Форма похідного тетрагідропіридину у вигляді мікрочастинок

Даний винахід відноситься до форми гідрохлорида 1-[2-(2-нафтил) етил] -4-(3-трифторметилфеніл) -1, 2, 3, 6-тетрагідропіридина у вигляді мікрочастинок. 1- [2- (2-Нафтил) этил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин, далі позначений під кодовим номером SR 57746 і його фармацевтично прийнятні солі вперше були описані в ЕР 0101381 як анорексигенні агенти і згодом як антіанксіодепресанти (US 5026716), антиконстипациїні агенти (US 5109005), нейротропні агенти (US 5270320), поглиначі вільних радикалів (US 5292745) і кардіопротектори (US 5378709). У ЕР 0101381 описаний SR 57746 у виді гідрохлорида, далі позначеного як SR 57746 А, і цю сіль використовували в преклінічних і клінічних іспитах на здорових добровольцях (Фаза 1). Відповідно до зазначеного документа, SR 57746 А виділений кристалізацією з етанолу , особливо з абсолютного етанолу. У преклінічних іспитах, особливо у фармакологічних і токсикологічних тестах на тваринах, SR 57746 продемонстрував незмінні активність і поводження. Таким же чином, фармакокінетичні дослідження на тваринах дали постійні результати і результати, що відтворюються. На противагу цьому, у клінічних дослідженнях, проведених на здорових добровольцях, виявлено, що SR 57746 А, який перорально вводиться, демонстрував високу змінність концентрації в плазмі і фармакодинамічної дії активного інгредієнта. У перших клінічних іспитах, проведених на пацієнтах, що страждають дуже серйозними захворюваннями, особливо боковим аміотрофічним склерозом, дозу SR 57746 А зберігали на дуже низькому рівні, а саме 2 мг/день, при дотриманні котрої даний продукт виявився перспективним (W.G. Bradley, доповідь, озаглавлена "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", матеріали зборів Американської академії неврології, 23-30 березня, 1996, сторінки 240-23/240-28). Більш того, було виявлено, що при одержанні великих кількостей SR 57746 А за методикою виділення, яка описана в ЕР 0101381, не можливо досягти доброго виходу продукту з постійними характеристиками, що уможливлюють подолання недоліків, відзначених у фазі 1 клінічних досліджень. Більш конкретно, виявлено, що, за методикою виділення, описаної в ЕР 0101381, одержують SR 57746 А , що складається з кристалів, розмір яких не постійний і певно більше, чим 150 мікрометрів; більш конкретно, принаймні, біля 75% кристалів мають розмір 150-600 мікрометрів. В даний час виявлено, що при виділенні SR 57746 А перекристализацією з абсолютного етанолу при перемішуванні, отриманий SR 57746 А складається з кристалів, принаймні, 55% яких мають розмір менше 50 мікрометрів, і що отриманий продукт демонструє високу активність при пероральному введенні при клінічних іспитах на людині. Також було виявлено, що атомізацією розчину SR 57746 А в етанолі, що необов'язково містить воду, одержують активний інгредієнт у, по суті, аморфній формі, що має постійний рівень абсорбції у людини і дуже високу активність, що дозволяє вводити активний інгредієнт у дуже малих дозах. Також було виявлено, що зазначена атомізація дає маленькі сферичні частки з діаметром менше 15 мікрометрів постійно і відтворювано, що уможливлює подолати недоліки, які викликані змінністю характеристик SR 57746 А, отриманого за методикою, описаною в ЕР 0101381. Зрештою, було виявлено, що ідентичний результат одержують при мікронізації SR 57746 А, отриманого кристалізацією з абсолютного етанолу, як описано в ЕР 0101381, з одержанням кристалів, що мають розмір нижче 50 мікрометрів. Таким чином, відповідно до одному з аспектів, даний винахід відноситься до форми гідрохлорида 1-[2-(2нафтил) етил]-4- (3-трифторметилфеніл) -1, 2, 3, 6-тетрагідропіридина, що складається з мікрочастинок, принаймні 55% яких мають діаметр менше 50 мікрометрів. Мікрочастинки