2,3,4,5-тетрагідро-1н-3-бензазепіни, що використовуються для лікування захворювань центральної нервової системи, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань центральної нервов

1. 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепины общей фор мулы I R 1 N-CH 3 1 HO 4 R 4 R , (I) в которой R1 представляет собой Cl или Br, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или NH 2, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли при условии, что R3 и R4 не могут быть одновременно водородом, используемые для лечения заболеваний центральной нервной системы. 2. Соединение по п. 1, отличающее ся тем, что, R1 представляет собой Cl. 3. Соединение по п. 1, отличающее ся тем, что, оно представляет собой (+) 8-хлор-5-(5-бром-2,3дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(2,3-дигидро-5-иодбензофуран-7-ил)-7-гидрокси3-метил-2,3,4 ,5-те трагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5-нитро-2,3-дигид В.Ш. C2 , (I) в которой R1 представляет собой Cl или Br, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или NH2, и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей при условии, что R3 и R4 не могут быть одновременно водородом. 5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что R1 представляет собой Cl. 6. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой (+) 8-хлор-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5-(2,3-дигидро-5-иодбензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-ме тил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор5(5,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5-хлор-2,3-дигидробензофуран7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5-нитро-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, или (+) 8-хлор-5(5-ами (13) O O 34451 R 3 (11) R3 HO UA N-CH 3 (19) R робензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин, или (+) 8-хлор-5(5амино-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. 4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы, содержащая активный ингредиент вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит терапевтически эффективное количество 2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепина общей формулы I 34451 в которой R1 представляет собой Cl или Br, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или NH2, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли при условии, что R3 и R4 не могут быть одновременно водородом. но-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. 7. Фармацевтическая композиция по пп. 4–6, отличающаяся тем, что она нахо дится в дозированной форме для орального приема, содержащей 0,1–100 мг активного соединения. 8. Способ лечения заболеваний центральной нервной системы у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включающий назначение и введение активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного соединения вводят терапевтически эффективное количество 2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина общей формулы I R 12. Способ лечения по п. 11, отличающийся тем, что R1 представляет собой Cl. 13. Способ лечения по п.11, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой (+) 8-хлор-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5-(2,3-дигидро-5-иодбензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил- 2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5-хлор-2,3дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5нитро-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, или (+) 8-хлор-5(5-амино-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. 1 N-CH 3 HO R3 O , 4 R (I) в которой R1 представляет собой Cl или Br, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или NH2, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли при условии, что R3 и R4 не могут быть одновременно водородом. 9. Способ лечения по п. 8, отличающийся тем, что R1 представляет собой Cl. 10. Способ лечения по п.8, отличающийся тем, что в качестве активного соединения вводят (+) 8-хлор-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5-(2,3-дигидро-5-иодбензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5-хлор-2,3дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5(5нитро-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, или (+) 8-хлор-5(5-амино-2,3-дигидробензофуран-7ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3 ,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин. 11. Способ лечения заболеваний центральной нервной системы у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включающий назначение и введение активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента