Засіб, що посилює проникність шкіри для похідних 1,4-бенздіазепіну

1. Засіб, що посилює проникність шкіри для похідних 1,4-бенздіазепіну, що містить ліпофільну холестеринвмісну рідкокристалічну речовину, який відрізняється тим, що він містить суміш двох та більше естерів холестерину з карбоновими кислотами формули U 2 (19) 1 3 бенздіазепіну, які широко використовуються в медицині для лікування розладів центральної нервової системи. При розробці трансдермальних систем широко використовується підхід до посилення проникнення ліків крізь роговий шар за допомогою хімічних агентів, що сприяють проникненню лікарських засобів. Це дає можливість використовувати для трансдермального введення активні речовини, які у звичайних умовах не можуть проникати крізь неушкоджену шкіру. В якості таких підсилювачів можуть виступати речовини, що відносяться до різних класів органічних сполук, такі як пропиленгліколь, сурфактанти, жирні кислоти, аміни, аміди, спирти, ефірні масла й терпени й ін. Основний механізм їх дії полягає в збільшенні дифузії лікарських препаратів крізь роговий шар шкіри. Незважаючи на велику різноманітність сполук, що підсилюють шкірну проникність, триває пошук ефективних, добре сумісних зі шкірою речовин, які не викликають подразнення та мають швидкозворотну дію. Враховуючи той факт, що для нормального функціонування мембрана клітини повинна бути в рідкокристалічному стані, а подібне розчиняється в подібному, використання речовин, що являють собою рідкі кристали, у якості посилювачів шкірної проникності становить особливий інтерес. Естери холестерину з карбоновими кислотами є класичними термотропними рідкими кристалами, однак температура їх фазового переходу в рідкокристалічний стан досить висока й значно вище температури поверхні шкіри. Тому в якості рідкокристалічної системи, яка використовується як підсилювач проникності шкіри, можна використовувати суміш естерів холестерину, які мають температуру фазового переходу в межі температур поверхні шкіри (29-35 °С) З літератури відомо, що рідкокристалічні системи використовуються як підсилювачі проникності, однак саме так використовуються лише ліотропні рідкі кристали. Найбільш близькою з відомих заявником є трансдермальна терапевтична система (ТТС), що заявлена для введення різних лікарських речовин (см. Заявка на изобретение «TRANSDERMAL ABSORPTION ACCELERATOR», авторы YAMAGUCHI YOKO [JP], IGARASHI RIE [JP]. Application number: KR20077027691 20071128. Priority number(s): JP20050130962 20050428. Publication date: 2008-02-01). Даний засіб, що підсилює проникність неушкодженої шкіри, обрано як прототип. Засіб, що підсилює проникність неушкодженої шкіри, який обрано прототипом, і засіб, що пропонується, мають такі загальні ознаки: - є рідким кристалом за певних умов, що призводять до виникнення рідкокристалічних властивостей; - до складу засобу, що підсилює проникність неушкодженої шкіри, входить холестерин (див. п. 10 формули прототипу); 62236 4 - засіб, що підсилює проникність неушкодженої шкіри, є ліпофильною речовиною (див. п. 5 формули прототипу); Однак, засоби, які посилюють проникність, які взято за прототип, мають амфифільні властивості, про що свідчить наявність у їхньому складі сурфактантів і води (див. п. 2 формули прототипу). Наявність таких властивостей при зберіганні лікарської форми, наприклад, у холодильнику або просто при низьких температурах може призвести до зміни їх властивостей, тому що при низьких температурах змішування рідкого амфифіла з водою призводить до розшарування системи на дві фази. В описі прототипу зазначено, що засіб, який підсилює проникність шкіри, може містити до 80 % масла (див. п. 5 формули прототипу) або до 10 % холестерину (див. пп. 9, 10 формули прототипу), що робить можливим введення ліпофільних сполук. Однак, при вказаному співвідношенні компонентів можлива втрата рідкокристалічних властивостей, що призведе до істотного зниження ступеню проникнення лікарських речовин. Обраний прототип є амфифільною системою, яка легко піддається висиханню й розшаруванню, що призводить до втрати її рідкокристалічних властивостей, які сприяють посиленню проникності шкіри та змінює властивості ТТС, як лікарської форми. В основу корисної моделі поставлена задача створити засіб, що підсилює проникність шкіри, який забезпечує проникнення активної субстанції до організму крізь шкіру, виключаючи гідратацію шкірного покриву й підвищуючи ефективність надходження. Поставлена задача вирішена засобом, що посилює проникність шкіри для похідних 1,4бенздіазепіну і який містить ліпофільну холестеринвмісну рідкокристалічну