по даному винаході можуть бути мікросферами, що одержують атомізацією або мікрокристалами, отриманими просіюванням або мікронізацією. Вираз “діаметр менше 50 мікрометрів” відноситься як до мікросфер, так і до мікрокристалів, причому останні є порівненими з мікросферами. Розмір мікрочастинок по даному винаході переважно відповідає діаметру менше 25 мікрометрів, переважно менше 15 мікрометрів. Особливо переважні мікрочастинки, більшість яких (80-85%) мають діаметр менше 10 мікрометрів. SR 57746 А, що має дрібний розмір частинок, а саме продукт, утворений сукупністю кристалів, з яких, принаймні, 55% мають розмір менше 50 мікрометрів, може бути отриманий перекристалізацією продукту, отриманого за методикою, що описана в ЕР 0101381, яку виконують нагріванням зазначеного продукту в абсолютному етанолі, при перемішуванні, далі нагрівання припиняють після повного розчинення продукту, а перемішування припиняють, коли температура досягне біля 40°С, далі суміші дають відстоятися протягом від 16 до 60 годин при кімнатній температурі, потім енергійно перемішують при температурі 10-18°С і продукт відфільтровують і сушать. Альтернативно, SR 57746 А с такими ж дрібними частками може бути отриманий по наступній методиці, що описана в ЕР 0101381, взаємодією 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридина з 2- (2-хлоретил) нафталіном в присутності триетиламіна або відновленням 1-(2-нафтилацетил)-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридина з літій алюмогідридом і, далі, вміщенням залишку, що містить основу 1- [2- (2нафтил) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1, 2, 3, 6-тетрагідропіридина безпосередньо із соляною кислотою в абсолютний етанол при кип'ятінні із зворотним холодильником і потім використанням методики, що описана вище. Мікрочастинки по даному винаході можуть бути також отримані атомізацією розчинів SR 57746 А, переважно в (С1-С3) алканолах, (С3-С6) алканонах або етилацетаті, необов'язково в присутності води, і переважно атомізацією розчину SR 57746 А в етанолі, що містить від 0 до 40% води, у підхожому атомізаторі, наприклад, у сушінні з мінірозпилювачем Biichi, причому продуктивність помпи, ступінь усмоктування, швидкості нагрівання і потоку встановлюють такими, щоб температура на вході складала від 150 до 190°С, а температура на виході складала від 50 до 120°С, і парціальний вакуум складав від 30 до 70мбар. Атомізація цих розчинів дає маленькі сферичні частинки з розміром менше 50 мікрометрів, 80-85 % яких, зокрема, можуть мати діаметр менше 10 мікрометрів, і які за результатами диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), що проводять з використанням апарата Perkin Elmer DSC7, каліброваного стосовно індію і циклогексану, демонструють один широкий пік при значеннях від 130 до 160°С з максимальним значенням при 146±3°С. Мікрочастинки по даному винаході переважно одержують мікронізацією SR 57746 А, отриманого за методикою, що описана в ЕР 0101381. Ця мікронізація може бути проведена на звичайному апараті для одержання мікрокристалів із розміром менше 50 мікрометрів, наприклад, на мікронному колоїдному млині ALPINE 200 AS, вміщенням SR 57746 А в камеру мікро-нізації (діаметр 200мм) із швидкістю від 15 до 50кг/год і при робочому тиску від 1 до 6,5бар, і уло влюванням продукту в мішечний фільтр. Особливо переважними умовами проведення процесу є такі, при яких одержувані мікрокристали мають частинки із середнім розміром менше 25 мікрометрів, або, переважно, менше 15 мікрометрів. Переважно, умови проведення процесу такі, що 80-85% отриманих мікрокристалів мають розмір менше 10 мікрометрів. Якщо мікрокристали, отримані по даній методиці, мають тенденцію до агрегації, агрегати можуть бути просіяні перед одержанням фармацевтичної композиції. Проте, будь-яке агрегірування