Спосіб лікування туберкульозу легень з полірезистентними мікобактеріями туберкульозу

Спосіб лікування туберкульозу легень з полірезистентними мікобактеріями туберкульозу, що включає введення протитуберкульозних препаратів, який відрізняється тим, що додатково вводять амоксиклав у фармакопейно допустимій дозі і режимі протягом 1-2 місяців. (19) (21) 99116060 (22) 04.11.1999 (24) 16.04.2001 (33) UA (46) 16.04.2001, Бюл. № 3, 2001 р. (72) Петренко Віктор Михайлович, Черенько Світлана Олександрівна, Клименко Мирослава Терентіївна, Пристайко Ярема Йосипович, Циганкова Людмила Михайлівна (73) ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. 36138 тів лікування полірезистентного туберкульозу є дуже актуальною проблемою. На даний момент є 2 шляхи підвищення ефективності лікування - удосконалення режимів антибіотикотерапії і застосування нових антибіотиків, які здатні впливати на МБТ. Як прототип обраний спосіб лікування туберкульозу легень з полірезистентними МБТ до 6 основних препаратів - ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину, етіонаміду, етамбутолу, що включає введення протитуберкульозних препаратів:ізоніазид 0,8 г ч/д + рифампіцин 0,6 г ч/д + піразинамід 2,0 г щоденно + фторхінолоновий препарат абактал (0,4 г) або ципрофлоксацин (0,75 г) щоденно 8 місяців. (див.Черенько 0.0. Основні принципи лікування туберкульозу легень з резистентними мікобактеріями туберкульозу//Український пульмонологічний журнал -1987. N3. -С. 27-32). За відсутності протитуберкульозних препаратів, до яких збережена чутливість МВТ, застосовувались 2 препарати з резистентністю МВТ до них і 2 препарати - абактад і піразинамід з чутливістю. При такому режимі хіміотерапії еффективність лікування по припиненню бактеріовиділення не перевищує 5,9 %, а по стабілізації туберкульозного процессу (припинення прогресування хвороби, нормалізації температури, показників крові) - 65%. До недоліків роботи слід віднести невисоку ефективність лікування по припиненню бактеріовиділення в порівнянні з ефективністю лікування при чутливи х МВТ - всього 5,9 % проти 95-98 %. В основу винаходу поставлене завдання удосконалити спосіб лікування туберкульозу легень з полірезистентними мікобактеріями туберкульозу, в якому шляхом введення в режим хіміотерапії антибіотика широкої дії амоксиклава в дозі 1,2 г на добу щоденно протягом перших 1-2 місяців лікування, досягається підвищення ефективності лікування туберкульозу, яке полягає у припиненні бактеріовиділення в більш короткі терміни і стабілізації туберкульозного процесу за рахунок його протитуберкульозної дії. Поставлене завдання вирішується тим, що у відомому способі лікування туберкульозу легень з полірезистентними МВТ, що включає введення протитуберкульозних препаратів, згідно з винаходом, додатково вводять амоксиклав у фармакопейно припустимій дозі і режимі протягом 1-2 місяців. Амоксиклав - комбінований препарат, який складається з двох компонентів антибіотика амоксицилліна і інгібітора, беталактамазклавуланової кислоти. Клавуланова кислота належить до препаратів із слабою протимікробною дією. Бактерицидна активність амоксиклава пов'язана з пригніченням синтезу бактерійної стінки. Препарат активний до пеніцилінорезистентних грампозитивних ї грамнегативних мікроорганізмів, має високу стабільність до дії беталактамаз. Мінімальна бактеріостатична концентрація його до чутливи х збудників0,5 мкг/мл, для резистентних бактерій -16 мкг/мл. За даними літератури, дія амоксиклаву на мБТ не вивчалась. Ізоніазид ми включили в схему лікування, незважаючи на резистентність МБТ до нього, тому що при попередніх дослідженнях нами встановлено, що при відміні ізоніазиду, починає розмножуватись частина мікробної популяції з чутливістю до ізоніазиду і туберкульоз прогресує на фоні лікування (див. Черенько С.0. Основні принципи лікування туберкульозу легень з резистентними мікобактеріями туберкульозу//Український пульмонологічний журнал -1997. N3. -С. 27-32). Нами проведені мікробіологічні дослідження по вивченню бактеріостатичної дії амоксиклаву на МВТ. В поживному середовищі