(r)-5-карбамоїл-8-фтор-3-n,n-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2н-1-бензопірани у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція та спосіб лікування порушень центральної нервової системи

1 Соединение с общей формулой F где Ri является н-пропилом или цикпобутилом, F 2 является изопропилом, третичным бутилом, ? циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом, R3является водородом, R4 является водородом или металом, в виде (Р)-энантиомера в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по пункту 1, отличающееся тем, что R4 является водородом 3 Соединение (R)-3-(N-TpeT-6yrHn-N-Hпропиламино)-5-карбамоил-8-фтор-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей 4 Соединение по пункту 3, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания 5 Соединение (R)-5-Kap6aMonn-3-(N,Nдициклобутламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей 6 Соединение по пункту 5, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания 7 Соединение ^)-5-карбамоил-3-(г\І-циклобутил|\|-н-пропиламино)-8фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей 8 Соединение по пункту 7, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания 9 Соединение ^)-5-карбамоил-3-циклобутил-г\Іизопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей 10 Соединение по пункту 9, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания 11 Соединение (R)-5-Kap6aMonn-3-(Nциклопентил-І\І-н-пропиламино)-8-фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей 12 Соединение по пункту 11, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания 13 Соединение (R)-5-Kap6aMonn-3-(Nциклопентил-г\І-циклобутиламино)-8фтор-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей 14 Соединение по пункту 13, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания 15 Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединения по любому из пунктов 1-14 в сочетании с растворителем, наполнителем или инертным носителем 16 Фармацевтическая композиция по п 15 для применения в терапии 17 Фармацевтическая композиция по п 15 для О 44717 применения в качестве антагониста 5-ГТ|д 18 Фармацевтическая композиция по п 15 для лечения нарушений центральной нервной системы, особенно расстройств, опосредуемых 5гидрокситриптамином 19 Фармацевтическая композиция по п 15 для лечения депрессии, состояния тревога, страха, анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, навязчиво-компульсивного заболевания, припадков, болезни Альцгеймера, гипертензии, желудочно-кишечных расстройств, терморегуляторних и сексуальных расстройств, боли или расстройств сердечно-сосудистой системы 20 Соединение по любому из пунктов 1-14 для производства препарата для лечения нарушений центральной нервной системы, особенно нарушений, опосредованных 5-гидрокситриптамином 21 Соединение по пункту 20 для производства препарата для лечения депрессии, состояния тревоги, страха, анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, навязчиво-компульсивного заболевания, припадков, болезни Альцгеймера, гипертензии, желудочно-кишечных расстройств, терморегуляторных и сексуальных расстройств, боли или расстройств сердечно-сосудистой системы 22 Способ лечения нарушений в центральной нервной системе, особенно нарушений, опосредуемых 5-гидрокситриптамином, путем введения млекопитающим и человеку соединения по любому из пунктов 1-14 23 Способ по пункту 22 для лечения депрессии, состояния тревоги, страха, анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, навязчивокомпульсивного состояния, припадков, болезни Альцгеймера гипертензии, желудочно-кишечных расстройств, терморегуляторных и сексуальных Данное изобретение относится к новым соединениям, (Р)-5-карбамоил-8-фтор-3-г\І,г\Ідизамещенным-амино-3,4-дигидро-2Н-1бензопиранам в форме свободных оснований или их фармацевтически приемлемых солей, процессу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные терапевтически активные вещества и к применению указанных активных соединений при терапии Объект этого изобретения состоит в получении соединений для терапевтического применения, особенно соединений, обладающих селективным сродством к подгруппе 5гидрокситриптаминовых рецепторов, а именно к 5П~1А-рецепторам в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, включая человека, и в то же время эти соединения обладают антагонистической активностью Также объектом этого изобретения является получение соединений с терапевтическим действием при пероральном введении Прототип Галогенированные-5-замещ /незамещ карба нарушений, боли или расстройств сердечнососудистой системы 24 Способ получения соединения по пунктам 114 путем I) превращения непосредственно соединения с формулой IV , (IV) Y где Y является уходящей группой, такой как OSO2CF3, галоген путем каталитического цикла с применением переходного металла с нулевой валентностью, такого как Pd или Ni и обработки монооксидом