речовину, яка містить суміш двох та більше естерів холестерину з карбоновими кислотами, формули: H3C CH3 CH-CH2-CH2-CH2-CH CH3 CH3 CH3 O R C O N де R - залишок карбонової кислоти з температурою фазового переходу 29-35 °С. Новим у корисній моделі, що заявляється, є використання естерів холестерину з карбоновими кислотами в якості засобу, що підсилює проникність крізь шкіру похідних 1,4-бенздіазепіну на ділянці аплікації. При цьому в корисній моделі, що заявляється, використовуються термотропні рідкокристалічні естери холестерину, які сам по собі є рідкокристалічними сполуками при температурах вище 70 °С (пропіловий естер холестерину 102-116 °С). Властивості рідких кристалів зазначені сполуки при 5 62236 температурі поверхні шкіри - 29-35 °С проявляють тільки в заявлених сумішах. Приклад 1. Приготували засіб, що посилює проникність шкіри для похідних 1,4-бенздіазепіну, шляхом сплавки суміші естерів холестерину. Сплавлену масу залишали для остигання при кімнатній температурі (18-20 °С). Сплавці піддавали наступні естери холестерину (мас.%): холестерилпеларгонат 45; холестерилвалерат 25; холестерилсукцинат 30. Приклад 2-5. Ілюструють приготування засобу, що посилює проникність шкіри для похідних 1,4бенздіазепіну з використанням різних естерів холестерину і в різному масовому співвідношенні. Дані наведені в таблиці 1. Приклад 6. Приготували основу для трансдермальної терапевтичної системи шляхом змішування холестерилпеларгонату, холестерилвалерату, холестерилсукцинату і похідного 1,4бенздіазепіну. Суміш розплавили, ретельно перемішали і залишили для остигання при кімнатній температурі (18-20 °С). Компоненти брали у наступному співвідношенні, мас. %: холестерилпеларгонат 44,8; холестерилвалерат 25,0; холестерилсукцинат 30,0; похідне 1,4-бенздіазепіну 0,2. Приклади 7-10. Ілюструють приготування основи для трансдермальної терапевтичної системи з використанням різних естерів холестерину і похідного 1,4-бенздіазепіну і в різному масовому співвідношенні їх. Дані наведені в таблиці 2. 6 Приклади 11-15. Здійснювали перевірку протисудомної дії препарату феназепама при його введенні за допомогою трансдермальної терапевтичної системи, основа якої отримана у відповідності з Прикладами 6-10. Для цього узяли 30 лабораторних мишей (середня вага 18-24 г) і розділили на 6 груп по 5 тварин у кожній групі: 1 група - контроль, 2-6 група дослідна (приклади 11-15). Протисудомну дію перевіряли за допомогою тесту «антагонізм з коразолом». На попередньо 2 виголену ділянку спини 1x1 см мишам аплікували трансдермальну систему, яка містила 50,0 мг основи з 0,1 мг феназепаму. Через 2 години визначали протисудомну активність феназепама шляхом внутрішньовенної інфузії 1 % розчину коразолу у хвостову вену мишей. Фармакологічна дія визначалася шляхом реєстрації мінімальних ефективних доз коразолу (МЕД, мг/кг), які викликають клоніко-тонічні судоми (ДКТС) та тонічну екстензію (ДТЕ) у дослідних тварин. Такий метод є концентраційно залежним та швидкозворотнім, що дозволяє коректно оцінювати ступінь надходження феназепаму до організму дослідних тварин. Контрольній групі мишей аплікували основу для трансдермальної системи без феназепаму. Результати представлені в таблиці 3. Таким чином, проведені дослідження показали, що трансдермальне введення феназепаму за допомогою засобу, що посилює проникність шкіри посилювача проникності, який пропонується, підвищує мінімальні ефективні дози коразолу, які індукують клоніко-тонічні судоми та тонічну екстензію у лабораторних тварин. Це свідчить про надходження протисудомного лукарського препарату феназепаму до організму дослідних тварин. Таблиця 1 Склад засобу, який посилює проникність шкіри N п/п прикладу 1 2 3 4 5 Холестерилпеларгонат 45 50 52,9 85 47 Холестерил- Холестерил- Холестерилвалерат сукцинат адипінат Компоненти, мас. % 25 30 25 25 21,4 25,7 Холестерилнанілсукцинат Холестерилпропіонат 15 25 28 Таблиця 2 Якісний і кількісний склад основи для ТТС Холестерил- Холестерил- Холестерил- Холестерил- Холестерил- Холестерил- Похідне 1,4N п/п пеларгонат валерат сукцинат адипінат нанілсукцинат пропіонат бенздіазепіну прикладу Компоненти, мас. % 6 44,8 25 30 0,2 7 49,9 24,9 25 0,2 8 52,8 21,3 25,7 0,2 9 84,9 14,9 0,2 10 46,9 25 27,9 0,2 7 62236 8 Таблиця 3 Вивчення протисудомної дії феназепаму з використанням трансдермальної терапевтичної системи Контроль 11 12 13 14 15 ДКТС (коразол, мг/кг) 110±9 335±12 227±8 242±13 292±11 290±14 Комп’ютерна верстка Мацело М. Підписне ДТЄ (коразол, мг/кг) 131,8±8 371±13 246±9 272±13 323±12 330±14 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601