Проскауера-Бека для МВТ мінімальна концентрація амоксиклаву, , яка пригнічує рост МВТ становить - 10 мкг/мл (МПК), тобто така, сама, як і у протитуберкульозного-препарату піразинаміду (таблиця 1). Одночасно вивчалася бактеріостатична активність крові при введенні амоксиклаву в дозі 1,2 г на добу та інших протитуберкульозних засобів (таблиця 2). Дані таблиці 2 свідчать про те, що амоксиклав, як і етамбутол, етіонамід, фторхінолони затримує ріст мікобактерій туберкульозу на середовищі Проокауєра-Бека в розведенні крові 1:8-1:18. Таким чином, завдяки здатності амокcиклаву пригнічувати ріст МВТ, цей препарат може використовуватись в лікуванні хворих на туберкульоз при медикаментозній резистентності до протитуберкульозних препаратів. При вивченні термінів його застосування, встановлено, що мінімальний ефект від препарату відзначається через 8-4 тижні і полягає у зменшенні масивності бактеріовиділення і розсмоктуванні запальних явищ у легенях. Позитивна рентгенологічна динаміка в легенях продовжується до 2-х місяців лікування. Після 2-х місяців лікування зростає частота побічної дії препарату (за рахунок алергічних реакцій) і значно зменшується його позитивний ефект на легеневий процес, що обумовлено механізмом дії препарату. За механізмом дії препарат впливає на бактерійну стінку, тобто на ті мікроорганізми, які активно розмножуються під дією лікування МВТ змінюються і втрачають бактерійну стінку. Ці процеси в більшості випадків відбуваються під дією протитуберкульозних препаратів у перші 2 місяці лікування (див. Claney L.J., Kelly P., O'Reilly L. Byme С. Costello E. The pathogenicity of Myoobacterium tuberculosis during chemotherapy // Europ. resp. J. 1990. -V.3. -N4. -P.399-402). Спосіб здійснюють таким чином. Хворим на туберкульоз із резистентними МВТ до 6-х і більше основних протитуберкульозних препаратів (рифампіцину, ізоніазиду, стрептоміцину, канаміцину, етамбутолу, етіонаміду) призначають наступний режим хіміотерапії: ізоніазид 0,6 г + піразинамід 2,0 г +абактал 0,8 г + амоксиклав, який вводили у фармакопейно припустимій дозі і режимі, тобто 1,2 г внутрішньовенно щоденно протягом перших 2-х місяців лікування, після чого амоксиклав відмінявся і лікування продовжувалось протягом 6-8 місяців у такому режимі: ізоніазид 0,6 г щоденно + піразинамід 2,0 щоденно + ципрофдоксацин 0,75 г щоденно. Наводимо конкретні приклади здійснення способу. Приклад 1 (по способу прототипу). Хворий М., історія хвороби N 522, 28 років, поступив 08.03.1998 р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології з приводу фібрознокавернозного туберкульозу правої легені у ф. інфільтрації, розпаду і засіву БК+. При обстеженні 2 36138 виявлена медикаментозна резистентність МВТ до основних протитуберкульозних препаратів- ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину, етамбутолу, етіонаміду. Лікування проводилось таким чином: застосовувалися щоденно сполучення таких препаратів: ізоніазид 0,6 г ч/д + рифампіцин 0,6 г ч/д + піразинамід 2,0 г щоденно + абактал 0,4 г щоденно протягом 8 місяців. У результаті цього лікування тільки частково поліпшився стан хворого - зменшились клінічні прояви хвороби (нормалізація температури і показників крові) через 4 місяці лікування. Припинення виділення МВТ, або зменшення масивності виділення МВТ не відбулося. Відмічалася часткова рентгенологічна динаміка -часткове розсмоктування запальних явищ у легенях. Приклад 2 (за способом, що заявляється). Хвора Ч., історія хвороби N 602, 48 років, поступила 17.03.1998 р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології з приводу фіброзно-кавернозного туберкульозу нижньої долі правої легені у ф. інфільтрації і засіву БК+. При обстеженні виявлена медикаментозна резистентність МБТ до основних протитуберкульозних препаратів-ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину, етамбутолу, етіонаміду. Хворій призначено лікування за способом; що пропонується: ізоніазид 0,6 г + піразинамід 2,0 г + абактал 0,8 г + амоксиклав 1,2 г внутрішньовенно щоденно. Така комбінація застосовувалась перші 2 місяці, після чого