Спосіб отримання енолових ефірів амідів 1,1-діоксо-6-хлор-4оксі-2-метіл-n-(2-піріділ)-2н-тієно[2, 3-е]-тіазін-3-карбонової кислоти

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (51)5 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГГИЯМ ПРИ ГННТ СССР С 07 D 513/04//A 61 К 31/38, Л / ^ * . 31/54 1 (21) 4356752/23-04 (22) 28.10.88 (31) А 2855/87 (32) 29.10.87 • . (33) AT (46) 07.09.90. Бгал. № 33 (71) КЛ Фарма АГ (AT) (72) Дитер Биндер, Франц Ровенски и Хуберт Петер Фербер (AT) (53) 547.735*869.1.07(088.8) (56) Патент США № 4180662, кл. С 07 D 513/04, опублик. 1985. Европейский патент N' 144177, кл. С 07 I) 513/04, опублик. 1985. Европейский патент № 207622, кл. С 07 D 513/04, опублик. 07.01.87. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНОЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИДОВ 1, 1-ДИОКСО-6-ХЛОР-4-ОКСИ-2-Ї1ЕТИЛ-Г*-(2-ПИРИДШ1)-2Н-ТИЕНО [2,3-е]ТИАЗИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения еноловых эфиров амидов" 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-Я(2-пиридил)-2Н-тиено-[2,3-е]тиазин-3карбоновой кислоты общей ф-лы Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых соединений - еноловых эфиров амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-Ы~(2-пиридил)-2Н-тиено [2,3-е]тиазин-3-карбоновой кислоты, обладающих противовоспалительной активностью, что предполагает возможность их применения в медицине. r CH=-CCl-S-C=C-S(O)7-N(CH,)-CZ=Ci і І • O-CH(CH3)-O-C(O)-OR, где Z - -C(0)~ -NH-C=CH-CH=CH-CH=N], R - С,-С$-ал кил, обладающих противовоспалительным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией карбоната щелочного металла сначала с cqeдинением ф-лы II, а затем с со-* единением ф-лы III: X-OH(II), f CH 3 CHWOC(0,)OR(IIIJ f где Y - галоген; X и R см. выше, при нагревании в среде инертного полярного растворителя. Желательно в качестве растворио теля использовать ацетон, процесс вести при кипячении с добавлением 1 Х 52,0 моль Nal на 1 мель эфира III. Но"вые соединения вызывают 50%-ноё" торможение воспаления, вызванного карагенином, в дозе 0,29 мг/кг (против 0,46 мг/кг для хлортеноксикама) при практически одинаковой с известным токсичности (ЛПу0. в пределах 2496 мг/кг). 4 з.п. ф-лы, 2 табл. СО Цель изобретения - получение новых производных в ряду амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-Ы-(2-лиридил)-2Н-тиено[2,3-е]тиазин-3-карбоновой кислоты с более сильным противовоспалительным действием в этом ряду соединений. П р и м е р 1. Получение амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-(1-этоксикарбонил 1591813 окси)-этокси-2-метил-1Я-(2-пиридил)2Н-тиено[2,3-е }-1,2-тиазин-З-карбоновой кислоты (соединение I) . Кипятят 10 г (26,9 ммоль) амида 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси~2-метил-№(2~пиридил)-2Н-тиено[2,3-е^1,2-тиа~ зин-3-карбоновой кислоты, 9,29 г (99,5 ммоль) карбоната калия и 15,1 г (99,5 ммоль) 1-хлорэтилкарбоната в 10 150 мл ацетона 20 ч. Затем добавляют 24,5 г (163,3 ммоль) йодистого натрия и кипятят еще 5 ч. После этого осажденный хлористый натрий отсасывают, фильтрат выпаривают и распределяют 15 между 100 мл хлористого метилена и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 100 мл воды и 20 мл 3%-ного раствора бисульфита 20 натрия. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Полученный маслянистый сырой продукт (17,5 г) фильтруют через силикагель (100 г сшшкагеля-60, размер зерен 0,040,063 мм, растворитель хлористый ме- 25 тилен гэтилацетат 9:1). Получают 10,1 г светло-оранжевых кристаллов. Последние растворяют в 17 мл диоксана при температуре кипения, раствор смешивают с 0,6 г активированного угля и за- 30 тем фильтруют в горячем состоянии. Охлаждают и смешивают с 40 мл диэтилового эфира. Осажденные бесцветные кристаллы отсасывают, промывают эфиром и сушат при 50°С/1 мбар. Выход 35 6,3 г бесцветных кристаллов (48% от теории), т.пл. 148°С (разложение). 1 Н-ЯМР (CDC1 3 ) < , м.д.: 8,9 (с. P шир. 1Н, -NH-); 8,3 (м. 2Н, Ру-И); 7,8 (м. 1Н, Ру-Н); 7,2 (с. 1Н, Th-H); 40 7,1 (м. 1Н. Ру-Н): 6,5 (к., 1Н, 6-СН-О); 4,1 (к., 2Н, - С Н 2 - ) ; 3.2 ( с , ЗН, N-CH 3 ) ; 1,7 (д., ЗН, -СН-СНз); 1,2 (т., ЗН, гСК2-СН3). 45 1 13 С-ЯМР'(СВС1 Э )