Спосіб кристалізації похідного тетрагідропіридину, його кристалізовані форми (варіанти) та фармацевтична композиція

1 Спосіб кристалізації пдрохлориду 1-[2-(2нафтил)-етил]-4-(3-(трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропіридину (SR 57746 А), який відрізняється тим, що (a) вказану сполуку розчиняють при нагріванні в розчиннику, вибраному з алканолів, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, діметилсульфоксиду та етилацетату, причому вказаний розчинник необов'язково містить від 5 до 3 0 % води або водної хлористоводневої кислоти, (b) отриманий розчин охолоджують до температури -10/+10°С зі швидкістю від 3 до 100°С/годину при перемішуванні зі швидкістю від 0 до 600 об/хвилину, та (c) отриманий продукт виділяють і необов'язково мікронізують 2 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що на стадії (a) SR 57746 А в суміші від 95/5 до 70/30 етанол/хлористоводнева кислота кип'ятять зі зворотним холодильником до повного розчинення, на стадії (Ь) отриманий розчин охолодждують до температури близько 4°С при температурному градієнті від 3 до 100°С на годину без перемішування і на стадії (с) виділяють форму І пдрохлориду 1-[2(2-нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропіридину 3 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що на стадії (a) SR 57746 А в абсолютному етанолі або в суміші від 95/5 до 75/15 етилацетат/вода кип'ятять зі зворотним холодильником до повного розчинення, причому вказана сполука присутня в даному розчині в концентрації 10-80г/л в суміші етилацетат/вода або 5-150г/л в абсолютному етанолі, на стадії (Ь) отриманий розчин охолоджують від температури кипіння зі зворотним холодильником до температури близько 5°С при температурному градієнті від 100 до 30°С на годину і зі швидкістю перемішування від 100 до 600 об/хвилину, і на стадії (с) виділяють форму II пдрохлориду 1-[2-(2нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропіридину 4 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що на стадії (a) SR 57746 А в діметилсульфоксиді кип'ятять зі зворотним холодильником до повного розчинення, на стадії (Ь) отриманий розчин охолоджують при температурному градієнті від 3 до 100 °С на годину і зі швидкістю перемішування від 0 до 600 об/хвилину, і на стадії (с) виділяють форму III пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину 5 Спосіб за п 1 , який відрізняється тим, що на стадії (a) SR 57746 А в суміші від 95/5 до 70/30 етанол/вода кип'ятять зі зворотним холодильником до повного розчинення, на стадії (Ь) отриманий розчин охолоджують при температурному градієнті від 5 до ЗО °С на годину і зі швидкістю перемішування від 0 до 600 об/хвилину і на стадії (с) виділяють суміш форм І/ІІІ пдрохлориду 1-[2-(2нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропіридину в співвідношенні від 80/20 до 60/40 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що на стадії (а) використовують суміш 90/10 етанол/вода, на стадії (Ь) отриманий розчин охолоджують до температури 5°С при температурному градієнті від 10 до 20°С на годину і зі швидкістю перемішування від 200 до 400 об/хвилину і на стадії (с) виділяють суміш форм І/ІІІ пдрохлориду 1-[2(2-нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропіридину в співвідношенні від 70/30 до 65/35 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що на стадії (Ь) температурний градієнт складає від 10 °С і швидкість перемішування - 400 об/хвилину і на стадії (с) виділяють суміш форм І/ІІІ пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрапдропіридину в співвідношенні 66/34 8 Спосіб за пунктам 1-7, який відрізняється тим, що використовують лопатеву мішалку 9 Форма І пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропіридину, яку отримують способом за п 2 10 Форма II пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-4 О со о (О 60324 (З-трифторметилфеніл)-і ,2,3,614,90± 0,3°С (інтенсивність 100) тетрапдропіридину, яку отримують способом за 19,38±0,3°С пЗ 20,4±0,3°С 11 Форма III пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-417 Форма III пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-4(З-трифторметилфеніл)-і ,2,3,6(З-трифторметилфеніл)-і ,2,3,6тетрапдропіридину, яку отримують способом за тетрапдропіридину, яка відрізняється тим, що вона п4 має наступні характеристики 12 Суміш І/ІІІ пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]температура переходу тверде-тверде 141±2°С, та 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- ентальпія переходу 17,6±0,5Дж/г тетрапдропіридину, що отримана способом за 18 Кристалічна форма за будь-яким з пп 9-17, яка будь-яким з пп 5-7 відрізняється тим, що вона мікронізована 13 Форма І пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-419 Суміш форми І за пунктами 13 або 14 та