Вихідна концентрація білка у розчині дорівнювала 0,1 - 0,6%мас , співвідношення розчин адсорбат було постійним і відповідало Юмл ЮОмг Адсорбцію білка проводили в статичних умовах при кімнатній температурі Для цього в сім колб наливали по 8 + 0,05мл розчину білка відомої концентрації, а потім вводили по 2 + 0,01 мл 5%-ноі суспензії кремнезему, що відповідало його наважці ЮОмг і суміш перемішували Через 1 годину контакту суміш центрифугували при 8000об/хв протягом 15хв Величину адсорбції визначали по різниці концентрацій білка у розчині до та після взаємодії з кремнеземом по методу Лоурі, дослідження проводили при рН 4,8 - 5,0, тобто у області, де спостерігається максимум адсорбції сироваточного альбуміну Необхідні значення рН середовища створювали шляхом додавання лугу при постійному перемішуванні Досліджувалися два види суспензій свіжовиготовлені, для яких протягом приблизно двох МІСЯЦІВ через певні проміжки часу знімали ізотерми адсорбції білка, та суспензії, що зберігалися вже кілька років Для цих суспензій визначали тільки величину максимальної адсорбції білка (в мг на 1г кремнезему) - А т а х Було встановлено, що ізотерми адсорбції бичачого сироваточного альбуміну (БСА), одержані з 1-го по 53-й день зберігання стабілізованих суспензій з інтервалом у кілька діб, практично повністю співпадають (фігЗ), а максимальна адсорбція БСА при рН = 4,8 - 5,0 зберігається приблизно на одному рівні протягом кількох років (таблиця 1) Табіши 1 Величана максимальної адсорбції альбумша водними суспензіями високодисперсного кремнезему з різними строками зберігання Nii/n термін зберігання 1 І міс 516 4,85 2 8 міс 519 4,85 3 1 рік 11 міс 536 4,9 4 3 роки 10 міс 617 4 роки 10 міс 8 ромв 1 міс 7 8 років 2 міс адсорбція, мг/г рН суспеизн _ 4,9 _ ________ 651 5,00 Приклади, що підтверджують обгрунтованість заявлених параметрів, наведені у таблиці 2 Для виготовлення суспензій у подрібнювач тканин або високооборотну мішалку, або колоїдний млин завантажували розраховану КІЛЬКІСТЬ високодисперсного кремнезему, додавали дистильовану воду і суміш обробляли певний час Для оцінки стабільності властивостей суспензій визначали масу осаду через 7 годин, величину адсорбції білка через 1 і 72 годин і розраховували ступінь видалення білка суспензією після 3-х діб зберігання Одержані результати свідчать проте, що підвищення інтенсивності обробки суспензії більше 1 104об/хв не впливає на жодний з вищеперелічених показників (приклади 1, 2), тому це значення є верхньою межею, а зниження обертів до 4 10об/хв призводить до різкого зростання швидкості седиментації, зменшення величини адсорбції і ступеня видалення білка через 72год , зберігання суспензії (приклади 3, 4), тобто, це значення є нижньою межею, при обробці суспензії більше 40 хвилин всі показники, що визначаються, також залишаються незмінними (приклади 5, 6), тобто, 40хв є верхньою межею, а обробка суспензії менше 20хв знову призводить до зниження показників (приклади 7, 8), тому цей час є нижньою межею, верхня межа вмісту кремнезему в суспензії обумовлена тим, що при масовому співвідношенні кремнезем вода більш ніж 10 100 має місце утворення гелю (приклади 9, 10), а при зниженні менше ніж 0,5 100 значно зменшується седиментаційна СТІЙКІСТЬ і, в певній мірі, ступінь видалення білка (приклади 11, 12) Наведені приклади показують, що оптимальними параметрами процесу одержання стабілізованих суспензій АВДК є інтенсивність обробки - 5 1 0 - 1 104об/хв і час обробки - 20 - 40хв при масовому співвідношенні кремнезем вода - 0,5 100 10 100 Представлені результати свідчать про те, що суспензія, виготовлена заявленим способом, характеризується високою гомогенністю, седиментаційною СТІЙКІСТЮ і зберігає початкову терапевтичну активність на протязі тривалого часу Таким чином, заявлений спосіб виготовлення лікарської форми дає змогу одержати зручний у застосуванні медичний препарат, який відзначається високою білоксорбуючою здатністю, забезпечує ефективну детоксикацію гнійного осередка і зберігає терапевтичну активність на протязі тривалого часу Змінюючи дисперсійне середовище при виготовленні лікарської форми у ВІДПОВІДНОСТІ з об'єктом лікувальної дії можна підвищити антибактеріальні і протизапальні властивості препарату Наведені приклади підтверджують досягнення технічного результату при здійсненні заявленого способу 52744 : 15 5000 10000 15000 20000 20 ЗО 40 50 60 70 80 розміри часток, мкм Фіг.2. Диференціальні криві розподілу ї%~них суспензій АЕДК, виготовлених заявленим (1) і відомим(2) способом 25000 час, с ФігЛ Кінетика осідання часток суспензій виготовлених: 1 - простим збовтуванням, 2 - заявленим способом 20 40 60 ЗО 100 120 140 160 рівноважна концентрація, чг/ЮОмл Фіг. З Ізотерми адсорбції БСА суспензією високодисперсного кремнезему через 1 (1), З (2), 5 (3), 16 (4), 18 (5) і 53 доби (6) після виготовлення ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24