вво дят те рапевти чески эффективное количество 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина общей фор мулы I R 14. Способ получения 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепинов, включающий проведение химической реакции между исходными вещества ми, отличающийся тем, что осуществляют: а) галоидирование соединения формулы II R 1 N-CH 3 R 2 O , где R1 имеет значения, определенные выше, R2 представляет собой О – С1–4-алкил или О-СО-С 1–4алкил с образованием соединения общей фор мулы III R 1 N-CH3 2 R R3 4 R 1 N-CH3 4 R O , O , (III) где R1 и R2 имеют значения, определенные выше, R3 представляет собой галоген или Н, R4 представляет собой галоген, деацилирование или деалкилирование соединения формулы III с образованием соединения формулы I, в которой R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, или б) нитрование соединения формулы II HO R3 (II) (I) 2 34451 R 1 R 2 1 R N-CH3 N-CH3 2 R R3 O , 1 (II) , NO2 2 где R представляет собой Cl или Br, R представляет собой О – С1–4-алкил или О-СО-С 1–4-алкил с образованием соединения общей формулы III R O (IV) где R1 имеет значения, определенные выше, R2 представляет собой О – С1–4-алкил или О-СО-С1–4-алкил, а R3 представляет собой водород, в соединение формулы III 1 N-CH 3 R 1 2 R R3 N-CH3 2 O R R3 4 , (III) R 1 2 где R представляет собой Cl или Br, R представляет собой О – С1–4-алкил или О-СО-С 1–4-алкил, R3 представляет собой галоген или Н, R4 представляет собой галоген, деацилирование или деалкилирование соединения формулы III с образованием соединения формулы I, в которой R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, или в) восстановление или каталити ческое гидрирование соединения формулы IV O , 4 R (III) где R1, R 2, R3 имеют значения, определенные выше, а R4 представляет собой NH2, деацилирование или деалкилирование соединения формулы III с образованием соединения формулы I, в которой R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше. ____________________ Данное изобрете ние касается новых 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепинов и их фармацевтически кислотно-аддитивных солей, способов их получения, фармацевтических композиций, содержащи х их и их использова ния для лечения некото рых расстройств центральной нервной системы, например, психо зов, боли или страдания, депрессии, нарушений сна, дискинезий, болезни Паркинсона, ударов (параличей). В те чение последнего десятилетия проводились интенсивные фармакологические исследования, касающиеся бензазепинов. Фармакологические свойства бензазепинов в значительной степени зависят от заместителей. Известны различные замещенные бензазепины, проявляющие нейролептическое, антиагрессивное действие, действие, влияющее на болезнь Паркинсона и на сосудистую систему. В Евр. пат. № 0.200.455 (Ново Индастри А/С) описаны 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепины с гетероциклической или орто-сконденсированной гетероциклической кольцевой систе мой в положении 5. Заявлено, что эти соединения оказывают антипсихозное и антидепрессивное воздействие. В настоящее вре мя обнаружено, что 5'- или 6'-замещенные или 5'- 6'-дизамещенные (2,3-ди гидробензофуран-7-ил)-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3бензазепиновые соединения обладают сильными анти допаминергическими свойствами, что делает полезными при психо фармацевтических применениях. Неожиданно оказалось, что соединения данного изобретения проявляют уди вительно высокую антидопаминергическую активность при оральном приеме по сравнению с известными соединениями. Согласно настояще му изобретению предоставляются 2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3-бензазепины общей формулы I R 1 N-CH 3 HO R3 4 R где R1 – Cl или Br; 3 O , (I) 34451 R3 и R4, независимо друг от друга – водород, галоген, CF3, CN, NO2 или NH2; и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли при условии, что R3 и R4 не могут быть одновременно атомами водорода. Конкретными соединениями формулы (I) являются: (+) 8-хлор-5-[5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил]-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5-[2,3-дигидро-5иодбензофуран-7-ил]-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8-хлор-5-[5,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил]-7-гидрокси-3метил-2,3 ,4,5-те трагидро-1Н-3-бензазепин, (+) 8хлор-5-[5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил]-7-гидрокси-3-метил-2,3,4 ,5-те трагидро-1Н-3-бен зазепин, 8-хлор-5-[5-нитро-2,3-дигидробензофуран-7ил]-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин, 