фор(З-трифторметилфеніл)-і ,2,3,6ми III за пунктом 17, яка має співвідношення фортетрапдропіридину, яка відрізняється тим, що вона ма І/форма III від 80/20 до 60/40 має наступні характеристики 20 Суміш за п 19, яка має співвідношення форма температура переходу тверде-тверде І/форма III від 70/30 до 65/35 148,4±1,6°С, та 21 Суміш за п 20, яка має співвідношення форма - ентальпія переходу 25,4±1,1Дж/г І/форма III близько 66/34 14 Форма II за п 13, яка відрізняється тим, що кар22 Суміш за будь-яким з пунктів 19-21, яка відрізтина порошкової дифракції рентгенівських променяється тим, що вона мікронізована нів має характерні лінії (Брегпвська дифракція 29) 23 Фармацевтична композиція, що містить як акпри тивний інгредієнт пдрохлорид 1-[2-(2-нафтил)етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,69,9±0,3°С тетрапдропіридину в необов'язково мікронізованій 14,8±0,3°С кристалічній формі, яка вибрана з форми І, форми 20,8±0,3°С (інтенсивність 100) II, форми III та суміші форми І/форми III за будь15 Форма II пдрохлориду 1-[2-(2-нафтил)-етил]-4яким з пунктів 9-21 (З-трифторметилфеніл)-і ,2,3,624 Композиція за п 23, в якій активний інгредієнт є тетрапдропіридину, яка відрізняється тим, що вона сумішшю за п 22 у вигляді стандартної дозованої має наступні характеристики форми температура переходу тверде-тверде 153,9±1,1°С, 25 Композиція за п 24, яка відрізняється тим, що та кожна стандартна дозована форма містить КІЛЬентальпія переходу 24,1±1,0Дж/г КІСТЬ мікронізованого активного інгредієнта, яка 16 Форма II за п 15, яка відрізняється тим, що дивідповідає дозі, вибраній з 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 та фракційний профіль порошкової рентгенограми 3,0мг вільної основи має характерні лінії (Брегпвська дифракція 29)при Цей винахід відноситься до способу кристалізації похідного тетрапдропиридшу, до нових кристалічних форм, що отримані даним способом, та до фармацевтичної композиції, що містить вказану похідну тетрапдропиридшу в даній кристалічній формі як активний інгредієнт Даний винахід конкретніше відноситься до способу кристалізації пдрохлориду 1-[2-(2нафтил)етил]-4-(3-трифторметиленфеніл)-1,2,3,6тетрапдропиридша, до трьох кристалічних форм даного продукту, до певної суміш двох з трьох даних форм та до фармацевтичної композиції, що містить одну з вказаних форм або суміші двох з даних форм 1-[2-(2-нафтил)етил]-4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрапдропиридш, що далі позначений під кодовим номером SR 57746, та його фармацевтичне прийнятні солі вперше були описані в ЕР 0 101 381 як анорексигенні агенти та згодом як антианксиодепресанти (US 5 026 716), антиконстипаційні агенти (US 5 109 005) нейротропні агенти (US 5 270 320), інгібітори вільних радикалів (US 5 292 745) та кардюпротектори (US 5 378 709) В ЕР 0 101 381 описано SR 57746 у вигляді пдрохлорида, що позначений далі як SR 57746 А, і цю сіль використовували в преклінічних та КЛІНІЧНИХ випробуваннях на здорових добровольцях Згідно З вказаним документом SR 57746 А виділяли кристалізацією з етанола, особливо з абсолютного етанолу В преклінічних дослідженнях, особливо в фармакологічних та токсилопчних тестах на тваринах, SR 57746 А продемонстрував стабільну активність та поведінку Таким же чином, фармакокшетичні дослідження на тваринах дали стабільні та відтворювані результати Для порівняння, в КЛІНІЧНИХ дослідження, які були проведені на здорових добровольцях (фаза 1), виявлено, що SR 57746 А демонстрував високу МІНЛИВІСТЬ концентрації в плазмі та фармакодинамічної дії активного інгредієнта В перших КЛІНІЧНИХ випробування, що були проведени на пацієнтах, що терпіли на дуже серйозні захворювання, особливо боковим амютрофічним склерозом, дозу SR 57746 А підтримували на дуже низькому рівні, а саме і мг/день, в цій дозі даний продукт виявився перспективним (W G Bradley доповідь, що має назву "New drugs for amyotropic lateral sclerosis", матеріал* зустрічі Американської академії неврологи, 23-30 березня, 60324 1996, сторінки 240-23 240-28) Більш ТОГО, було виявлено, що при отриманні великих кількостей SR 57746 А за методикою виділення, що описана в ЕР 0 101 381, неможливо досягти гарного виходу продукта зі стабільними характеристиками, які дають можливість подолати недоліки, що відмічені в фазі 1 КЛІНІЧНИХ досліджень Більш конкретно, було виявлено, що за методикою виділення, наведеною в ЕР 0 101 381, отримують SR 57746 А, який складається з кристалів, розмір яких не постійний та напевно більший, як 150 мікрометрів, більш конкретно щонайменше близько 75% кристалів мають розмір 150600 мікрометрів Більше того, виявлено, що SR 57746 А, отриманий за методикою, що описана в ЕР 0 101 381, складається, як показує диференційна скануюча калориметрія, з, щонайменше, трьох різних форм Нарешті було виявлено, що ВІДПОВІДНІ співвідношення різних форм не ПОСТІЙНІ для різних партій SR 57746 А, що ускладнює контроль характеристик вихідного матеріал а для отримання фармацевтичних композицій На теперішній час виявлено, що при проведенні кристалізації SR 57746 А за ВІДПОВІДНИХ та постійних умов, які припускають розчинник, швидкість змішування та швидкість охолодження, є можливість виділення сполуки в трьох різник кристалічних формах або у вигляді суміші двох цих трьох форм з незмінними та відтворюваними співвідношеннями Більш конкретно, було виявлено, що - форму І SR 57746 А отримують охолодженням розчину SR 57746 А в суміші етанол / концентрована хлористоводнева кислота без перемішування, - форму II SR 57746 А отримують охолодженням розчину SR 57746 А в абсолютному етанолі або суміші етилацетат /вода при контрольованій швидкість охолодження та швидкості перемішування, - форму III SR 57746 А отримують охолодженням розчину SR 57746 А в діметилсульфоксиді, та - суміш форми І та III, що має фіксований та відтворюваний склад отримують охолодженням розчину SR 57746 А в суміші етанол/вода Також було виявлено, що ці нові кристалічні форми, як у чистому вигляді так і в сумішах з фіксованим співвідношенням двох з наведених форм абсорбуються однаково та відтворювано і полегшують визначення оптимально дози активного інгредієнта Навіть більше, ніж покращення фармакокшетичних та фармакодинамічних властивостей, можливість контролювати виробництво композиції SR 57746 А в кристалічній формі є надто вигідною з точки зору маркетингу Остаточно було виявлено, що якщо нові кристалічні форми або суміш двох зазначених форм містять дуже дрібні кристали, особливо мікронізован кристали, активність активного інгредієнта значно підвищується і його абсорбція стає однаковою та постійною, що дає можливість вводити невеликі дози при дуже добрій терапевтичній ВІДПОВІДІ реакції, і, в той же час, повного контролю потенційних побічних ефектів На рисунках наведені термограми, що отримані при диференційній скануючій калориметрії форми І, форми II, форми III та суміші І / форма III в співвідношенні 65,7/34,3 На фіг 1 показана термограма форми І SR 57746 А, що отримана за методикою приклада 1, наведена термограма отримана за допомогою диференційної скануючої калориметрії при температурі від 50°С до 180°С На даній термограмі значення температури переходу тверде-тверде складає 148-149°С На фіг 2 показана термограма форми II SR 57746 А, що отримана за методикою приклада 2, наведена термограма отримана за допомогою диференційної скануючої калориметрії при температурі від 50°С до 180°С На даній термограмі значення температури переходу тверде-тверде складає 153-155°С На фіг 3 показана термограма форми III SR 57746 А, що отримана за методикою приклада З, наведена термограма отримана за допомогою диференційної скануючої калориметрії при температурі від 50°С до 180°С На даній термограмі значення температури переходу тверде-тверде складає 141-141 °С На фіг 4 показана термограма суміші І / форма III, що отримана за методикою приклада 4, наведена термограма отримана за допомогою диференційної скануючої калориметрії при температурі від 50°С до 180°С На даній термограмі показані значення температур переходу тверде-тверде двох форм Таким чином, згідно з одним аспектом, даний винахід відноситься до способу кристалізації пдрохлорида 1-[2-(2-нафтил)етил]-4-(3трифторметилфеніл) 1,2,3,6-тетрапдропиридіна, який відрізняється тим, що (a) вказану сполуку розчиняють нагріванням в розчиннику, вибраному з алканолів, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, кетонів, що мають від 3 до 6 атомів вуглецю, діметилсульфоксида та етилацетата, де вказаний розчинник необов'язково містить від 5 до 30% об води або водної соляної кислоти (b) отриманий розчин охолоджують до температури - 10/+10°С з швидкістю від 3 до 100°С / год, при перемішуванні від 0 до 600об/хвил, та (c) отриманий продукт виділяють і необов'язково мікронізують Процес по даному винаходу проводять за звичною методикою кристалізації, однак тип розчинника, швидкість охолодження, присутність або відсутність води та швидкість перемішування є суттєвими параметрами для відтворюваного отримання тої чи іншої кристалічної форми або для відтворюваного отримання суміші двох форм з незмінними пропорціями На стадії (а) пдрохлорид 1-[2-(2-нафтил)етил]4-(3-трифторметилфеніл) 1,2,3,6- тетрапдропиридіна, наприклад, неочищений продукт, що отриманий способом, який описано в ЕЗ 0 101 381, нагрівають, переважно зі зворотним холодильником, у вибраному розчиннику необов'язково в присутності води Вода може бути використана для повного розчинення SR 57746 А Хоча в метанолі та етанолі, 60324 8 заних видів за допомогою диференційної скануюнаприклад, продукт розчиняється повністю до чої калориметрії (ДСК), з термограм, отриманих на