углерода с последующим аминированием, II) превращения соединения с формулой IV в соединение V где z является CI, Вг, ОН или ORP, где Rp является С-і-Сб алкилом, путем каталитического цикла с применением переходного металла с нулевой валентностью, такого как Pd или Ni и обработки моноксидом углерода с последующим аминированием соединения с формулой V, с получением соединения по формуле I, после чего, если желательно, оно превращается в соль 25 Способ по пункту 24, отличающийся тем, что аминирование проводится путем использования аммиака или метиламина, этиламина или изопропиламина моил-3-(г\1,г\1-дизамещенные-амино)-3,4-дигидро2Н-1-бензопираны, предназначенные для терапевтического применения в центральной нервной системе, особенно обладающие сродством к 5ГТід рецепторам, уже раскрыты в международной патентной заявке W091/09853 Предпосылки создания изобретения Различные расстройства центральной нервной системы, такие как депрессия, тревоги и т д , по-видимому связаны с нарушением функций нейромедиаторов норадреналина (НА) и 5гидрокситриптамина (5-ГТ), последний известен также, как серотонин Лекарственные препараты, наиболее часто используемые при лечении депрессии, как полагают, действуют путем улучшения нейротрансмиссии одного из или обоих этих физиологических агонистов По-видимому, усиление 5-ГТ нейротрансмиссии непосредственно влияет на депрессивное настроение и состояние тревоги, тогда как усиление норадреналиновой трансмиссии влияет на симптомы торможения, встречающиеся у пациентов с депрессией Изобретение относится к соединениям, которые об 44717 ладают воздействием на 5-ГТ нейротрансмиссию Активность серотонина или 5-ГТ, как полагают, связана со многими различными типами психических расстройств Например, считается, что усиление активности 5-ГТ связано со страхом (тревогой) , в то же время как снижение выделения 5-ГТ связано с депрессией Кроме того, серотонин связывали с такими разными состояниями, как нарушения питания, желудочно-кишечные расстройства, сердечнососудистая регуляция и сексуальное поведение 5-ГТ рецепторы Различные эффекты серотонина могут быть связаны с тем фактом, что серотонинэргические нейроны стимулируют секрецию нескольких гормонов, например, кортизода, пролактина, Вэндорфина, вазопрессина, и других Секреция каждого из этих других гормонов, по-видимому регулируется на основе специфичности несколькими различными подтипами 5-ГГ (серотониновых рецепторов С помощью методик молекулярной биологии к настоящему времени эти рецепторы классифицированы как5-П~і, 5-П~2, 5-ГТз, 5-П~4, 5П~5, 5-ГТб и 5-П~7, причем 5-П~і рецепторы дополнительно подразделяются на подтипы 5-ГТ-ІА, 5ГТ-ів, 5-ГТю , 5-ГТІЕ и 5-IT-IF Каждый подтип рецепторов участвует в осуществлении различных функций серотонина и обладает отличающими его от других свойствами Рецепторы подтипа 5-ГТід Что касается рецепторов подтипа 5-ГТ-ІА, ТО эти рецепторы дополнительно дифференцируются в зависимости от их нейронной локализации, что тем самым приводит в результате к различным способам действия и физиологическим функциям Например, ингибиторные ауторецепторы 5П~ІА располагаются пресинаптически на теле клеток 5ГТ нейронов Когда агонист 5-ГТ или 5-ГТід активирует такие ингибиторные ауторецепторы степень возбудимости 5-ГТ нейронов понижается Поскольку нейрон не возбуждается, выделение 5ГТ в синапс также снижается В этом случае агонист 5-П~ІА действует как вещество - искусственный медиатор, имитирующий действие 5-ГТ с результатом снижения выделения 5-ГТ из нейронов центральной нервной системы 5-ГТід агонист на ингибиторные ауторецепторы, таким образом, действует как малый транквилизатор или седативное лекарственное средство Применение блокирующего 5-ГТ средства в отношении ауторецепторов позволит таким образом нейрону повысить свою возбудимость, что приводит к повышенному выделению 5-ГТ на концевых синапсах Антагонист 5-ГТід должен таким образом улучшать 5-ГТ нейропередачу и продуцировать антидвпрессивный эффект, что делает его применимым в качестве медикаментозного лечения при депрессии Существуют также другие локализации рецепторов подтипа 5-П~ІА Эти пост синаптические рецепторы 5-П~ІА локализуются в направлении проведения импульса на других нейронах в синаптической области В отличие от ингибиторных ауторецепторов активация поссинаптических 5-П~ІА рецепторов приводит к стимуляции очень характерного поведенческого синдрома у живот ных, 5-ГТ синдрома Характеристики действующего вещества как агониста, частичного агониста, антагониста в отношении 5-ГТід постсинаптических рецепторов не может быть предсказана по характеристикам его активности в отношении 5П~ІА ингибиторных ауторецепторов Таким образом, какое-либо данное селективное в отношении 5-П~ІА соединение может проявлять различные характеристики активности в отношении каждого из этих рецепторов Например, антагонист - буспирон также функционирует как агонист в отношении 