Спосіб виготовлення засобу для лікування туберкульозу

1. Спосіб виготовлення засобу для лікування туберкульозу, який включає змішування натрію пара-аміносаліцилату, натрію сірчистокислого безводного і води для ін'єкцій, який відрізняється тим, що в резервуарі з 800 мл води для ін'єкцій, охолодженої до температури 15-25 °С, спочатку розчиняють 0,2-0,8 г динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і 4,75-5,25 г натрію сірчистокислого безводного протягом 5-10 хвилин, після повного розчинення компонентів завантажують 3 з бактеріостатичною властивістю відносно мікобактерій туберкульозу, застосування якого у сполученні з більш активними протитуберкульозними препаратами сприяє уповільненню розвитку лікарської стійкості та посиленню дії відповідних препаратів. Відомо спосіб виготовлення 5, 10 та 20 % розчину ПАСК-натрію в ампулах по 5 мл, для чого у воду, яка насичена вуглекислотою додають 1,5 г (для 5 та 10 %) та 3 г (для 20 % розчину) кристалічного сульфіту натрію (натрію сірчистокислого безводного). Розчин стерилізують текучим паром при 100 °С протягом 30 хвилин (де натрію парааміносаліцилату - це ПАСК) [И.А. Муравьев. Учебник технологии лекарств и галеновых препаратов. М.: Медгиз, 1961. - с.718-719]. Термін придатності засобу, що отримується цим способом, становить один місяць. Зазначений спосіб не дозволяє одержати засіб із стабільністю і високим рівнем якості інфузійного розчину при тривалому збереженні, оскільки при збереженні його більш одного місяця спостерігається помутніння або зміна кольору розчину, він стає нестабільним, тобто втрачає свої лікувальні властивості, такий розчин для застосування не придатний. В основу корисної моделі поставлено задачу створення способу виготовлення засобу для лікування туберкульозу, який би забезпечував стабільність властивостей і необхідний рівень якості інфузійної лікарської форми даного засобу в процесі його збереження протягом двох років. Поставлену задачу вирішують тим, що в способі виготовлення засобу для лікування туберкульозу, який включає змішування натрію парааміносаліцилату, натрію сірчистокислого безводного і води для ін'єкцій, згідно з корисною моделлю, в резервуарі з 800 мл води для ін'єкцій, охолодженої до температури (20±5) °С, спочатку розчиняють 0,2-0,8 г динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і 4,75-5,25 г натрію сірчистокислого безводного протягом 5-10 хвилин, після повного розчинення компонентів завантажують 27,0-33,0 г порошку натрію пара-аміносаліцилату і розчиняють його протягом 10-15 хвилин, розчин в резервуарі доводять водою для ін'єкцій до 1000 мл, далі здійснюють відбір проби на аналіз і при відповідності розчину визначеним показникам його фільтрують через фільтр попередньої фільтрації типу ФТВ з порогом затримки 1 мкм і фільтр типу "Pall" з порогом затримки 0,2 мкм. Після фільтрації розчин при відсутності механічних включень розливають в пляшки місткістю 100, 200 або 400 мл, закупорюють гумовими пробками і герметизують алюмінієвими ковпачками, далі пляшки з 3 % розчином засобу стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 105 °С, тиску 0,025-0,035 МПа протягом 20 хвилин, стерильні пляшки із засобом після перегляду на механічні включення етикетують і упаковують у пачки. Натрію пара-аміносаліцилат (4-Аміно-2-оксибензоат натрію) - це дійова речовина засобу, добре розчинна у воді і практично нерозчинна у спирті, білого або білого зі злегка жовтуватим або злегка рожевим відтінком порошок. Основною його 58983 4 фармакологічною властивістю є його бактеріостатична дія відносно мікобактерій туберкульозу. Цю фармакологічну властивість необхідно зберегти при одержанні інфузійної лікарської форми даного засобу. При цьому необхідно забезпечити стабільні властивості та необхідний рівень якості під час його тривалого збереження. В процесі досліджень було встановлено, що саме додаткове введення до складу засобу як стабілізатора динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (або Трилону Б) значно посилює стабільність розчину і підвищує його чистоту за рахунок зв'язування цією поверхнево-активною речовиною залишкових кількостей іонів металів, які