придатно концентрації (наприклад, 15-150г/л), в калориметрі PERKIN-ELMER, за добре відомих ацетоні, метилетилкетоні, ізопропанол або етилаумов визначають цетаті за тих самих концентраціях продукт повністемпературу переходу тверде-тверде, та тю не розчиняється В ці розчинники достатньо додати від 5 до 30% води для практично повного ентальпію, пов'язану з цим переходом розчинення при температурі кипіння зі зворотним Диференційну скануючу калориметрію провохолодильником Але процент вмісту води не повидять з використанням апарата PERKIN-ELMER нен бути надто високим для уникнення надлишкоDSC7, який калібрують відносно ендотерм плавве розчинності та втрати кінцевого продукту ління ІНДІЯ або свинця та циклогексана Цей аналіз проводять з використанням від 3 до 6мг продукта Згідно З ОДНОЮ ПІДХОДЯЩОЮ методикою виков алюмінівій чашці з гофрированою та проколотою ристовують розчинник, що вибраний з наступних кришкою, при температурі від 50 до 180°С, зі швисумішей (об/об) від 100/0 до 70/30 метанол/вода, дкістю нагрівання 10°С /хвилину використовуючи від 100/С до 70/30 етанол/вода, від 95/5 до 70/30 азот як газ для промивання ацетон/вода, від 95/5 до 80/20 метилетилкетон/вода та від 95/5 до 70/30 етилацетат/вода, та Температура переходу тверде-тверде та ендіметилсульфоксид тальпія переходу є основними характеристиками, які самі по собі є достатніми для визначення кожно Як зазначено вище, концентрація SR 57746 А кристалічної форми або сумішей двох з вказаних у вибраному розчиннику залежить від його розформ чинності Вона може мінятися від 15-100г/л для сумішей етилацетат/вода до 150-300г/л для етаВказані форми можуть бути охарактеризовані нолата сумішей етанол/вода рентгенівською порошковою дифрактометріею Картину порошкової дифракції рентгенівських SR 57746 А переважно розчиняють до конценпромінів (Брегпвська дифракція 2 Є) отримують з трації 5-10г/л, переважно 100-150г/л в етанолі, використанням дифрактомера SIEMENS 500 ТТ з суміші приблизно 90/10 етанол/вода або метанолі, генератором на 40кВ, заднім монохроматором, Си до концентрації близько 60 г/л в суміші приблизно k х 1 джерелом та СИЛІКОНОВИМ держателем, при 90/10 ацетон/вода, до концентрації 100-125г/л в скануванні від 4°С до 40°С зі швидкістю 1° за хвисуміші приблизно 95/15 метилетилкетон/вода або лину до концентрації близько 15г/л в суміші приблизно 90/10 етилацетат/вода Розчинність в розчиннику Згідно З ОДНОЮ переважною методикою стадію при кип'ячинні зі зворотним холодильником повніс(а) проводять кип'ячінням з зворотним холодильтю відповідає цим даним ником SR 57746 А в суміші від 95/5 до 70/30 етаНа стадії (Ь) отриманий розчин охолоджують нол/соляна кислота до завершення розчинення, і необов'язково при перемішуванні, швидкість охостадію (Ь) проводять охолодженням отриманого лодження контролюють та, якщо використовують розчину до температури близько 4°С при темперамішалку, контролюють швидкість перемішування, турі градієнта від 3 до 100°С за годину без переоскільки отримання конкретно кристалічної форми мішування Виділена на стадії (с) цієї переважно в значній мірі залежить від цих двох параметрів методики кристалічна форма SR 57746 А називається "форма І" та має наступні характеристики Якщо кристалізацію проводять при перемішуванні, переважно використовувати лопасну мішалтемпература переходу тверде-тверде ку (також визначену тут як крильчата мішалка) яка 148,4±1,6°С, та сприяє обертанню всіх ридин, причому діаметр ентальпія переходу 26,4±1,1Дж/г обертання даної мішалки складає від 4/5 до 2/5 від Форма І SR 57746 А, що має вказані вище хадіаметру реактора, що використовують рактеристики, є додатковим аспектом даного виШвидкість охолодження регулюють градієнтом находу температури, який міняється від 100 до 3°С на Ця нова кристалічна форма також була прогодину аналізована за допомогою рентгенівської порошОтримання конкретної кристалічної форми, а кової дифракції При кількісному вивченні зразків також суміші двох форм в фіксованих пропорціях дифракції встановлено, що форма І має характерзалежить одночасно від двох параметрів, наведені лінії (2 6) при них вище, в даному розчиннику, і зрозуміло, що 9,9±0,3° швидкість перемішування звичайно міняється як 14,8±0,3° пряма функція швидкості охолодження 20,8±0,3° (інтенсивність 100) На стадії (с) кристалізований продукт виділяФорму І також отримують, якщо розчин на ють згідно зі звичайною методикою і необов'язково стадії (б) охолоджують вистоюванням на протязі 8мікронізують 15 годин при температурі 0-5°С також без переміВиділення продукта може бути досягнуто, нашування приклад, сушкою отримано сполуки, показано, що Згідно З другою переважною методикою стастадія сушки, яка проводится в печі або сушільці з дію (а) проводять кип'ячінням ЗІ зворотним перемішуванням, не міняє кристалічну структуру, холодильником