5-П~ІА ауторецепторов и действует как слабый частичный агонист или антагонист на 5-ГТід постсинаптические рецепторы Другие соединения, такие как замещенный аминотетралин-8-гидрокси2-(дипропиламио)-тетралин ("8-ОН-ДПАТ") , который считается стандартным по 5-ГТід - агонистической активности, являются полными агонистами в отношении как ингибиторных ауторецепторов, так и постсинаптических рецепторов Характеристики рецепторной активности даже в пределах конкретной субрецепторной группы, такой как 5-ГТід являются поэтому непредсказуемыми и могут давать в результате различные фармакологические характеристики Объект данного изобретения состоит в получении соединений для терапевтического использования, особенно для лечения опосредуемых 5гидрокситриптамином расстройств центральной нервной системы, например, депрессии, состояний страха, тревоги, навязчиво-компульсивного расстройства (НКР), анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, припадков, болезни Альцгеймера, расстройств познавательной способности, гипертензии, желудочно-кишечных расстройств, нарушений терморегуляции и сексуальных расстройств, боли и для лечения расстройств сердечно- сосудистой системы Описание изобретения Объект данного изобретения состоит в получении соединений, обладающих селективным сродством к 5-ГТІА рецепторам и в то же время являющихся антагонистами, а также обладающих хорошей биодоступностью К удивлению было обнаружено, что (R)энантиомер соединений с формулой I F (I) где Ri является н-пропилом или циклобутилом, F 2 является изопропилом, третичным бути? лом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом, R3является водородом, R4 является водородом или метилом, в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей, обладают высоким сродством к специфической подгруппе рецепторов 5-П~ІА в ЦНС и действуют как 8 пионовая, гликолевая, яблочная, глюконовая, пировиноградная, фенилуксуная, 4-аминобензойная, антраниловая, салициловая, 4аминосалициловая, 4-гидроксибензойная, 3,4дигидроксибензойная, 3,5-дигидроксибензойная, З-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, сульфаниловая, аскорбиновая, циклогексилсульфамовая, фумаровая, малеиновая и бензойная кислоты Эти соли легко получаются известными методами Методы получения 44717 антагонисты на эти 5-ГТід рецепторы, а также проявляют достаточную биодоступность при пероральном приеме Соединениями данного изобретения являются те, которые имеют атом азота в карбамоильной группе, незамещенный или монозамещенный метильной группе 8-фтор-заместитель в сочетании с незамещением или замещением небольшой группой, такой как СНз, в карбамильной группе очень важен для перехода от частичной агонистической до антагонистической активности Кроме того, соединениями данного изобретения являются те, которые имеют по крайней мере одну разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода в карбоновой группе в 3-аминогруппе, таким образом только один из заместителей может быть нормальной пропильной группой Разветвление или циклизация алкильной группы в аминогруппе повидимому являются существенными для получения достаточной биодоступности Кроме того, было обнаружено, что высокое сродство к 5-П~ІА рецепторам в ЦНС в сочетании с антагонистической активностью является строго стереоспецифичным для (Р)-энантиомера соединений этого изобретения Примерами соединений данного изобретения являются (Р)-3-(г\І-циклопентил-г\І-н-пропиламино)-8фтор-5-метилкарбамил-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, (Р)-8-фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-н-пропиламино)5-карбамил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (Р)-5-карбамил-3-(г\І-трет-бутил-г\І-нпропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, (Р)-5-карбамил-3-(г\І-дициклобутиламино)-8фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (Р)-5-карбамил-3-(г\І-циклобутил-г\Іпропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, (Р)-5-карбамил-3-(г\І-циклобутил-г\Іизопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, (Р)-5-карбамил-3-(г\І-циклопентил-г\І-нпропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, (Р)-5-карбамил-3-(г\І-циклогексил-г\І-нпропиламино)-8-фтор-3,5-дигидро-2Н-1бензопиран, (Р)-5-карбамил-3-(г\І-циклопентил-г\Іциклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран, Соединения данного изобретения находятся в форме (Р)-энантиомера и в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли Для образования нетоксических фармацевтически приемлемых солей с присоединением кислот к соединениям данного изобретения могут использоваться как органические, так и неорганические кислоты Иллюстративными кислотами являются серная, азотная, фосфорная, щавелевая, хлористоводородная, муравьиная, бромистоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, дибензоилвинная, диацетилвинная, памовая, этансульфоновая, сульфамовая, янтарная, про УН, ONt (XI) (III) Получение (Р)-3-амино-5-метокси-3,4-дигидро2Н-1-бензопирана (соединение II) описано в W093/07135 Предпочтительным методом для введения фтора является бромирование ароматического кольца, селективно, в положении 8 Брошрование может быть произведено путем применения брома с катализатором или без него Можно использовать другие бронирующие средства, например, НОВ и N-бромамиды (особенно N-бромсукцинимид) Подходящими растворителями для бромирования являются уксусная кислота, диоксан и хлорированные растворители, например, метиленхлорид Перед фторированием первичный амин должен быть полностью алкилирован Ri и F?2, как установлено выше, или защищены подходящими группами, которые могут быть удалены позднее, например, дибензил Введение алкильных групп к азоту может выполняться путем восстановительного аминирования из соответствующего альдегида или кетона с использованием подходящего восстанавливающего средства, например, NaCNBbb или каталитически с помощью ЬЬ и подходящего катализатора,содержащего палладий, платину или никель в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране ЛТФ), диоксане, метаноле или этаноле Введение алкильных групп может также производиться путем алкилирования с помощью соответствующего алкилгалогенида, например, СІ, Вг или I, или активированным спиртом, например, алкилмезилатом или -тозилатом в подходящем растворителе, например, диметилформамиде (ДМФ), ацетоне или ацетонитриле с подходящим основанием, например, К2СО3 Фторирование может затем осуществляться путем литирования бромсоединения с помощью алкиллитиевого реагента, например, н-бутиллития, и последующей реакцией с подходящим фторирующим средством, предпочтительно г\І-фтор-І\Іалкил-/арилсульфонамидом, например, N-фторбензолсульфонамидом Растворитель для этой реакции может быть безводным алкилэфиром, например, тетрагидрофураном ЛТФ) или диэтиловым эфиром, или непротонным растворителем, например, гексаном или бензолом Интервал тем 44717 ператур может меняться от -100°С до комнатной температуры, но предпочтительно от -78°С до 20°С Соединения этого изобретения можно получать из соединения (Р)-3-амино-8-фтор-5-метокси3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (как описано выше) с последующими восстановительным аминированием, N-алкилированием, дезметилированием и превращением в уходящую группу Y известными методами с получением соединения IV Соединение с формулой I этого изобретения может быть получено следующими методами F I) непосредственным превращением соединений с формулой IV F Ш) где Y является уходящей группой, такой как трифторметансулъфонат (OSO2CF3), галоген, например, CI, Вг или I, путем каталитического цикла с использованием переходного металла с нулевой валентностью (М), такого как Pd или Ni , который может производиться и подвергается окислительному присоединению к арил-У-связи Обработка с моноокисью углерода с последущим аминированием соответствующим амином (аммиаком или метиламином) дают соединения с формулой I, после чего, если желательно, они превращаются в соли II) Или иначе, соединение с формулой IV превращается в соединения с формулой V (У) где Z является CI, Вг ОН или ORD, где RD является С-1-Сб алкилом, путем каталитического цикла с использованием переходного металла с нулевой валентностью со способностью подвергать окислительному присоединению к арил-У-связям, например, арил-ОБОгСРз связям Комплекс арилСО-металл-V образуется путем обработки моно 10 ксидом углерода (СО) Дополнительными реагентами являются спирт, такой как метанол, этанол, третичный амин, такой как триалкиламин, например, триэтиламин, в инертном органическом растворителе, предпочтительно, полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, адетонитрил и т д Реакция обычно выполняется при температуре от +40° до 120°С и при давлении от 100 до 500 кПа (II) За этим по желанию следует гидролиз и обработка тионилгалидом, например, тионилхлоридом, для получения соответствующего галогенидного производного кислоты Соединение с формулой V аминируется (Пь) с помощью соответствующего амина (аммиака или метиламина) в растворителе, например.толуоле, метиленхлориде, бензоле, воде при температуре кипения в колбе с обратным холодильником, или от 0 до 100°С с получением соединений с формулой I Фармацевтические препараты По данному изобретению соединения этого изобретения обычно будут приниматься перорально, вводиться ректально или путем инъекций в форме фармацевтических препаратов, включающих активный ингредиент или в виде свободного свободного основания или нетоксичной соли с присоединением кислоты, например, гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и тому подобных в фармацевтически приемлемой дозированной форме Дозированная форма может быть твердым, полутвердым или жидким препаратом Обычно активное вещество будет составлять от 0,1 до 99% препарата по весу, более конкретно, от 0,5 до 20% по весу для