Гранульована композиція кветіапіну (варіанти), спосіб її приготування, спосіб лікування захворювань центральної нервової системи та набір, що містить таку композицію

Даний винахід відноситься до нової фармацевтичної композиції, що включає 11-[4-[2-(2гідроксіетокси)етил]-1-піперазиніл]дибензо[b, f] [1,4]тіазепін або його фармацевтично прийнятну сіль (які далі називаються "агент"), до способів її приготування і до її застосування. Зокрема, даний винахід відноситься до композиції, яка легко суспендується або розчиняється у водних середовищах. "Агент" можна використати для лікування захворювань центральної нервової системи, таких як психози. Конкретним прикладом "агента" є кветіапіну (quetiapine) фумарат (продається під торговим найменуванням Seroquel®). Кветіапіну фумарат протягом ряду років продається для лікування шизофренії і споріднених хворобливих станів. Значна кількість літературних джерел описує як застосовувати кветіапіну фумарат. Конкретними посиланнями на виготовлення і застосування "агента" є Європейські патенти ЕР 240 228 і 282 236, патент США №4879288 і міжнародна патентна публікація WO 97/45124. Кветіапіну фумарат продають у вигляді таблеток. Незважаючи на те, що лікарі, медичні сестри і інші особи, які доглядають за хворими, намагаються стежити за тим, щоб пацієнт приймав таблетку (таблетки), у пацієнтів з психозом часто існує проблема недотримання режиму і схеми лікування. Наприклад, пацієнт може сховати таблетку за щоку, що приводить до пропуску прийому ліків. Проблеми з недотриманням режиму і схеми лікування поменшали б, якби "агент" можна було вводити в формі розчину або суспензії для перорального введення. Розчин або суспензія для перорального введення мають додаткову перевагу в тому, що їх легко ковтати, і, отже, цей спосіб введення краще для пацієнтів, що відчувають ускладнення при проковтуванні таблеток. Для того, щоб уникнути проблем з псуванням "агента", композицію згідно з даним винаходом виготовляють в формі гранул з низьким вмістом вологи, які легко розчиняються або суспендуються у водних середовищах перед вживанням. Ці гранули також володіють хорошою текучістю, що робить можливим однорідне заповнення і випорожнення пакетиків, тому можна вводити точну дозу терапевтичного продукту. Були виготовлені різноманітні композиції "агента" з низьким вмістом вологи, але вони виявилися незручними, оскільки гранули або були дуже твердими і, отже, насилу диспергувалися, або не володіли хорошою текучістю і ущільнялися при стоянні або вібрації. У кінцевому результаті була знайдена гранульована композиція "агента", яка має хорошу текучість і, проте, також несподівано легко розчиняється або суспендується у водни х середовищах. Таким чином, даний винахід відноситься до гранульованої композиції "агента", яка має хорошу текучість і легко розчиняється або суспендується у водних середовища х. Наприклад, вона повинна бути зручною для введення в межах інтервалів часу, протягом яких пацієнт приймає дозу. Звичайно вона повинна бути зручною для введення протягом менш ніж 15 хвилин, переважно, протягом менш ніж 5 хвилин, і, більш переважно, протягом менш ніж 2 хвилин. Зокрема, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, що включає 11-[4-[2-(2-гідроксіетокси)етил]-1-піперазиніл] дибензо [b,f][1,4]тіазепін або його фармацевтично прийнятну сіль і легко або дуже добре розчинний у воді зв'язуючий агент, в якій гранули мають об'ємну густину в межах від 0,15г/мл до 0,60г/мл, а густину після утр ушування в межах від 0,20г/мл до 0,70г/мл, і 80% гранул мають розміри в межах від 75 до 850 мікрон. Одержання, фізичні властивості і сприятливі фармакологічні властивості "агента" описані в опублікованих Європейських патентах 240 228 і 282 236, а також в патенті США №4879288, які цілком включені в цей документ як посилання. Переважно, "агент" являє собою 11-[4-[2-(2-гідроксіетокси)етил]-1-піперазиніл]дибензо[b,f][1,4]тіазепін або його дуже добре