в абсолютному етанолі або суміші що отримують в результат кристалізації від 95/5 до 75/25 етилацетат/вода до завершення розчинності, причому SR 57746 А присутній в данВ залежності від вибору підходящих умов для ному розчиннику в концентрації 10-8-г/л, переважстадій (а) та (Ь), на стадії (с можуть бути віділені но 70г/л, в суміш етилацетат/вода в концентрації чотири різних вида SR 57746 А, а саме форма І, 5-150г/л в абсолютному етанолі форма II форма III та суміш форм І/ІІІ, причому можливо визначення основних характеристик вкаЗгідно З даною переважною методикою стадію 60324 (б) проводять охолодженням розчину від температури кип'ячіння зі зворотним холодильником до температури 5°С при градієнті температури від 100 до 30°С за годину та швидкість перемішування від 100 до 600 об/хвилину Друга кристалічна форма, що виділена на стадії (с), називається в даному опису "форма II" і має наступні характеристики температура переходу тверде-тверде 153,9±1,1°С, та ентальпія переходу 24,1 ±1,0Дж/г Форма II SR 57746 А, яка має вказані вище характеристики, складає додатковий аспект даного винаходу Ця нова кристалічна форма також була проаналізована за допомогою рентгенівської порошкової дифракції При кількісному дослідженні зразків дифракції встановлено, що форма 2 має характерні лінії (29) при 14,5±0,3°С (інтенсивність 100) 19,3+0,3° 20, ±0,3° Згідно З другою переважною методикою стадію (а) проводять кип'ятінням ЗІ зворотним холодильником SR 57746 А в діметилсульфоксиді до повного розчинення, і стадію (б) проводять охолодженням отриманого розчину при температурному градієнті від 3 до 100°С на годину і зі швидкістю перемішування від 0 до бООоб/хвилину Друга кристалічна форма, що була відділена на стадії (с), називається в даному описі "форма III" та має наступні характеристики температура переходу тверде-тверде 141±2°С, і ентальпія переходу 17,6±0,5Дж/г Форма III SR 57746 А, що має вказані вище характеристики, складає додатковий ефект даного винаходу Згідно З особливо переважною методикою стадію (а) проводять нагріванням SR 57746 А в суміші від 95/5 до 70/30, переважно від 90/10 до 85/15 етанол/вода до повного розчинення і стадію (б) проводять охолодженням розчину при температурному градієнті від 10 до 20°С на годину, переважно 10°С, і з швидкістю перемішування від 0 до бООщб/хвилину, переважно від 200 до 400об/хвилину і переважно 400об/хвилину Несподівано було виявлено, що суміш форма І / форма III у масовому співвідношенні від 80/20 до 60/40, переважно від 70/30 до 65/35 и переважно близько 66/34, як було показано диференційною скануючою калориметрією відтворюваним чином виділяють на стадії (с) Ця суміш складається з часток діаметром менше 150 мікрометрів Форми І, II і III SR 57746 А і суміш форм І і III можуть бути мікронізовані з отриманням фармацевтично активного інгредієнта з розміром часток менше 50 мікрометрів, переважно менше ЗО мікрометрів і переважно для щонайменше 80% часток менше 10 мікрометрів Мікронізацію проводять на звичайному обладнанні для отримання мікрокристалів з розміром менше 50 мікрометрів, наприклад на мікронізері AL PINE 200 AS, розміщуючи SR 57746 А в камеру мікронізацм (діаметр 200мм) з швидкістю від 15 до 50кг/годину і робочим тиском від 1 до 6,5 бар та збираючи продукт в рукавний фільтр 10 Мікронізовані кристалічні форми І, II і III SR 57746 А і мікронізовані суміш форм І та III у співвідношеннях від 80/20 до 60/40, переважно від 70/30 до 65/35 та переважно близько 66/34, є переважним аспектом даного винаходу Наявність визначених раніше форм SR 57746 А або фіксованої суміші форма І/форма III робить можливим отримання фармацевтичних композицій, які мають постійну и відтворювану композицію Більш ТОГО, отримання продукту, який має дрібні частини, наприклад мікронізацією, робить можливим, для постійної активності, значно знижувати ефективні дози з отриманням такого ж терапевтичного результату Більш конкретно було показано, що мікрокристалічна форма не тільки робить можливим зниження дозованої КІЛЬКОСТІ активного інгредієнта, що міститься в фармацевтичній композиції, але також, зокрема, робить можливим досягнення рівномірної пероральної абсорбції і, таким чином, отримання постійно терапевтичної ВІДПОВІДІ у кожного пацієнта, незалежно від того, чи вводиться препарат на пустий жолудок чи після іжи Дослідження, що стосуються визначення in vitro абсорбції SR 57746 А у вигляді мікронізованої суміші форм І/ІІІ, проводили з використанням одношарової моделі САСО-2 Цей тест, який широко використовується як прогнозна модель кишкової епітальної абсорбції лікарняного засобу (PArtusson Cnt Rev Ther Drug, 1991, 8 305-330), дає можливість продемонструвати значні ВІДМІННОСТІ в строках розчинення і проникності між SR 57746 А у вигляді мікронізованої суміші форм І/ІІІ і SR 57746 А, що