Лікувальна форма протипухлинного препарату у вигляді порошку на базі похідного платини та поліметилсилоксану

Изобретение относится к фармакологии, в частности к лекарственным формам платиносодержащих противоопухолевых препаратов, включающим в качестве активной субстанции производное платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты ( ), которое может быть использовано для аппликационного лечения неоперабельной опухоли или операционной раны после хирургического вмешательства при онкозаболевании. Известен целый ряд платиносодержащих лекарственных препаратов, используемых в форме растворов для инъекций или инфузий. Например, водный раствор соединения для инфузий, содержащий дополнительно натрий хлористый, натрий лимоннокислый и аммоний хлористый при следующем соотношении компонентов препарата, мас.%: Решение задачи осуществляется составом лекарственной формы в виде порошка, включающей соединение платины, натрий хлористый и ПМС, которая согласно изобретению в качестве производного платины содержит соединение общей формулы где n = 2000 ± 200, и дополнительно содержит натрий лимоннокислый при следующем соотношении, мас.%: Приготовление лекарственной формы осуществляли следующим образом. Соединение в водном цитратно-солевом буфере с pH (Заявка на патент Украины №95083960 от 29.08.95). Известен платиносодержащий противоопухолевый препарат в форме порошка, применяемый для аппликационной терапии раневой поверхности после частичного или полного удаления опухоли и поверхности опухоли без ее удаления, который включает цисдихлородиамминплатину (ДДП), натрий хлористый и кремнийорганический полимер полиметилсилоксан (ПМС) при следующем соотношении компонентов, мас.%: (А.с. №1826186). Этот препарат (сокращенно ДДППМС) при низкой токсичности, характеризуемой ЛД 50 = 0,6 - 2,4г/кг и ЛД 100 = 1,2 - 4,0г/кг, тормозит рост опухоли животных (перевивной эритромиелоз Швеца) на 80 - 95% и обеспечивает выживаемость животных на 90 - 100%. Используемая форма противоопухолевого препарата в виде порошка, включающая в качестве активного вещества ДДП, снижает токсичность соли платины и устраняет ее иммунодепрессивный эффект на уровне гуморального иммунитета. Однако она не способна стимулировать ослабленный в результате развития злокачественного процесса клеточный иммунитет, который в первую очередь отвечает за противоопухолевые реакции организма, и тем самым повысить эффективность химиотерапии, выражающуюся в увеличении продолжительности жизни опухоленосителя. В основу изобретения поставлена задача создания лекарственной формы противоопухолевого препарата в виде порошка, включающего платиносодержащее противоопухолевое вещество иного состава, обеспечивающее более высокую продолжительность жизни, и способное стимулировать противоопухолевый клеточный иммунитет наряду с устранением иммунодепрессивного действия платины. 7,0 - 7,5 и ионной силой смешивали с гидрогелем полиметилсилоксана (г-ПМС), а затем полученную смесь выдерживали в токе сухого воздуха до образования однородного ксерогеля в виде сыпучего порошкообразного вещества. Соединение получали взаимодействием ДДП с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) молекулярной массы не менее 8млн дальтон в водном цитратно-солевом растворе, как описано в заявке №95083960 от 29.08.1995. Гидрогель ПМС получали в результате гидролиза с последующей конденсацией метилтрихлорсилана по методике, описанной в работе Слиняковой И.Б., Денисовой Т.И. (Кремнийорганические адсорбенты. Получение, свойства, применение. - К.: Наук. думка, 1988. - С.25 - 28. Пример приготовления лекарственной формы противоопухолевого препарата на основе производного платины (II) с полианионом дезоксирибонуклеиновой кислоты и полиметилсилоксана (сокращенно Pt-ДНК-ПМС) в виде порошка. Цитратно-солевой раствор объемом 1л, содержащий соединение в количестве 1,40г, натрий хлористый в количестве 0,87г и натрий лимоннокислый в количестве 0,43г смешивали с 440г гидрогеля полиметилсилоксана, содержащего 10% основного вещества, и сушили в токе сухого воздуха до образования однородного ксерогеля в виде сыпучего порошка. Данные, характеризующие зависимость состава порошкообразного препарата Pt-ДНК-ПМС от количества исходных веществ в смеси, приведены в табл.1. Опытным путем установлено, что препараты в виде порошка, содержащие меньше 1,00мас.% активного компонента, плохо смачиваются водой, а содержащие больше 3,00мас.