мікрокристалів не змінює ступінь абсорбції активного інгредієнта, що продемонстровано в клітинному тесті САСО-2, проілюстрованому нижче. Для того, щоб уникнути подібної агрегації, SR 57746 А, необов'язково, може бути мікронізований в присутності манніта, наприклад, переважно, D-манніта. Як відзначено вище, мікрочастинки по даному винаході мають властивості, що роблять їх особливо кращими для готування фармацевтичних композицій, в яких вони присутні. Більш конкретно, було продемонстровано, що мікрокристалічна форма не тільки уможливлює зниження дозованої кількості, що присутня у фармацевтичній композиції, але також, зокрема, уможливлює однорідну абсорбцію при пероральному прийомі і, таким чином, має постійний терапевтичний відгук у кожного пацієнта. Більш того, зазначена абсорбція не залежить від режиму прийняття їжи. Дослідження, що відносяться до визначення in vitro абсорбції мікрочастинок по даному винаході, проводили з використанням одношарової моделі САСО-2. Цей тест, що широко використовується в якості прогнозної кишкової епітеліальної моделі абсорбції лікарського засобу (P. Artusson, Crit.Rev. Ther. Drug, 1991, 8: 305-330), дає можливість продемонструвати значні розходження в термінах розчинення і проникності між мікронізованим SR 57746 А и немікронізованим, неатомізованим SR 57746 А. Отримані результати показали, що у використовуваному середовищі (розчин Ханка, із додаванням 10% фетальної телячої сироватки і таурохолевої кислоти) швидкості розчинення і проникності значно різняться для мікронізованого або атомізованого SR 57746 А и для немікронізованого, неатомізованого SR 57746 А. Більш конкретно, було продемонстровано, що розчинення і проникність нормалізуються - тобто стають однорідними - після мікронізації або атомізації. Результати, отримані in vitro, підтверджувалися результатами, отриманими in vi vo при зіставленні спостережень, зроблених у дво х клінічних іспитах на здорових добровольцях, у першому іспиті, коли оцінювався вплив їжі на пероральну абсорбцію SR 57746 А, отриманого за методикою, що описана в ЕР 0101381, і в другому іспиті, у якому оцінювався вплив їжі на пероральну абсорбцію SR 57746 А, отриманого за методикою приклада 5, що поданий нижче. У обох іспитах, критерієм оцінки абсорбції слугувала площа під кривої концентрації SR 57746 А в плазмі відносно часу. Аналіз результатів показав, що: якщо продукт приймається разом із їжею, необхідна доза SR 57746 А, отриманого за методикою, що описана в ЕР 0101381, у трьох-чотирьох рази більше, чим доза продукту, отриманого за методикою приклада 5, що поданий нижче, для досягнення однакової абсорбції; якщо продукт приймається на порожній шлунок, необхідна доза SR 57746 А, отриманого за методикою, що описана в ЕР ПРО 101381, майже в дев'ять разів більше, чим доза продукту, отриманого за методикою приклада 5, що поданий нижче, для досягнення однакової абсорбції. У даних іспитах несподівано було виявлено, що у випадку введення SR 57746 А, отриманого за методикою, що описана в ЕР 0101381, абсорбція підвищується в два або три рази при прийомі продукту з їжею, у той час як при введенні продукту, отриманого за методикою приклада 5, абсорбція однакова незалежно від того, чи приймається продукт на порожній шлунок або разом із їжею. Ці результати демонструють цінність даного винаходу, що уможливлює одержання продукту, що має кращу абсорбцію, на якій не впливає режим прийняття їжі. Таким чином, відповідно до іншого аспекту, даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять у якості активного інгредієнта форму гідрохлорида 1-[2-(2-нафтил) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1, 2, 3, 6-тетрагідропіридина у ви гляді мікрочастинок, причому, принаймні, 55% мікрочастинок мають розмір менше 50 мікрометрів, переважно менше 25 мікрометрів, і переважно, 