отримані згідно з ЕР 0 101 381 Результати показали, що у середовищі, що використовується (розчин Хенка з додаванням 10 % фетальної телячої сировотки та таурохолової кислоти) швидкості розчинення та ступеня проникності значно відрізняються для SR 57746 А у вигляді мікронізованої суміші форм І/ІІІ та для SR 57746 А, отриманого за методикою ЕР 0 101 381 Більш конкретно було продемонстровано, що розчинення та проникливість нормалізуються, тобто стають рівномірними після мікронізацм Таким чином, згідно з другим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт 1-[2-(2нафтил) етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрагидропиридіна пдрохлорид в необов'язково мікронізованій кристалічній формі, яка вибрана з форми І, форми І та форми III, що визначені вище, та сумішей форми І/форми III у співвідношеннях від 80/20 до 60/40, переважно від 70/30 до 65/35, та переважно близько 66/34 Кристалічні форми даного винаходу можуть зручно вводитися перорально парентально, під'язична або черезшкірно КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту, що вводиться, залежить від природи та тажкості стану, який підлягає лікуванню, та від ваги пацієнта Тим не менше, КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту, що знаходится в стандартній дозованій формі, може мінятися від Юмг (розраховано для вільно основи) для немікронізованого продукта, та може складати від 0,1 до 5мг переважно від 0,5 до Змг та переважно 2мг (розраховано для вільної основи) для мікронізованого продукта Пе 12 11 60324 реважні стандартні дози звичайно складають 0,5, ратурі 40°С у вакуумі 1,0 1,5, 2,0, 2,5 або Змг (розраховано для вільної В цих умовах отримують 12,8г пдрохлорида 1основи) мікронізованого продукта [2-(2-нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрагидропиридша ( SR 57746 А- форма Ці стандартні дози звичайно вводять один або більше разів на день наприклад один або два рази 1) на день, причому загальна доза для людини міняПо даним диференційної скануючої калоримеється від 0,5 до 20мг на день, переважно від 1 до три SR 57746 А - форма 1, яка отримана в даному Юмг на день (розраховано для вільної основи) прикладі, має наступні характеристики для немікронізованого продукту, та від 0,2 до Юмг температура переходу тверде-тверде 148на день переважно від 1 до бмг на день (розрахо149°С, та вано для вільної основи) для мікронізованого проентальпія переходу 26,4Дж/г Відповідна тердукту мограма показана на фіг 1 В стандартних дозованих формах фармацевЗа даними аналізу рентгенівської порошкової тичних композицій даного винаходу активний інгдифракції, проведеній за допомогою дифрактомередієнт вводять тваринам та людині, переважно у тра SIEMENS 500 ТТ в наведених вище умовах, суміші з звичайними фармацевтичними носіями SR 57746 А - форма 1, що була отримана в цьому для лікування захворювань, вказаних к патентах прикладі, має характерні лінії (Брегпвська дифраUS 5 026 716, US 5 109 005, US 5270320, US кція 2 Є) при 9,8°, 14,7° і 20,7° (відносна інтенсив5292745 та US 5 378 709 та, зокрема, для лікуванність 100) ня захворювань нервової системи, особливе бокоКартина порошкової дифракції рентгенівських вого амютрофічного склерозу ПІДХОДЯЩІ стандарпромінів (кути дифракції) SR 57746 А - форми І тні дозовані форми для введення включають даного прикладу надана по значним ЛІНІЯМ, ЯКІ форми для перорального введення, такі як таблеспівставленні в таблиці 1 разом з відносною інтентки, як можуть бути такими, що розділяються, жесивністю, і представлена в процентному віднолатинові капсули, порошки та гранули та форми шенні до найбільш інтенсивної лінії для під'язикового І трансбуккального введення, нові кристалічні форми також можуть бути викориТаблиця 1 стані для отримання форм для черезшкірного введення SR 57746 А - форма 1 При отриманні твердої композиції у вигляді таблеток активну сполуку змішують з фармацевЛіни дифракції (кути БрегВідносна інтенсивність тичним носієм, таким як желатин, крохмаль, лактога2Є) за, стеарат магнія, тальк, аравійська камедь та 9,798 23,44 інше Таблетки можуть бути покриті сахарозою або 14,758 79,68 іншими підходящими речовинами, окрім того вони 15,174 45,73 можуть бути оброблен таким чином, щоб мати 16,584 49,31 пролонговану або сповільнену дію і, таким чином 16,922 34,30 безупинно визволяти певну КІЛЬКІСТЬ активного 17,458 35,91 інгредієнта 17,814 21,48 Препаративна форма у вигляді желатинових 18,403 32,33 капсул може будь отримана перемішуванням ак20,741 100,00 тивного інгредієнта з розчинником та заповненням 21,367 29,91 отриманою сумішшу м'яких або твердих желати22,310 28,98 нових капсул 24,482 22,75 Активний інгредієнт може також бути введений 24,768 67,67 в мікрокапсули, необово з одним або більше носі25,644 40,18 ями та добавками 28,803 39,03 В фармацевтичних композиціях