є каталізаторами розкладу активної речовини, що дає можливість зберігати розчин даного засобу при температурах, що використовуються для збереження фармацевтичних препаратів, протягом двох років. Динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (або Трилон Б) - це органічна речовина, яка утворює з катіонами багатьох металів міцні комплекси. Використовують у медицині як антидот засіб для виведення з організму металів. Відоме застосування Трилону Б внутрішньовенно по 2-4 г в 500 мл 5 % розчині глюкози протягом 3-4 годин, або дрібне через кожні 6 годин при ектопічній аритмії, патологічних закостеніннях скелету, склеродермії, відкладанні солей кальцію у м'язах, нирках, суглобах [БМЭ. Комплексоны. - М.: Москва. Изд-во Сов. Энциклопедия. - 1979. - с.278]. Співвідношення кількісного вмісту компонентів, що використовують при виготовленні засобу, було встановлено експериментально. Експериментальним шляхом також встановлено, що при зменшенні кількісного вмісту компонентів засобу не забезпечується його стабільність та необхідний рівень якості, а саме, засіб втрачає лікувальні властивості, при цьому спостерігається помутніння розчину або зміна кольору, а при збільшенні - засіб виявляє токсичну дію. Спосіб виготовлення засобу для лікування туберкульозу здійснюють наступним чином. Для одержання засобу, а саме 3 % розчину для інфузій, який призначено для лікування туберкульозу, в резервуарі з 800 мл води для ін'єкцій, охолодженої до температури 1-25 °С, розчиняють 0,2-0,8 г динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (Трилону Б) і 4,75-5,25 г натрію сірчистокислого безводного протягом 5-10 хвилин. Після повного розчинення компонентів завантажують 27,0-33,0 г порошку натрію пара-аміносаліцилату і розчиняють його протягом 10-15 хвилин. Розчин в резервуарі доводять водою для ін'єкцій до 1000 мл. Проводять відбір проби на аналіз: рН розчину від 6,8 до 8,8, кількісний вміст натрію парааміносаліцилата (C7H6NNaO3) в 1 мл приготовленого розчину повинен становити 0,03г, динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (Трилону Б C10H14N2Na2O8*2H2O) в 1 мл розчину - 0,0005г; вміст натрію сірчистокислого безводного (Na2SO3) в 1 мл розчину - 0,005 г. При відповідності розчину вищевказаним показникам його фільтрують через фільтр попередньої фільтрації типу ФТВ з порогом затримки 1 мкм та фільтр типу "Pall" з порогом 5 затримки 0,2 мкм. Розчин при відсутності механічних включень розливають в пляшки місткістю 100, 200 або 400мл, закупорюють гумовими пробками та герметизують алюмінієвими ковпачками. Пляшки з розчином засобу 3 % стерилізують в паровому стерилізаторі при температурі 105 °С, тиску 0,025-0,035 МПа протягом 20 хвилин. Стерильні пляшки з засобом, після перегляду на механічні включення етикетують і упаковують у пачки. Для отримання сертифікату якості проводять контроль даного засобу відповідно до АНД по всіх показниках. Після отримання сертифікату якості на готову продукцію його передають на склад, після чого він поступає споживачу. Корисна модель пояснюється прикладами. Приклад 1 Засіб для лікування туберкульозу одержують при мінімальному вмісті всіх його компонентів в межах зазначених інтервалів, в г/л: натрію пара-аміносаліцилат 27,0 динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,2 натрію сірчистокислий безводний 4,75 вода для ін'єкцій до 1000 мл. В резервуарі з 800 мл води для ін'єкцій, охолодженої до температури (20±5) °С, розчиняли 0,2 г динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (Трилону Б) і 4,75 г натрію сірчистокислого безводного протягом 5-10 хвилин. Після повного розчинення компонентів завантажили 27,0 г порошку натрію пара-аміносаліцилата і розчиняли його протягом 10-15 хвилин. Розчин в резервуарі довели водою для ін'єкцій до 1000 мл, після чого фільтрували через фільтр попередньої фільтрації типу ФТВ з порогом затримки 1 мкм і фільтр типу "Pall" з порогом затримки 0,2 мкм. Розчин при відсутності механічних включень розлили в пляшки місткістю 100, 200 або 400 мл, закупорили гумовими пробками і герметизували алюмінієвими ковпачками. Пляшки з розчином засобу стерилізували в паровому стерилізаторі при температурі 105 °С, тиску 0,025-0,035 МПа протягом 20 хвилин. Стерильні пляшки з засобом після перегляду на механічні включення етикетували і упакували у пачки. Для отримання сертифікату якості здійснили його контроль відповідно до АНД по всіх показниках. Після отримання сертифікату якості на готову продукцію засіб передали на склад, після чого він поступив споживачу. Розчин отриманого засобу являє собою безбарвну прозору рідину. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому збереженні та методом прискореного старіння. До і після стерилізації, а також у процесі прискореного старіння проводився контроль кольоровості розчину і кількісного вмісту дійової речовини препарату - натрію пара-аміносаліцилата. Було встановлено, що лікувальні властивості засобу, виготовленого способом, що заявляється, залишилися стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом двох років. Приклад 2 Засіб одержали по схемі,як в прикладі 1, але кількісний вміст компонентів був середнім в межах 58983 6 зазначених інтервалів, в г/л: натрію пара-аміносаліцилат 30,0 динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,5 натрію сірчистокислий безводний 5,0 вода для ін'єкцій до 1000 мл. Отриманий розчин являв собою безбарвну прозору рідину. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому зберіганні та методом прискореного старіння. До і після стерилізації, а також в процесі прискореного старіння проводився контроль кольоровості розчину та кількісного вмісту дійової речовини засобу натрію пара-аміносаліцилату. Також було встановлено, що лікувальні властивості засобу залишилися стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом двох років. Приклад 3 Засіб одержували по схемі, як в прикладі 1, але кількісний вміст компонентів був максимальним в межах зазначених інтервалів, в г/л: натрію пара-аміносаліцилат 33,0 динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,8 натрію сірчистокислий безводний 5,25 вода для ін'єкцій до 1000 мл. Отриманий розчин також являв собою безбарвну прозору рідину. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому зберіганні та методом прискореного старіння. До і після стерилізації, а також в процесі прискореного старіння проводився контроль кольоровості розчину та кількісного вмісту дійової речовини засобу натрію пара-аміносаліцилату. Було встановлено, що лікувальні властивості засобу також залишилися стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом двох років, тобто підбір компонентів та їх кількісного вмісту повністю виконують поставлене у винаході завдання. Для з'ясування клінічної ефективності отриманий засіб було застосовано в комплексному лікуванні 30 хворих на деструктивний туберкульоз легень, що вперше діагностовано, та у 20 хворих з рецидивом і загостренням процесу з полі- та мультирезистентністю до рифампіцину та ізоніазиду. При першому внутрішньовенному введенні 3 % розчин засобу вводили крапельно не більше 250 мл. У подальшому при відсутності побічних явищ об'єм засобу доводили до 500 мл на добу, 5-6 інфузій на тиждень протягом 1-2 місяців. Було доведено, що засіб має антимікобактеріальні властивості, при цьому вдалося отримати високі концентрації його в крові, в зв'язку з чим хіміотерапевтичний ефект посилився. Окрім того, призначення засобу в сполученні з більш активними протитуберкульозними препаратами, такими як піразинамід, етамбутол, етіонамід та іншими, до яких збережена чутливість мікобактерій туберкульозу, посилює дію відповідних препаратів та уповільнює розвиток лікарської стійкості. Проведені випробування даного засобу не виявили алергічної або токсичної дії. Таким чином, проведені дослідження показали, що одержаний засіб для лікування туберкульозу повною мірою виявляє свої лікувальні власти 7 58983 вості саме в межах обраних компонентів та їх кількісного співвідношення, що заявляються; інфузійна лікарська форма даного засобу зберігає стабіль Комп’ютерна верстка А. Крулевський 8 ність і необхідний рівень якості, тобто залишається прозорою після стерилізації та при збереженні у формі розчину тривалий час (протягом двох років). Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601