розчинну у воді фармацевтично прийнятну сіль. Більш переважно, "агент" являє собою 11-[4[2-(2-гідроксіетокси)етил]-1-піперазиніл]дибензо-[b,f][1,4]тіазепін або його сіль дигідрохлорид, малеат, цитрат або фумарат. Найбільш переважним "агентом" є кветіапіну фумарат (Seroquel). Легко або дуже добре розчинний у воді зв'язуючий агент являє собою зв'язуючий агент, який розчиняється в менш ніж 10 частинах води на 1 частину зв'язуючого агента, і включає мальтодекстрин, маніт, ксиліт, попередньо желатинізований крохмаль, сахарозу або полі[1-(2-оксо-1-піролідиніл)етилен] (повідон). Переважно, зв'язуючий агент розчиняється в менш ніж 1 частини води на 1 частину зв'язуючого агента. Переважно, дуже добре розчинний у воді зв'язуючий агент являє собою мальтодекстрин. Переважно, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, що включає Seroquel® і мальтодекстрин, в якій гранули мають об'ємну густину в межах від 0,15г/см 3 до 0,60г/см 3, а густин у після утрушування в межах від 0,20г/см 3 до 0,7г/см 3, і 80% гранул мають розміри в межах від 75 до 850 мікрон. Об'ємна густина являє собою густину вільно поточного порошку. Густина після утрушування являє собою густину порошку після трясіння і постукування декілька разів по поверхні. Об'ємну густину визначають шляхом насипання порошку в об'ємі 100мл в мірний циліндр і вимірювання маси порошку. Густин у після утр ушування визначають шляхом приміщення того ж циліндра, що містить 100мл порошку, який використали для визначення об'ємної маси, на пристрій, який підіймає і упускає циліндр 200 разів (амплітуда підйому і опускання в цьому стандартному тесті становить 0,5 дюйми). Вимірюють новий об'єм порошку і, оскільки маса порошку вже відома, можна розрахувати його густину після утрушування. Переважно, гранули мають об'ємну густину в межах від 0,261г/мл до 0,400г/мл; зокрема, від 0,261г/мл до 0,368г/мл. Переважно, гранули мають густин у після утрушування в межах від 0,342 г/мл до 0,500 г/мл; зокрема, від 0,342 г/мл до 0,464 г/мл. Гранули з бажаною об'ємною густиною, густиною після утрушування і межами розмірів можна виготовляти способом, що використовує псевдозріджений шар. Спосіб псевдозрідженого шару полягає в приданні текучості компонентам композиції у потоці повітря, доданні води, а потім висушуванні. Компоненти композиції, альтернативно, можна додавати у вигляді розчину або суспензії у воді. Відповідно, в іншому аспекті, даний винахід відноситься до способу приготування композиції, як визначено вище, який включає: і) придания текучості одному або декільком компонентам у потоці повітря в псевдозрідженому шарі; іі) додання до псевдозрідженого шару води, необов'язково, що містить один або декілька компонентів; ііі) сушку. Переважно, "агенту" і легко або дуже добре розчинному у воді зв'язуючому агенту і будь-яким іншим компонентам додають текучість у потоці повітря. Спосіб псевдозрідженого шару добре відомий фахівцям , див., наприклад, Schaefer Τ., Worts О., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution. Arch. Pharm. Cherni Sci. Ed. 5,1977, 51-60; Schaefer Т., Worts O.t Control of Fluidized Bed Granulation ll. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977,178493; Schaefer Т., Worts О., Control of Fiuidfced Bed Granulation lll. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Contest on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci Ed. 6,1978, 1-13; Schaefer Т., Worts O., Control of Fluidizcd Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution. Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6,1978,14-25; Schaefer Т., Worts О., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Cbemi Sci. Ed. 6,1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993,719-731; and Kokubo H.. Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chan. Pharm. Вull. 45(6), 1997,1069-1072. На розмір і щільність гранул можна впливати зміною умов, таких як температура, тиск повітря при атомізації, об'єм повітря під час процесу і швидкість розпилення води, що додається, які використовуються під час процесу псевдозрідженого шару. Ключовим параметром, що впливає на властивості гранул, є рівень вологи в гранулах;, цей рівень вологи залежить від рівня вологи в псевдозрідженому шарі. Гранули з бажаними властивостями можна одержати зміною рівня вологи в псевдозрідженому шарі за допомогою стандартних способів, відомих фа хівцям, поки не вийдуть гранули потрібного розміру і щільності. Наприклад, для партії в 15кг рівень вологи в гранулах звичайно складає від 4 до 10%. Звичайними умовами для партії в 15кг є: температура вхідного повітря 55-70°С, тиск повітря при атомізації від 0,5 до 3,5 бар, об'єм повітря під час процесу від 150 до 225фут 3/хв. і швидкість розпилення води, що додається від 100 до 150мл/хв.. Гранули з бажаними фізичними властивостями можна одержати також при використанні інших умов. Наприклад, у випадку більш великої партії (225кг) гранули згідно з даним винаходом одержували з використанням температури вхідного повітря 55-80°С, тиску повітря при атомізації від 1,0 до 3,0 бар, об'єму повітря під час процесу від 1600 до 2200фут 3/хв. і швидкості розпилення води, що додається від 600 до 900мл/хв. У переважному аспекті, даний винахід відноситься до способу псевдозрідженого шару, при якому Вміст вологи контролюється, щоб одержувати гранули з рівнем вологи в межах від 1,5 до 15%. В іншому аспекті, даний винахід відноситься до гранул з рівнем вологи в межах від 1,5 до 15%, переважно, від 3 до 10%, більш переважно, від 4 до 8%. Переважно, рівень вологи в псевдозрідженому шарі дає гранули, що мають рівень вологи в межах від 3 до 10%. Більш переважно, рівень вологи в псевдозрідженому шарі дає гранули, що мають рівень вологи в межах від 4 до 8%. У переважному аспекті, даний винахід відноситься до способу псевдозрідженого шару, при якому тиск повітря при атомізації знаходиться в межах від 0,5 до 3,5 бар, наприклад, від 1,0 до 3,0 бар. У ще одному аспекті, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, що включає "агент" і легко або дуже добре розчинний у воді зв'язуючий агент, яку отримують способом псевдозрідженого шару, при якому рівень вологи в гранула х перед сушкою знаходиться в межах від 1,5 до 15%. У переважному аспекті, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, що включає "агент" і легко або дуже добре розчинний у воді зв'язуючий агент, яку одержують способом псевдозрідженого шару, при якому тиск повітря при атомізації знаходиться в межах від 0,5 до 3,5 бар, наприклад, від 1,0 до 3,0 бар. У ще одному аспекті, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, що включає "агент" і легко або дуже добре розчинний у воді зв'язуючий агент, в якій гранули мають об'ємну густину в, межах від 0,15г/мл до 0,60г/мл, а густину після утрушування в межах від 0,20г/мл до 0,70г/мл, і 80% гранул мають розміри в межах від 75 до 850 мікрон; яку одержують способом псевдозрідженого шару. Переважно, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, що включає Seroquel® і мальтодекстрин, в якій гранули мають об'ємну густину в межах від 0,15г/мл до 0,60г/мл, а густину після утрушування в межах від 0,20г/мл до 0,70г/мл, і 80% гранул мають розміри в межах від 75 до 850 мікрон; яку одержують способом псевдозрідженого шару. Переважно, композиція містить підсолоджувач або підсолоджувачі для поліпшення смаку. Відповідні підсолоджувачі включають аспартам, MagnaSweet®, сахарозу, са харин, цикламат натрію і ацесультам калію. Переважними підсолоджувачами є аспартам і MagnaSweet®. Інші наповнювачі, такі як суспендуючі агенти, які сумісні з "агентом", можна додавати до композиції для збільшення періоду часу, протягом якого композиція залишається суспензією у водних середовищах. Приклади суспендуючих агентів включають гліколят натрію-крохмалю, крохмаль, гуарову камедь і повідон. Однак, було встановлено, що композиція розчиняється або залишається дуже добре суспендованою без використання суспендуючих агентів або згущувачів, і це складає ще одну особливість даного винаходу. Наприклад, 25мг гранульованої композиції, описаної в прикладах, нижче, несподівано утворюють розчин в 30мл води приблизно за 15-20 секунд. 