80-85% частинок менше 10 мікрометрів. Кількість активного інгредієнта, що вводять, залежить від природи і тяжкості захворювання, що необхідно лікувати, і ваги пацієнта. Проте, кількість активного інгредієнта, що присутній в одиничній дозованій формі, може змінюватися від 0,1 до 5мг, переважно від 0,5 до 3мг і переважно 2мг (розраховано для вільної основи). Переважні одиничні дози звичайно містять 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5 або 3мг (розраховано для вільної основи) мікронізованого продукту. Ці одиничні дози звичайно вводять один або більш разів на день, наприклад, один або два рази на день, причому загальна доза для людини варіюється від 0,2 до 10мг на день, переважно від 1 до 6мг на день (розраховано для вільної основи). У фармацевтичних композиціях даного винаходу активний інгредієнт вводять тваринам і людині в одиничних дозованих формах, у суміші зі звичайними фармацевтичними носіями, для лікування захворювань, згаданих у патентах US 5026716, US 5109005, US 5270320, US 5292745 і US 5378709, і, особливо для лікування нейродистрофії. Підхожі одиничні дозовані форми для введення включають таблетки, що можуть бути таблетками, які розділяються, желатинові капсули, порошки і гранули. При одержанні твердої композиції у формі таблеток, активний інгредієнт змішують із фармацевтичним носієм, таким як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, аравійська камедь і так далі. Таблетки можуть бути покриті сахарозою або іншими підхожими речовинами, крім того, вони можуть бути оброблені таким чином, щоб мати пролонговану або уповільнену дію і, таким чином, безперервно визволяти деяку кількість активного інгредієнта. Препаративна форма у вигляді желатинових капсул може бути отримана змішуванням активного інгредієнта і розріджувачем і уливанням отриманої суміші в м'які або тверді желатинові капсули. Активний інгредієнт може також бути введений у мікрокапсули, необязательно з одним або більш носіями і добавками. У фармацевтичних композиціях даного винаходу активний інгредієнт також може бути у вигляді комплексу включення в циклодекстрини, їх прості і складні ефіри. Композиції даного винаходу можуть також бути отримані способом екструзії-утворення сфероїдів, який дозволяє одержувати сфероїди бажаного розміру. У даному способі SR 57746 А у ви гляді мікрочастинок, переважно атомізований або мікронізований, змішують із наповнювачами і демінералізованою водою, отриману масу гранулюють і екструдують з одержанням зкструзованої маси, що вільно протікає через отвори бажаного діаметра, екструдат сфероідизують з одержанням сфероїдів того ж діаметра, що й отвори, і отримані сфероїди сушать і, переважно, поміщають у желатинові капсули. Таким чином, SR 57746 А і наповнювачі змішують, одержуючи готову до використання фармацевтичну композицію. Наступні приклади ілюструють даний винахід. Приклад 1 Використовуючи умови процесу, описані в прикладі 1 ЕР 0101381, 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридин піддають взаємодії з 2-(2-хлоретил) нафталіном в етанолі при кип’ятінні із зворотнім холодильником в присутності триетиламіна протягом 24 годин. Суміш концентрують досуха, залишок поміщають в етиловий ефір і ефірний розчин фільтрують і промивають водою, сушать і випарюють. Гідрохлорид 1- [2- (2-нафтил) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридина далі виділяють за наступною методикою: залишок поміщають із соляною кислотою в 100 етанола і суміш кип'ятять із зворотнім холодильником при перемішуванні. Після повного розчинення нагрівання припиняють і розчин охолоджують при перемішуванні. Приблизно через 10 хвилин перемішування припиняють і суміші дають змогу відстоятися при кімнатній температурі протягом 48 годин. Залишок відфільтровують і промивають абсолютним етанолом, а сирий корж