амоксиклав був відмінений і лікування проводилось у такому режимі: ізоніазид 0,6 г + піразинамід 2,0 г+ ципрофлоксацин 0,75 г щоденно ще 6 місяців. За 2 місяці лікування у хворої зникли клінічні прояви хвороби (кашель, температура), через 4 місяці припинилось бактеріовиділення. Запропонований спосіб лікування туберкульозу легень був застосований у 22 пацієнтів з туберкульозом легень з полірезистентними до 6-х основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазиду, рифампіцину, етіонаміду, етамбутолу) МВТ - осно вна група. Контрольну гр упу складали 17 пацієнтів, лікування яких проводили за способом прототипом. При апробуванні способу, що заявляється, хворим щоденно призначали амоксиклав в дозі 1,2 г парентерально в сполученні з іншими протитуберкульозними препаратами ізоніазидом 0,6 г, піразинамідом 2,0 г, абакталом 0,8 г, при цьому отриманий наступний терапевтичний ефект - припинення бактеріовиділення у 31,8 % пацієнтів, замість 5,9%, стабілізація туберкульозного процесу у 86% пацієнтів, замість 65 %, В таблиці 3 наведені результати терапії туберкульозу з чутливими і резистентними МВТ при застосуванні різних режимів хіміотерапії, у тому числі і режиму з використанням амоксиклаву. Як свідчать дані таблиці 3, відмічається вірогідна різниця в частоті і термінах припинення бактеріовиділення і стабілізації туберкульозу при використанні амоксиклаву в порівнянні з режимом, який не включав цей препарат. Таким чином, запропонований спосіб лікування туберкульозу легень з полірезистентними мікобактеріями туберкульозу по всіх показниках має перевагу перед прототипом, при цьому він дозволяє підвищити ефективність лікування амоксиклавом по припиненню бактеріовиділення на 26 % (р < 0,05) в більш короткі терміни (на 1 місяць раніше) і по стабілізації туберкульозу на 21,7%. Це пояснюється тим, що в режим лікування додатково призначається антибактерійний засіб широкої дії, який має бактеріостатичні властивості щодо мікобактерій туберкульозу, про що свідчать лабораторні дослідження по вивченню бактеріостатичної активності крові у хворих при прийомі амоксиклава, а також здатність цього препарату пригнічувати ріст мікобактерій туберкульозу у щільному середовищі. Запропонований спосіб лікування туберкульозу з резистентними мікобактеріями туберкульозу може знайти широке застосування в протитуберкульозних закладах. Таблиця 1. МПК амоксиклаву і протитуберкульозних препаратів на лабораторний штам мікобактерії туберкульозу H37Rv на середовищі Проокауера-Бека з 10% кіноькою сироваткою Концентрація в рідкому поживному середовищі мкг/мл Препарати I 40 20 10 5 2,5 1,25 0,8 0,3 0,1 0,01 Контроль без препарату Амоксиклав + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ Ізоніазид +++ Рифампіцин + +++ Стрептоміцин +++ +++ +++ +++ +++ Канаміцин +++ +++ +++ +++ +++ Етамбутол + +++ +++ +++ +++ +++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ Піразинамід Етіонамід 3 36138 Примітка: хрестиками позначена інтенсивність росту плівки мікобактерій, мінусом - відсутність рос ту. Таблиця 2. Максимальний рівень бактеріостатичної активності крові (БАК) у хворих із резистентними МВТ, при прийомі різних препаратів Кількість хворих із різним рівнем ВАК Препарат Кількість хворих А 5 Е 5 2 40 Z 5 5 100 Q 5 5 100 Et 5 5 100 низьким 1:2-1:4 абс. середнім 1:8-1:16 % абс. % 4 80 3 високим 1:32-1:256 абс. % 1 60 20 Примітка: А- амоксиклав, Е - етамбутол, Z- піразинамід, Q-фтор хінолоновий препарат, Et-етіонамід. Таблиця 3. Ефективність хіміотерапії полірезистентного туберкульозу легень Кількість хворих Кількість хворих Режими хіміотерапії Кількість хворих Припинення бактеріовиділення або. % строк(міс) Стабілізація туберкульозу або. % строк(міс) HZQA @ 22 7 31,8* 4,12±0,25* 19 86,4* 2,15±0,15* HRZQ $ 17 1 5,9 5,25±0,14 11 64,7 4,13±0,24 Примітка: @ - HZQA -ізоніазид + піразинамід + фторхінолоновий препарат + амоксиклав - заявлений спосіб; $ - HRZQ - ізоніазид + рифампіцин + піразинамід + фторхінолоновий препарат - прототип; * - різниця показників вірогідна в порівнянні з хворими, у яких застосовувався режим HRZQ, р