150мг гранульованої композиції, описаної в прикладах, нижче, утворюють суспензію в 30мл води приблизно за 10 секунд при легкому перемішуванні і залишаються у вигляді суспензії протягом приблизно 10 хвилин. її легко можна ресуспендувати за декілька секунд при легкому перемішуванні круговими рухами місткості. Несподівано було встановлено, що, як правило, не тільки не потрібний суспендуючий агент, але і те, що звичайний суспендуючий агент, ксантанова камедь, не підходить в як суспендуючий агент в композиціях згідно з даним винаходом. Переважно, композиція не включає суспендуючий агент. Подібно цьому, в композицію можна додавати поверхово-активні речовини, які сумісні з "агентом", такі як полісорбати, моноолеат гліцерину і складний ефір сорбітану, але було встановлено, що композиція добре працює, не маючи потреби у вказаний речовинах. Переважно, композиція не включає поверхово-активну речовину. Переважно, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, що складається з 11-[4-[2-(2гідроксіетокси)етил]-1-піперазиніл] дибензо[b,f][1,4]тіазепіну або його фармацевтично прийнятної солі, легко або дуже добре розчинного у воді зв'язуючого агента і підсолоджувача, в якій гранули мають об'ємну густину в межах від 0,15г/мл до 0,60г/мл, а густину після утр ушування в межах від 0,20г/мл до 0,70г/мл, і 80% гранул мають розміри в межах від 75 до 850 мікрон. У переважному варіанті здійснення 11-[4-[2-(2гідроксіетокси)етил]-1-піперазиніл] дибензо-[b,f] [1,4]тіазепін знаходиться в формі солі фумарату. Гранули згідно з даним винаходом легко розчиняються або суспендуються у водних середовищах. Водне середовище необов'язково являє собою воду; воно включає речовини з достатнім вмістом води, наприклад, фр уктові/овочеві соки, соуси або пюре, такі як десерти. Переважно, рН розчину, що виходить внаслідок і/або суспензії складає від 4 до 9. Більш переважно, рН розчину, що ви ходить внаслідок і/або суспензії складає від 5 до 6. В іншому аспекті, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, як визначено вище, розчиненої або суспендованої у водних середовища х. Доза сполуки згідно з даним винаходом, яку вводять, буде обов'язково змінюватися відповідно до принципів, добре відомих фахівцям, з урахуванням шляху введення, тривалості лікування, важкості психотичного стану, маси і віку пацієнта, ефективності активного компонента і реакції на нього пацієнта. Ефективну дозу активного компонента, таким чином, може легко визначити лікуючий лікар з урахуванням всіх критеріїв і своїх міркувань, що стосуються блага пацієнта. Звичайно сполуку будуть вводити теплокровній тварині (такій як людина) таким чином, щоб пацієнт отримав ефективну дозу, звичайно, добову дозу в межах від близько 0,01 до близько 40мг/кг маси тіла. Наприклад, при пероральному введенні її звичайно вводять в межах приблизно від близько 0,1 до близько 40мг/кг маси тіла. Переважно, сполуку згідно з даним винаходом вводять при вмісті її в препараті приблизно 25, 50, 100, 125 або 150мг. Фахівцеві буде зрозуміло, що композицію можна вводити спільно з іншими терапевтичними або профілактичними агентами і/або лікарськими засобами, які з ними сумісні. Сполука згідно з даним винаходом звичайно не демонструє ознак очевидної токсичності при випробуваннях на лабораторних тваринах з використанням декількох серій мінімальної ефективної дози активного інгредієнта. Згідно з іншим аспектом, даний винахід відноситься до гранульованої композиції, як описано вище, для застосування як лікарський засіб. Згідно з іншим аспектом, даний винахід відноситься до способу лікування психозу, особливо, шизофренії, шляхом введення ефективної кількості