перетворюють в пасту з використанням абсолютного етанола при пневматичному перемішуванні, фільтрують і суша ть при температурі 40°С у вакуумі. Одержують SR 57746 А із загальним виходом 10%, розподіл розміру частинок якого приведено в таблиці 1. Таблиця 1 Розмір в мікрометрах 4,0-6,0 6,0-8,0 8,0-10,0 10,0-14,0 14,0-20,0 20,0-30,0 30,0-40,0 40,0-50,0 50,0-60,0 60,0-70,0 70,0-80,0 80,0-90,0 90,0-100,0 100,0-150,0 150,0-200,0 200,0-300,0 300,0-400,0 400,0-500,0 500,0-600,0 Процентне співвідношення 0,8 2,6 3,8 6,3 6,4 13,9 15,8 9,6 4,9 3,4 1,8 1,9 1,8 8,1 6,2 7,5 3,6 1,6 0,1 Отримана форма SR 57746 А у вигляді мікрочастинок містить 59,2% частинок із розміром менше 50 мікрометрів. Приклад 2 Суміш 636г SR 57746 А, отриманого за методикою, що описана в ЕР 0101381, і що містить кристали, 77% який мають розмір між 150 і 600 мікрометрами, із 5 обсягами абсолютного етанола кип'ятять із зворотнім холодильником при перемішуванні, до повного розчинення продукту, нагрівання припиняють і, коли температура досягне 40°С, перемішування припиняють і суміші дають можливість відстоятися протягом 16 годин при кімнатній температурі. Енергійним перемішуванням суміш доводять до температури 16°С і через 1020 хвилин у даних умовах продукт відфільтровують і суша ть у вакуумі при температурі 40°С протягом 24 годин. Одержують 415г SR 57746 А, що складається із сукупності мікрочастинок, 60,3% яких мають розмір менше 50 мікрометрів. Приклад 3 Розчин 3 г SR 57746 А в 300мл етанола атомізують у сушінні з мінірозпилювачем Buchi, за принципом розпилення з насадкою для паралельного потоку, причому продуктивність помпи, ступінь всмоктування, швидкості нагрівання і потоку встановлюють такими, щоб температура на вході складала 172°С, а температура на виході - 107°С і парціальний вакуум складав 40мбар. При цих умовах одержують продукт, що має один широкий пік у ДСК з максимумом при 145°С. Отримані частинки є сферичними і мають середній розмір дуже гомогенної сукупності, що не перевищує 5 мікрометрів. Приклад 4 Розчин 3г SR 57746 А в 210мл етанола і 90мл води атомізують в апараті, описаному в прикладі 3, за принципом розпилення з насадкою для паралельного потоку, причому продуктивність насоса, ступінь всмоктування, швидкості нагрівання і потоку встановлюють такими, щоб температура на вході складала 172°С, а температура на виході - 63°С і парціальний вакуум складав 60мбар. При цих умовах одержують практично аморфний атомізований SR 57746 А, що за даними термограми ДСК має один широкий пік із максимумом при 147,6°С. Отримані частинки є сферичними і мають середній розмір дуже гомогенної сукупності, що не перевищує 5 мікрометрів. Приклад 5 24кг SR 57746 А поміщають у камеру для мікронізації (діаметр 200мм) мікронного колоїдного млина ALPINE 200 AS із швидкістю 25кг/год і при робочому тиску 6,5бар, і потім мікронізований у такий спосіб продукт уловлюють у мішечний фільтр. Цей процес дає мікронізований SR 57746 А з таким розподілом розміру частинок, що всі вони мають розмір менше 20 мікрометрів і 85% частинок мають розмір менше 10 мікрометрів. Приклад 6 Фармацевтична композиція, що містить у якості активного інгредієнта мікронізований SR 57746 А з приклада 5: Активний інгредієнт 2,192мг Кукур удзяний крохмаль 141,218мг Безводний колоїдний діоксид кремнію 0,200мг Стеарат магнія 0,400мг Активний інгредієнт просівають через сито з вічками 0,2мм і потім змішують з наповнювачами. Цю суміш просівають через сито з вічками 0,315мм, повторно перемішують і потім просівають знову через сито з вічками 0,315мм. Після остаточного перемішування композицію поміщають у желатинові капсули № 3 по 170мг композиції, що містить мікронізований SR 57746 А в кількості, що відповідає 2мг основи 1- [2- (2-нафтил) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1, 2, 3, 6 -тетрагідропіридина.