даного винаходу активний інгредієнт також може бути у вигляді комплекса включення в циклодекстрини, їх проПриклад 2 сті та складні ефіри В калориметричному реакторі METTLER RC1, оздобленому лопасною мішалкою діаметром 8см, Наступні приклади ілюструють даний винахід суміш неочищеного пдрохлорида 1-[2-(2-нафтил)Приклад 1 етил] 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6Суміш 19,5г неочищенного пдрохлорида 1-[2тетрагидропиридіна і 1л абсолютного етанола ки(2-нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6п'ятять зі зворотним холодильником до повного тетрагидропиридіна, 95мл абсолютного етанола розчинення продукту Отриманий розчин охолота 4,64мл 37% соляної кислоти кип'ятять зі звороджують до 10°С зі швидкістю охолодження 80°С на тним холодильником при перемішуванні до завегодину і швидкістю перемішування 500об/хвилину ршення розчинення і потім дають суміші охолодиОтриманий осад фільтрують та сушать на протязі тися продовжуючи перемішування Коли ночі при температурі 45°С у вакуумі починають утворюватися перші кристали (при температурі близько 63°С) мішалку зупиняють і реаВ цих умовах отримують форму II пдрохлорикційну суміш залишають при температурі 0-5°С на да 1 -[2-(2-нафтил)-етил]-4-(3протязі ночі Після фільтрації продукт ДВІЧІ ДОВОтрифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагидропиридіна ДЯТЬ до пастоподібного стану в ЗОмл абсолютного (SR 57746 А - форма II) етанола і потім сушать на протязі ночі при темпеЗгідно З даними диференційної скануючої ка 14 13 60324 лориметрм SR 57746 АП- форма II, що отримана в маний розчин охолоджують від температури кипінданому прикладі, має наступні характеристики ня зі зворотним холодильником до температури температура переходу тверде-тверде 1535°С при лопасному перемішуванні зі швидкістю 155°С, та 400об/хвилину та швидкістю охолодження 1 ентальпія переходу 24,1Дж/г Відповідна тер°С/годину Отриманий кристалічний продукт відфімограма показана на фіг 2 льтрували та сушили при температурі 45°С у вакуумі на протязі ночі Згідно З даними аналізу рентгенівської порошкової дифракції, проведеній за допомогою дифраВ цих умовах пдрохлорид 1-[2-(2-нафтил)ктометра SIEMENS 500 ТТ в наведених вище умоетил]-4-(3-трифторметилфеніл) 1,2,3,6вах, SR 57746 А - форма II, що отримана в цьому тетрапдропиридша отримують у вигляді суміші прикладі, має характер лінії (Брегпвська дифракформа І/форма II) у співвідношенні 65,7/34,3 (SR ція 29) при 14,3° (відносна інтенсивність 100), 57746 А-форма I/I 1 ) 1 19,2° та 20,5° За даними диференційної скануючої калориметри SR 57746 А-форма І/ІІІ що отримана в даРентгенівський порошковий профіль дифракції ному прикладі, має термограму, показану на фіг 4, (кути дифракції) SR 57746 А формі II даного прияка показу* тільки два характерних піка, що відпокладу надений за значними ЛІНІЯМИ, співставленивідають формам І та III ми в таблиці 2 разом з відносною інтенсивністю, та наведений в процентному відношенні до найбільш Приклади 5 16 інтенсивної лінії Використовують методику приклада 2 і в двох різних експериментах швидкість охолодження та швидкість перемішування міняють наступним чиТаблиця 2 ном SR 57746 А - форма охолодження при 100°С/годину і перемішування при 600об/хвил (приклад 5), охолодження при 30°С/годину і перемішування Піни дифракції (кути Брегга Відносна Інтенсивність при ЗООоб/хвил (приклад 6) 29) В цих умовах отримують SR 57746 А-форму II 14,348 100,00 Було виявлено, що при проведенні процесу в 16,300 21,68 абсолютному етанолі при концентрації 70г/л зале16,748 57,51 жність отримання форми II від швидкості охоло17,209 68,98 дження та швидкості перемішування можно вира19,173 34,10 зити у ВІДПОВІДНОСТІ з ЛІНІЙНИМ рівнянням типу 20,147 37,38 у=ах+Ь 20,493 28,52 Для отримання форми II в цих умовах рівнян20,832 33,62 ня має наступний вигляд 24,332 37,28 Rmax=4,23-V+1 70,51, 24,902 24,57 де Rmax дорівнює швидкості перемішування, 25,237 41,71 вираженої в обертах/хвилину і V дорівнює швид25,817 24,57 кості охолодження, вираженої в /годину Таким Приклад З Суміш 2г неочищеного пдрохлорида 1-[2-(2нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропиридша та 50мл діметилсульфоксида кип'ятять зі зворотним холодильником до повного розчинення, отриманій суміш дають можливість охолодитися на протязі ночі і кристалічний продукт потім відокремлюють та сушать у вакуумі при температурі 45°С на протязі ночі В цих умовах отримують форму III пдрохлорида 1 -[2-(2-нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрапдропиридша (SR 57746 А - формаІІІ) Згідно З даними диференційної скануючої калориметри SR 57746 А-форма III, що отримана в даному прикладі, має наступні характеристики температура переходу тверде-тверде 141 142°С, та ентальпія переходу 17,6Дж/г Відповідна термограма показана на фіг З Приклад 4 Суміш 100г