гранульованої композиції, як описано вище, ссавцеві, який потребує вказаного лікування. Даний винахід більш ілюструється наступними прикладами, які не носять обмежувальний характер, в яких величини температур вказані в градусах Цельсію. "Агент" можна одержати, як описано в Європейських патентах ЕР 240228 або 282236, а також в патенті США №4879288. Приклади Приклад 1 Готували дві композиції з різним вмістом активного агента. Перша містила 25мг вільної основи кветіапіну (композиція 25мг), а друга - 150мг вільної основи кветіапіну (композиція 150мг] Склад композицій показаний нижче: Інгредієнт Кветіапіну фумарат Мальтодекстрин, NF Аспартам, NF MagnaSweet 135® Очищена вода, USP 25мг (мг/доза) 28,8 950,0 21,2 q.S. (»186,0) 150мг (мг/доза) 172,7 767,3 30,0 30,0 q.S. (»186,0) Кветіапіну фумарат еквівалентний 86,8% вільної основи кветіапіну. Очищену воду розпилювали в достатній кількості і відповідним способом, щоб отримати гранули із вмістом вологи 5,6%. Мальтодекстрин можна придбати як Maltrin M-100, наприклад, у компанії Grain Processing Corporation. MagnaSweet 135® можна придбати у компанії MAFCO Worldwide Corporation. Композиції виготовляли способом псевдозрідженого шару. Використали установку псевдозрідженого шару Glatt GPCG-60 при завантаженні 15кг і 50кг. Установка псевдозрідженого шару Glatt GPCG-300 використовується при завантаженні 225кг. Установка псевдозрідженого шару була сконструйована для гранулювання псевдозрідженого шару з використанням розпилення зверху і описана нижче: Пристрій Водяний насос Точка роси повітря, що входить Вхідний отвір Кількість входів в головці форсунки Висота форсунки Донне сито Режим струшування Glatt GPCG-60 Перистальтичний 10°С 1,2мм 3 #4 100 міш GPCG Glatt GPCG-300 Перистальтичний 10°C 1,5м 6 #4 100 міш GPCG Інтервал струшування Тривалість струшування 30сек. 3сек. 60сек. 5сек. Використали наступні умови процесу: Glatt GPCG-60 Параметри процесу Серія А В С D Вміст агенту 25мг 150мг 150мг 150мг Темп, на вході Об'єм повітря (°С) (фут 3/хв.) 65 850 65 850 65 850 65 850-750 Тиск повітря при атомізації (бар) 2,0 2,0 1,7 1,5 Швидкість насосу (г/хв.) швидкість розпилення води, що додається 360 360 360 360 Glatt GPCG-300 Параметри процесу Серія А В С D Вміст агенту 25мг 25мг 150мг 150мг Темп, на вході (°С) »70 »70 »70 »70 Об'єм повітря (фут 3/хв.) 1850 1850 1800 1800 Тиск повітря при атомізації (бар) 2,0 2,0 1,5 1,5 Швидкість насосу (г/хв.) швидкість розпилення води, що додається 800 800 800 800 Всі інгредієнти завантажували в бункер гранулятора псевдозрідженого шару. Потім матеріалу додавали текучість. Опісля приблизно 2-3 хвилин розпилювали воду (186мл на 1 грам компонентів) в камеру розширення. Загальний час проходження для кожної серії складав менше за одну годину. Результати від GPCG-60 (завантаження 50кг) Серія А В С D Дані після сита 1 - % затримки (мкм) 850 425 250 180 150 75 Піддон 0,4 4,8 19,8 21,8 11,1 31,6 10,5 0,3 22,0 13,7 20,0 11,7 38?9 13,2 0,2 3,3 18,2 21,9 10,8 33,1 12,5 1,6 12,2 28,9 20,0 7,7 19,1 10,5 Щільність (г/мл) в масі після утрушування 0,29 0,39 0,36 0,35 0,34 0,41 0,31 0,42 Вологість 2 % EOS3 Кінцева 4 9,3 5,4 7,9 3,8 7,4 4,3 8,7 5,9 Результати від GPCG-300 (завантаження 225кг) Дані після сита 1 - % затримки (мкм) Серія 850 425 250 180 150 75 Піддон А 2,8 13,1 33,4 23,8 10,1 13,0 3,8 В 1,7 12,2 32,9 25,3 9,9 15,7 2,3 С 2,5 17,6 33,6 19,5 9,5 11,3 6,0 D 5,8 23,9 32,7 17,2 8,3 8,0 4,1 в масі 0,26 0,26 0,36 0,29 Щільність (г/мл) після утрушування 0,35 0,28 0,42 0,37 Вологість 2 % EOS3 Кінцева 4 6,2 6,0 7,5 6,7 6,7 5,3 7,4 6,6 1 Дані отримували при використанні 100 грамів зразка, що пройшов струшування протягом 5 хвилин на ситі апарату Tyler. 2 Вологість визначали з використанням установки Computrac Moisture Balance set 105°C. 3 Закінчення розпилення (End of Spray). 4 Рівень вологи в гранулах після сушки. Приклад 2 Композиціями прикладу 1, вище, наповнювали пакетики звичайним способом.