%, расслаиваются на две твердые фазы. Содержание солей натрия в препаратах обусловлено количеством активного вещества , для образования которого в водном растворе требуется строгое соблюдение указанных выше pH и ионной силы. Биологические испытания препаратов платины проводили на белых беспородных мышах обоего пола, которым в качестве модельной опухоли перевивали асцитную карциному Эрлиха. На пятый день после перевивки опухоли животных наркотизировали, делали лапаротомию, внутрибрюшинно в дозе 1,5г/кг вводили препараты ДДП-ПМС и , после чего разрез зашивали. Лапаротомию также делали животнымопухоленосителям контрольной группы, которым лечение не проводили, а внутрибрюшинно после лапаротомии вводили ПМС в таком же количестве. Химиотерапевтическую активность препарата оценивали по проценту увеличения продолжительности жизни леченых опухоленосителей в сравнении с контролем. Иммунологическую активность препаратов платины определяли по их влиянию на показатели, характеризующие гуморальный и клеточный иммунитет. Показателями гуморального иммунитета служили количество антителообразукицих клеток, антител (титры агглютининов, титры гемолизинов) и Bлимфоцитов. В качестве показателей клеточного иммунитета использовали количество Tлимфоцитов и циркулирующи х иммунных комплексов (ЦИК). Сравнительные данные, характеризующие фармакологические свойства лекарственных форм противоопухолевы х препаратов в виде порошков оптимального состава, содержащих в качестве активной субстанции ДДП и соединение приведены в табл.2. Как показывает анализ данных табл.2, лечение порошкообразными препаратами платины увеличивает продолжительность жизни животных с опухолями до 23 суток, если им вводить препарат, содержащий ДДП, и до 28 суток, если им вводить препарат, содержащий Таким образом, по сравнению с известным препаратом ДДП-ПМС, который обеспечивает увеличение продолжительности жизни только на 84%, заявляемый препарат обеспечивает увеличение продолжительности жизни на 124%, т. е. действуе т более эффективно на 40%. Препарат не подавляет ослабленный гуморальный иммунитет опухоленосителя, так как он практически не влияет на уровень содержания антителообразующих клеток, антител и B-лимфоцитов, который у больных животных значительно ниже, чем у интактных. В этом отношении препарат не уступает известному препарату ДНК-ПМС. Однако по иммунологической активности, проявляющейся в способности стимулировать специфический клеточный иммунитет, направленный против опухолевы х клеток, препарат превосходит препарат ДНК-ПМС. Так, препарат, содержащий ДДП, практически не влияет на количество T-лимфоцитов и ЦИК опухоленосителя, а препарат, содержащий повышает количество T-лимфоцитов и снижает количество ЦИК до уровня, который наблюдается у интактных животных, проявляя тем самым свою способность стимулировать противоопухолевый иммунитет больного организма. Таким образом, преимущество лекарственной формы противоопухолевого препарата в виде порошка, содержащего соединение и ПМС, очевидно. Новый состав формы не подавляет гуморальный иммунитет опухоленосителя и обладает способностью повышать химиотерапевтическую эффективность порошка, так как увеличивает продолжительность жизни больного организма за счет стимулирования его клеточного иммунитета. Данные, характеризующие активность лекарственной формы препарата с различным содержанием активного вещества полученные при исследовании на животных, приведены в табл.3. Заявляемая лекарственная форма была клинически испытана, в частности на 60 больных раком яичников в терминальной стадии заболевания в возрасте от 24 до 66 лет. Лекарственную форму вводили в брюшн ую полость во время проведения нерадикальных операций после резекции опухоли. Стерильный порошок в дозе 2,5 - 3,0г на одного больного весом 50 - 70кг по возможности равномерно распределяли непосредственно на ложе удаленной опухоли, на неудаленных очагах и на прилегающих тканях. Через 5 - 7 дней после операции проводили химиотерапию с применением ДДП. Отдаленные результаты лечения больных показали, что спустя 3,5 года после операции, полная ремиссия составила 62%, частичная ремиссия и стабилизация процесса - 35%, смертность через 1,5 года после операции - 3,3%. В контрольной группе больных, которым после нерадикальных операций вводили ДДП-ПМС, а затем лечили с применением ДДП, полная ремиссия, отмеченная через 2 года, составила 47%, частичная ремиссия и стабилизация процесса 43%, рецидив заболевания через 9 - 12 месяцев и продолжение роста опухоли - 5%, смертность спустя 1 год после операции - 5%.