препаратов, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50% по весу для препаратов, пригодных для перорального введения Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединение этого изобретения в виде дозированной формы для перорального применения, выбранное вещество может быть смешано с твердым наполнителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалом, таким как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, целлюлозными производными, связующим веществом, таким как желатин или поливинилпиррождон и скользящим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликолем, воскада, парафином и тому подобным и затем прессоваться в таблетки Если нужны таблетки, покрытые оболочкой, ядра таблеток, полученные как описано выше, могут быть покрыты концентрированным сахарным раствором, который может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и тому подобное Или же таблетка может покрываться полимером, известным специалистам, растворенным в легколетучем органическом растворителе или в смеси органических растворителей К этим покрытиям могут добавляться красящие вещества, чтобы легко различать таблетки, содержащие различные активные 11 44717 12 вещества или различные количества активного лочную водную фазу экстрагировали трижды вещества диэтиловым эфиром Объединенные эфирные слои сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли Для получения мягких желатиновых капсул акпод вакуумом с получением 35,5г маслянистого тивные вещества могут смешиваться, например, с остатка Масло растворяли в диэтиловом эфире и растительным маслом или полиэтиленгликолем раствор охлаждали на ледяной бане (0°С) По Твердые желатиновые капсулы могут содержать каплям добавляли HCI, растворенный в диэтилогранулы активного вещества с использованием вом эфире, до тех пор, пока суспензия не становиили вышеупомянутых наполнителей для таблеток, лась кислой (контролировали с помощью индиканапример, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, торной рН бумаги) Кристаллы отфильтровывали крахмалов (например, картофельного крахмала, и затем перекристаллизовывали из метанола с кукурузного крахмала или амилопектина), произполучением вещества заголовка с 70% выходом водных целлюлозы или желатина А также жидкие (28,5г), Тпл 281-282°С НСІ соль распределяли я полужидкие препараты из лекарственного вещемежду диэтиловым эфиром и 2М Нз (вода) , и своства могут заполнять твердые желатиновые капбодное основание получали путем экстрагировасулы ния щелочной водной фазы диэтиловым эфиром Дозированные лекарственные формы для /П/о=+40° (С=0,1), HCI соль в МеОН) ГХ-МС ректального введения могут быть растворами или (70эВ) M+l=259 (53%) суспензиями или могут изготавливаться в форме свечей, включающих активное вещество в смеси с нейтральной жирной основой, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или вазелиновым маслом Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например, растворов, содержащих от примерно 0,2% до примерно 20% по весу активного вещества, описанного здесь, баланс составляется из сахара и смеси этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля По желанию такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие вещества, сахарин и карбоксиметил целлюлозу в качестве загущающего средства или другие наполнители, известные специалистам Растворы для парентерального введения путем инъекций могут готовиться в виде водных растворов из водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации от примерно 0,5% до примерно 10% по весу Эти растворы могут также содержать стабилизирующие вещества и/или буферные вещества, их легко можно получить в ампулах с разной дозировкой Подходящими суточными дозами соединений этого изобретения для терапии людей являются дозы примерно 0,01-100мг/кг веса тела при пероральном применении и 0,001-100мг/кг веса тела при парентеральном введении Это изобретение иллюстрируется следующими рабочими примерами Получение исходных материалов Препарат I (Р)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н1-бензопиран а) (Р)-3-Амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран (Р)-3-Амино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран (25г, Л,14моля) и безводный ацетат натрия (34г, 0,42моля) растворяли в уксусной кислоте (500мл) По каплям добавляли бром (23,4г, 0,15моля), растворенный в уксусной кислоте (500мл), при комнатной температуре Добавление брома продолжалось в течение примерно 7дней Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяда в гидроксиде натрия (25%) / диэтиловом эфире (экзотермическая реакция, смесь охлаждали на ледяной бане) Слои разделяли и ще b) (Р)-8-Бром-3-(г\І,г\І-дибензиламино)-5метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (Р)-3-амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро-2Н1-бензопиран (11,5г 44ммоля) растворяли в 400мл безводного ацетонитрила и к реакционной смеси добавляли