неочищеного пдрохлорида 1-[2-(2нафтил)-етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрапдропиридша та 1л суміші 90/10 етанол/вода кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні до повного розчинення продукту Отри чином для отримання форми II швидкість перемішування повинна бути менше або дорівнювати Rmax для даної швидкості охолодження Приклад 7 Суміш 15г пдрохлорида 1-[2-(2-нафтил)-етил]4-(3-трифторметилфеніл) 1,2,3,6тетрапдропиридша і 1л суміші 90/10 етилацетат/вода кип'ятять з зворотним холодильником до повного розчинення продукта при перемішуванні лопасною мішалкою діаметром 8см Отриманий розчин охолоджують до 5°С з швидкістю 60°С на годину і швидкістю перемішування 150об/хвилину отриманий осад потім відфільтровують та сушать у вакуумі з отриманням SF 57746 А-форми II, яка ідентична продукту, отриманому в прикладі 2 Приклади 8-11 В чотирьох різних експериментах неочищений пдрохлорид 1-[2-(2-нафтил) етил]-4-(3трифторметилфеніл)- 1,2,3,6-тетрапдропиридша в концентрації 70г/л в суміші 92/8 етилацетат/вода (реакційний об'єм 1,3л) кип'ятять зі зворотним холодильником в реакторі RC1, з'єднаним з лічильником часток Р ARTEC® 100 від LASENTEC та оборудованим лопасною мішалкою діаметром 8см Після завершення розчинення розчин охолоджують за наступних умов для чотирьох експериментів 16 15 60324 охолодження при 100°С/годину і перемішувантетрапдропиридша при концентрації 100г/л в суня при 400об/хвил (приклад 8), міші 70/30 етанол/вода кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні до повного розохолодження при 80°С/годину та перемішучинення Використовують методику приклада 4 з вання при ЗООоб/хвилину (приклад 9), отриманням SR 57746 А-форми І/ІІІ у співвідноохолодження при 50°С/годину та перемішушенні 65,7/34,3, яка ідентична продукту приклада вання при 200об/хвилину (приклад 10), 4 охолодження при 30°С/годину та перемішування при ЮОоб/хвилину (приклад 11), Приклад 15 За цих умов отримують SR 57746 А-форму II 24кг SR 57746 А-форми І/ІІІ, описаної в прикладі 4, розміщують в камері для мікронізацм (діаБуло виявлено, що при проведенні процесу в метр 200мм) мікронізера ALPINE 200 AS зі швидкісуміші 92/8 етилацетат/вода при концентрації стю 25кг/годину і при робочому тиску 6,5 бар, і 70г/л залежність отримання форми II від швидкості потім мікронізований продукт збирають в рукавноохолодження та швидкості перемішування можна му фільтрі Цей процес дає SR 57746 А-форми І/ІП виразити наступним рівнянням з таким розподіленням часток, що всі частки маRmax=4,14-V-18,9 ють розмір менше 20 мікрометрів та 85 % часток де Rmax дорівнює швидкості перемішування, мають розмір менше 10 мікрометрів вираженої в обертах/хвилину та V дорівнює швидкості охолодження, вираженої в °С/годину Диференційна скануюча калориметрія отриманого мікронізованого продукта показала, що Для отримання форми II швидкість перемішутемператури переходу не міняються після мікронівання повинна бути менше або дорівнювати Rmax зацм Вказаний перехід є переходом типу твердедля даної швидкості охолодження тверде SR 57746 А розкладається до плавлення, Приклад 12 яке починається при 250°С Неочищений пдрохлорид 1-[2-(2-нафтил)Приклад 16 етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6Фармацевтична композиція, що містить як актетрапдропиридша в концентрації 60,6г/л в суміші тивний інгредієнт SR 57746 А-форму І/ІІІ (мікроні90/10 ацетон/вода кип'ятять зі зворотним холодизований) згідно з прикладом 15, наведеним вище, льником при перемішуванні до повного розчиненмає наступний склад ня Потім використовують методику приклада 4 з отриманням SR 57746 А-форми І/ПІ у співвідноАктивний інгредієнт 2,192мг шенні 80/20 Кукурудзяний крохмаль 141,218мг Безводна колоїдна двоокис кремнія 0,200мг Приклад 13 Стеарат магнія 0,400мг Неочищений пдрохлорид 1-[2-(2-нафтил)Активний інгредієнт просіюють через сито з етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6ячейками 0,2мм і потім змішують з наповнювачем тетрапдропиридша при концентрації 100г/л в меЦю суміш просіюють через сито з ячейками танолі кип'ятять зі зворотним холодильником при 0,315мм, повторно змішують і потім просіюють перемішуванні до повного розчинення знову через сито з ячейками 0,315мм Після остаВикористовують методику приклада 4 з отриточного змішування композицію розміщують в жеманням SR 57746 А-форми І/ІІІ у співвідношенні латинові капсули №3 по 170мг композиції, що міс80/20, який ідентичний продукту приклада 12 тить SR 57746 А-форму І/ІІ в КІЛЬКОСТІ, ЩО Приклад 14 відповідає 2мг основи 1-[2-(2-нафтил)-етил]-4-(3Неочищений пдрохлорид 1-[2-(2-нафтил)трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрапдропиридша етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6 Комп'ютерна верстка А Ярославцева Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119