Лікарська форма протипухлинного препарату на основі похідного пластини (ii) з поліаніоном дезоксирибонуклеїнової кислоти

Изобретение относится к фармакологии, в частности к лекарственным формам противоопухолевого препарата "Полиплатиллен", включающего в качестве активной основы производное платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты. Известна лекарственная форма противоопухолевого препарата на основе активного вещества производного платины с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты, соответствующего формуле {[PtCI(NH 3)(H2O)] 6(C39H49O 32N15P4)} n (n = 2000 + 200), в виде суспензии, включающей в качестве фармацевтического разбавителя водный раствор натрия хлорида (0,85-2,1 мас.%) и натрия цитрата (0,53-1,3 мас.%) (ЕР 0374267 опубл 27 06 90). Суспензию получают смешением порошка активного вещества с водным раствором натрия хлорида и натрия лимоннокислого трехзамещенного (цитрата натрия –Na 3Суt). Использование для введения в организм больного суспензии снижает истинную активность препарата изза низкой растворимости противоопухолевого вещества в воде и повышает его токсическое воздействие на организм. В основу изобретения положена задача создания иной лекарственной формы противоопухолевого препарата на основе производного платины (II) с дезоксирибонуклеиновой кислотой, которая за счет использования активного вещества в растворе in situ, обеспечивала бы повышение его противоопухолевого действия и снижение токсического воздействия на организм. Сущность изобретения заключается в использовании в качестве лекарственной формы водного раствора производного платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеиуовой кислоты in situ, содержащем собственно производное платины (II) с дезоксирибонуклеиновой кислотой, натрий хлористый, натрий лимоннокислый трехзамещенный, аммоний хлористый, при их содержании в 1 литре раствора в граммах: Раствор производного платины (II) с дезоксирибонуклеиновой кислотой in situ в отличие от суспензии содержит активное вещество в растворенном виде, а кроме того, побочный продукт реакции - хлористый аммоний. Способ получения производного платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеи-новой кислоты, соответствующего формуле {[PtCI(NH3)(H2O)] 6(C39H 49O 32N15P4)} n (Е Р 0374267), заключается во взаимодействии дезоксирибонуклеиновой кислоты (C39H55O32N15P 4)n с молекулярной массой не менее 8 млн. дальтон с цисдихлородиамминплатиной - цис-PtCl2(NH3)2 в водном буферном растворе с pH 7,0-7,5 и ионной силой 0 01—0,02, в частности в буферном цитратно-солевом растворе при температуре не ниже температуры плавления дезоксирибонуклеиновой кислоты. Процесс получения описывается следующим уравнением реакции: Определение степени связывания платины (II) с дезоксирибонуклеиновой кислотой в реакционной смеси показало, что вся платина, взятая для реакции прочно связывается с биомакромолекулой. Это свидетельствует о высокой устойчивости полученного соединения в водном растворе и о том, что реакция идет практически до конца. Реакционная смесь после окончания процесса взаимодействия характеризуется ультрафиолетовым спектром с lmах = 267±2 нм и lmin = 243 ±2 нм, что совпадает с максимумом и минимумом ультрафиолетового спектра индивидуального соединения, выделенного из раствора. Для выделения производного платины (II) полученную смесь подвергают лиофильной сушке, затем отмывают от солей и получают порошок коричневого цвета. Пример. Приготовление противоопухолевого препарата на основе производного платины (II) с анионом дезоксирибонуклеиновой кислоты in situ. Высокомолекулярную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) в количестве 0,680 г растворяют при комнатной температуре в 0,500 л водного раствора, содержащего 1,5 ммоль/л NaCI и 1,5 ммоль/л Na3Суt*5,6 Н2О и нагревают в термостате до70-90°С. Препарат цис-дихлородиаминплатины (ДДП) в количестве 0,900 г растворяют в 0,500 л цитратно-солевого раствора, предварительно нагретого в термостате до 70-90°С. Приготовленные растворы ДНК и ДДП смешивают при 70-90°С, тщательно перемешивают и термостатируют при 70-90°С еще в течение 15 мин. Данные, характеризующие зависимость состава раствора' препарата от количеств исходных ве ществ приведены в табл. 1. Сравнительные данные, характеризующие активность и токсичность лекарственной формы противоопухолевого препарата на основе производного платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты в виде суспензии и раствора in situ, определенные на модели перевиваемой саркомы 180 у мышей, приведены в табл. 2. Данные, характеризующие активность препарата с различным содержанием активного вещества, полученные при исследовании на животных (мыши с саркомой 180), приведены в табл. 3. Заявляемая лекарственная форма была клинически испытана, в частности на 102 больных раком яичников в IV клинической стадии заболевания в возрасте от 14 до 68 лет. При раке яичников в IV клинической стадии заявляемую клиническую форму трехкратно равными объемами по 0,25 л вводили в брюшную полость на 3-5 сутки после нерадикальных операций. Суммарная доза действующего вещества составляла 1,05-1,16 г на курс лечения, при повторении от 1 до 4 курсов с интервалами 2-4 месяца без принудительной дегидратации и усиленного диуреза. Проведенные клинические исследования показывают, что эффективность применения лекарственной формы противоопухолевого препарата на основе раствора производного платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты In situ у больных раком яичников IV клинической стадии достигает 93%, при этом полные ремиссии отмечены в 36% случаев, частичные ремиссии и стабилизация процесса в 57% случаев. При полной клинической ремиссии продолжительность жизни больных превышает 5 лет, при продолжающемся наблюдении.