бензилбромид (13мл, 110 ммолей) , безводный карбонат калия (растертый) (16г, 116ммолей) и каталитическое количество KI и затем нагревали до 85°С в течение 48 часов Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2М раствор ІЧНз и затем экстрагировали дважды эфиром Объединенные эфирные порции обрабатывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением осадка продуктасырца Хроматография на двуокиси кремния (элюент CH2CI2) давала 15г (выход 78%) вещества заголовка в виде чистого масла /П/о=-15,5° (С=0,1, СНСІз) ГХ-МС (70 эВ) М=437(15%) c) (Р)-3-(І\І-Дибензиламино)-8-фтор-5-метокси3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран (Р)-8-Бром-3-(г\І,г\І-дибензиламино)-5метоокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (4,35г, 9,9ммоля) растворяли в 45мл безводногоТГФ и охлаждали до -78°С К этому раствору по каплям добавляли раствор n-Buh (6,8 мл, 10,9 ммоля) и оставляли перемешиваться при -78°С в течение I часа По каплям в течение 45 минут добавляли Nфтор-бензолсульфонимид (3,8г, 11,9ммоля) растворенный в 30мл безводного ТГФ и оставляли перемешиваться при -78°С в течение 1 часа Реакцию останавливали путем добавления Змл насыщенного NH4CI с последующим добавлением 9мл раствора, содержащего 2г NbbOHxHCI и 8г ЫагСОз в 100мл НгО и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры Добавляли 2М раствор ІЧНз и реакционную смесь экстрагировали дважды эфиром, обрабатывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением продукта-сырца Очистку 8-фтор-(желаемого) от 8-водород(15%) соединения проводили путем хроматографии сырца (элюент 25% СНгСЬ/гексан) с получением 1,78г Неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния (элюент 3% ацетон/гексан) с получением 1,50г (40% выход) 13 44717 14 21 (элюент 7% этил ацетат/гексан) давала 3,75г (97% вещества заголовка в виде чистого масла /П/о =выход) вещества заголовка в виде чистого 112,1° (С=0,1, СНСІз) ГХ-МС (70эВ) М=377 (37%) 21 масла /П/о =-82,5° (С=0,1, СНСІ3 ГХ-МС (70эВ) d) (Р)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидроМ=343 (29%) 2Н-І-бензопиран (Р)-3-(г\І,г\І-дибензиламино)-8-фтор-5-метоксиГидрохлоридную соль получали путем рас3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (13,Ог, 34ммоля) растворения основания в диэтиловом эфире и дотворяли в 265мл метанола и 115 мл ТГФ К этому бавляли по каплям избытка эфирного раствора раствору добавляли 10% Pd/C (4г) и формиат амНСІ Соль перекристалл изовывал и из этаномония (51,5г, 0,817моля) Реакционную смесь нала/даэтилового эфира с получением белого твергревали до 50°С в течение 2,5 час Реакционную дого вещества Т пл 177-179°С смесь фильтровали и растворитель удаляли под c) (Р)-8-Фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-пропиламино)вакуумом, остаток собирали в 2М раствор NaOH и 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран затем экстрагировали дважды эфиром Объеди(Р)-8-Бром-3-(г\І-изопропил-г\І-пропиламино)-5ненные эфирные порции обрабатывали солевым метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (2,3г, раствором, сушили (ЫагЗОД фильтровали и рас6,72ммоля) растворяли в безводном ТГФ (25мл) и творитель удаляли под вакуумом с получением охлаждали до -78°С К этому раствору по каплям 6,2г (91% выход) вещества заголовка в виде чисдобавляли 1,6М раствор н-Buh (4,83мл, 21 того масла /П/О =-15,3° (C=l, CHCI3) ГХ-МС 7,73ммоля) и оставляли перемешиваться при (70эВ) М=197(51%) 78°С в течение часа По каплям в течение 20-30 минут добавляли N-Фторбензолсульфонимид Препарат 2 (2,55г, 8,06ммоля), растворенный в безводном (Р)-8-фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-пропиламино)-5ТГФ (15мл) и оставляли перемешиваться при трифторметил-сульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І78°С в течение 4 часов Реакцию останавливали бензопиран путем добавления 1мл насыщенного водного расa) (Р)-8-Бром-3-(І\І-изопропиламино)-5твора ЬЦСІ с последующим добавлением Змл расметокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран твора, содержащего 2г NbbOHxHCI и 8г ЫагСОз в (Р)-3-(І\І-изопропиламино)-5-метокси-3,4100мл НгО и давая реакционной смеси нагреться дигидро-2Н-І-бензопиран (4,02г, 18,2ммоля) и бездо комнатной температуры Добавляли 2М расводный ацетат натрия растворяли в уксусной китвор ІЧНз, реакционную смесь экстрагировали слоте (80мл) К перемешиваемой смеси добавлядважды диэтидовым эфиром, обрабатывали соли бром (0,93мл, 18,2ммоля) , растворенный в левым раствором, сушили (ЫагЗОД фильтровали уксусной кислоте (40мл) по каплям в течение 1,5 и выпаривали под вакуумом с получением продукчасов та-сырца Растворитель удаляли под вакуумом, собирали в 2М раствором NaOH и дважды экстрагироваХроматография на двуокиси кремния (элюент ли диэтиловым эфиром Объединенные эфирные хлороформ) давала 1,0г (53% выход) вещества порции обрабатывали солевым раствором, сушизаголовка в виде прозрачного масла /П/о21=-89,2° ли (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаля(0=0,1, СНСІз) ГХ-МС (70эВ) М=281 (32%) ли под вакуумом с получением остатка сырца Гидрохлоридную соль получали путем расГидрохлоридную соль получали путем растворетворения чистого основания в диэтиловом эфире ния чистого основания в диэтиловом эфире и дои добавляли по каплям избытка эфирного раствобавления избытка эфирного раствора HCI с полура НСІ с получением белого твердого вещества чением белого твердого вещества Соль дважды (спекается при 80°С) перекристаллизовывали из этанола/диэтилового d) (Р)-8-Фтор-3-(І\І-изопропил-г\Іэфира с получением 3,8г (62% выход) Т пл 257пропилалмино)-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І21 258°С /П/о =-97,7° (0=0,1, CHCI3) Свободное осбензопиран нование получали из гидрохлоридной соли с по(Р)-8-Фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-пропиламино)-5лучением масла ГХ-МС (70эВ) М=301 (100%) метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирангидрохлорид (1,03г, 3,24ммоля) растворяли в безb) (R)-8-BpoM-3-(N-H3onponnn-Nводном CH2CI2 (30мл) и охлаждали до -40°С К пропиламино(-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-Іраствору добавляли ВВз (0,77мл, 8,1ммоля), расбензопиран творенный в безводном CH2CI2 (5мл), по каплям (Р)-8-Бром-3-(І\І-изопропиламино)-5-метоксиОхлаждающую баню удаляли и через 3 часа реак3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (3,8г, 11 .Зммоля) ция завершалась при комнатной температуре растворяли в безводном метаноле (80мл) и к этоРеакционную смесь выливали в ледяной 2М расму раствору добавляли пропанол (8,1 мл, твор ІЧНз и смесь экстрагировали дважды диэти0,113моля) Реакционную смесь охлаждали (ледяловым эфиром Объединенные эфирные порции ная баня), затем добавляли цианборогидрид наобрабатывали солевым раствором, сушили трия (1,3г, 20,Зммоля) и рН доводили до 5 и реак(Na2SO4) , фильтровали и растворитель удаляли ционную смесь оставляли перемешиваться при под вакуумом с получением остатка продуктакомнатной температуре в течение ночи сырца, Хроматография на диоксиде кремния Растворитель удаляли под вакуумом, остаток (элюент 20% этил ацетат/гексан) давала 0,84г собирали в 1М раствор ЫагСОз и затем экстраги(97% выход) вещества заголовка в виде прозрачровали дважды диэтиловым эфиром Объединенного масла /П/о21=-94,2° (С=0,1, СНСІз) ГХ-МС ные эфирные порции обрабатывали солевым рас(70эВ) М=267 (26%) твором, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получениГидрохлоридную соль получали путем расем остатка сырца Хроматография на силикагеле творения чистого основания в диэтиловом эфире 15 44717 16 и добавления по каплям избытка эфирного расраствора HCI Готовили раствор ВВгз (4г, твора HCI Соль перекристалл изовывал и из 15ммолей) в 10мл CH2CI2 и добавляли по каплям СНСІз/дизтилового эфира/этилацетата с получепри перемешивании (ледяная баня) в течение 10 нием белого твердого вещества Т пл 220-222°С минут Реакционной смеси давали дойти до комнатной температуры при продолжении перемешие ) (R)-8-Top-3-(N-H3onponmi-Nвания в течение 6 часов и смесь выливали в лепропиламино)-5-трифторметилсульфонилокси-3,4дяную воду и подщелачивали добавлением дигидро-2Н-І-бензопиран аммония Органический слой отделяли, сушили (Р)-8-Фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-пропиламино(-5Na2SO4 и выпаривали с получением темногидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,71 г, коричневого масла Хроматография (S1O2, диизо2,66ммоля) и коллидин (0,49мл, 3,72ммоля) распропиловый эфир и гексан 1+1) давала 1,1 г бестворяли в безводном CH2CI2 (25мл) и охлаждали цветного масла НСІ соль получали из основания до -40°С По каплям добавляли трифторметани эфирного раствора НСІ и перекристаллизовывасульфоновый ангидрид (0,54мл, 3,2ммоля) и смели из ацетонитрила с получением 0,85г ( выход си давали нагреться до комнатной температуры, и 52%) Тпл 220-221 °С после доведения до 0°С происходила реакция Реакционную смесь разбавляли CH2CI2 и промыЬ)(Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-н-пропиламино)-8вали насыщенным водным раствором ІЧаНСОз, фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидросушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали под 2Н-І-бензопиран вакуумом с получением остатка продукта-сырца (Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-пропиламино)-8-фторХроматография на диоксиде кремния (элюент 5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,7г, CH2CI2) давала 0,82г (77% выход) вещества загоЗммоля) растворяли в 25мл СН2СІ2 и добавляли ловка в виде прозрачного масла /П/о21=-85,5° триэтиламин (0,Зг, Зммоля) По каплям в течение (С=0,1, СНСІз) ГХ-МС (70эВ) М=399 (6%) 10 минут (-20°С) добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (1г, 4ммоля) в 5мл Пример 1 СН2СІ2 Перемешивание (Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-н-пропиламино)-8фтор-5-метилкарбамил-3,4-дигидро-2Н-Іпродолжали в течение 1 часа Реакционную смесь бензопиран выливали в ледяную воду и рН доводили до 8 путем добавления аммиака и экстрагировали эфиa) (Р)-3-г\І-Циклопентиламино-8-фтор-5ром Органический слой отделяли, сушили метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран Na2SO4 и (Р)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2НІ-бензопиран (1,5г, 7,6ммоля), уксусную кислоту выпаривали с получением коричневого масла (0,45г, 7,6ммоля) и циклопентанон (2,5г, Зммоля) Хроматография (S12O + гексан, 1 + 3 ) давала 0,5г растворяли в 30мл метанола При перемешивании (выход 44%) бесцветного масла ГХ-МС с молекудобавляли натрийцианборогидрид (0,8г, лярным пиком при 425 подтверждала получение вещества заголовка 13ммолей) частями в течение нескольких минут Перемешивание продолжали в течение 2 часов є) (Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-н-пропиламино)-8ГХ образец показал 100% нового продукта Расфтор-5-метилкарбамил-3,4-дигидро-2Н-Ітворитель выпаривали и добавляли воду, 2М ІЧНз бензопиран и EtoAc Органический слой отделяли и промыва(Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-н-пропиламино)-8-фтор-5ли водой Слой сушили с помощью Na2S04 и вытрифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-Іпаривали с получением 1,3г (64% выход) бесцветбензопиран (0,5г, 1ммоль) растворяли в 15мл 1,4ного масла ГХ-МС с молекулярным пиком в 265 диоксана Добавляли палладия II ацетат (10мг), подтверждала соединение заголовка 1,3-бис(дифенилфосфино)-пропан (20мг) и метиламин (0,15г, 5ммолей) и смесь перемешивали в b) (Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-н-пропиламино)-8атмосфере монооксида углерода в течение ночи фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран при 70°С Выпаривание и хроматография (S12O, (Р)-3-г\І-Циклопентиламино-8-фтор-5-метоксидиэтиловый эфир + гексан 1+3) давали конечное 3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,3г, 5ммолей), уквещество в виде бесцветного масла Получали сусную кислоту (0,Зг, 5ммолей) и пропиональдегид НСІ соль в виде 0,24г (65% выход) белых кристал(1,5г, 25ммолей) растворяли в 30мл метанола лов Тпл 108°С При перемешивании добавляли натрийцианборогидрид (0,8г, ІЗммолей) порциями в течение неПример 2 скольких минут и перемешивание продолжали (Р)-8-Фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-н-пропиламино)Через 3 часа образец после ГХ показал 100% но5-карбамил-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран вого продукта Растворитель выпаривали и доа) Метил-(Р)-8-фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-нбавляли воду, 2М ІЧНз и ЕЮАс Органический пропиламино(-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5слой отделяли и промывали до нейтральности карбоксилат водой Слой сушили Na2SO4 и выпаривали с по(Р)-8-фтор-3-(г\І-изопропил-г\І-н-пропиламино)лучением 1г (65% выход) бесцветного масла 5-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-ІГХ/МС с молекулярным пиком в 307 подтверждала бензопиран (2,4г, б.Оммолей), триэтиламин (1,3г получение вещества заголовка 12,9ммоля), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (95мг, каталитическое количество), палладий c) (Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-пропиламино)-8(И)ацетат (48мг, каталитическое количество) и фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран ДМФ/МеОН (30мл, 3 1) смешивали в 50мл трех(Р)-3-(г\І-Циклопентил-г\І-н-пропиламино)-8горлой круглодонной колбе Воздух из колбы откафтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1г, чивали с последующим заполнением СО (повто5ммолей) растворяли в 25мл CH2CI2 Для образоряли два раза) Реакционную смесь вания соли с HCI добавляли избыток эфирного 17 44717 18 перемешивали при 70°С в течение 7,5 часов Рас(65мл) порциями добавляли 3творитель удаляли под вакуумом и остаток расхлорпероксибензойную кислоту (85%, 7,6г, творяли в диэтиловом эфире/ насыщ ІЧаНСОз 37,6ммоля) Смесь перемешивали в течение ночи Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при комнатной температуре Осажденную 3один раз эфиром Объединенные эфирные слои хлорбензойную кислоту отфильтровывали и просушили (МдгЭСч и растворитель удаляли под вазрачный желтый фильтрат концентрировали под куумом с получением продукта-сырца, который вакуумом Маслянистый остаток собирали в расочищали с помощью тонкослойной хроматографии твор гидрохлорида гидроксиламина (2,83г, S12O гексан/Е&Ас, 9 1) с получением 1,3 вещества 40,8ммоля) и безводного метанола (60мл) и полузаголовка (71 % выход), ченный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов Расb) (R)-8-OTop-3-(N-H3onpormn-N-Hтворитель выпаривали с получением плотного пропиламино)-5-карбамил-3,4-дигидро-2Н-Іоранжевого масла К маслу добавляли воду, рН бензопиран доводили до 8-9 насыщенным водным раствором Метил-(Р)-8-фтор-3-(г\І-изопропил-І\І-нЫагСОз и смесь промывали эфиром (3>