8-хлор-5-[5-амино-2,3-дигидробензофуран-7-ил]-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин, 8-хлор-5-[5-амино-2,6-дигидробензофуран-7-ил]-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. Соединения формулы (I) могут быть представлены в виде смеси энантиомеров, которую можно разделить на индиви дуальные чистые энантиомеры. Данное разделение может удобно осуществляться путем фракционной кристаллизации из различных растворителей солей соединений формулы (I) с оптически активными кислотами или другими способами, известными из литературы, например, с помощью хиральной колоночной хроматографии. Таким образом, настоящее изобретение включает все изомеры или в разделенном виде, или в ви де смеси. Особенно ценными воплощениями изобретения являются нетоксичные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли бензазепинов формулы (I). Такие соли включают соли, получаемые из неорганических и органических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, уксусная, молочная, малеиновая, фталевая и винная кислоты. Эти соли могут быть получены способами, известными квалифи цированным специалистам. Изобретение касается также соединений формулы (I), в которой R3 или R4 представляют радиоактивные изото пы иода или брома, такие как применяемые в клинической практике: 1221, 1231, US1, 1311, 77Br, 82Br, и 76Br. Было обнаружено, что эти соединения, полезны в качестве визуа лизирующи х агентов в однофо тонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) или в позитронной эмиссионной томографии (РЕТ). Помимо этого, изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения. Содержание активных соединений в дозированных рецептурах предпочти тельно нахо дится в интервале от 0,1 до примерно 1000 мг на дозу для орального применения. Обычная дозировка для дости жения антипсихоз ного воздействия варьирует примерно между 0,5 и 10 мг/кг в день и делится на 2 или 3 дозы, применяемые орально. Соединения настояще го изобретения могут быть получены различными способами. Эти способы включают: а) галоидирование соединения формулы II R 1 R 2 N-CH3 O , (II) где R1 имеет значения определенные выше, R2 – О–С1–4-алкил или О-СО-С 1–4-алкил, с образованием соединения общей фор мулы III R 1 N-CH 3 2 R R3 O , 4 R (III) где R1 и R2 имеют значения, определенные выше, R3 – галоген или Н, R4 – галоген; и деацилирование или деалкилирование соединения формулы III с образованием соединения формулы I, где R1, R3 и R4 имеют значения, как определены выше; b) нитрование соединения формулы II R 1 R 2 N-CH3 O , (II) определенной в п. а) с образованием соединения общей формулы III R 1 N-CH 3 2 R R3 4 R O , (III) где R1 и R2 имеют значения в а), R3 – H, R 4 – NO2 ; и деацилирова ние или деалкилирование соединения формулы III с образованием соединения формулы I, где R1, R3 и R4 являются такими, как определены выше; или с) восстановление или каталитическое гидрирование соединения формулы IV 4 34451 R 1 Исследуемое соединение Пример № 1 R3 O , NO2 (IV) 1 N-CH 3 2 R R3 4 R O , (III) где R1, R2 и R3 имеют значения, как определены выше, R4 – NH2; деацилирование или деалкилирование соединения формулы III с образова нием соединения формулы I, где R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше. Исходные материалы, используе мые в синтезе соединений формулы I, известны, например, из ЕР 0.200.455. Соединения изобретения полезны, благодаря их фар макологической активности. В частности эти соединения активны при испыта ниях, свидетельствующи х об антипсихозном воздействии. Так, соединения формулы I испытывались на их свя зывание с Д1 – рецептором допамина в гомогената х полосатого тела крыс с использованием описанной мето дики (Life Science vol. 37, стр. 1971 (1985) P. Andersen et al.); результа ты представлены в таблице 1. IC50 по казывает сродство исследованных соединений к Д1-рецептору до памина. Таблица 1 Исследуемое соединение IC50(нМ) – рецептор допамина Пример № 1 0,7 Пример № 3 23 Соединение изобретения вместе с общепринятым вспомогательным средством (адьювантом) носителем или разбавителем, если необходимо в виде фармацевти чески приемлемой кислотно-аддитивной соли этого соединения, может нахо диться в форме фармацевтической композиции и ее единичных доз и в этой форме может применяться в виде твердых ве ществ таких, как таблетки или капсулы, заполненные твердым веществом, или в жидком виде, например, в ви де растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или капсул, заполненных ими; все – для орального приема, в фор ме свечей для ректального применения или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального использования включая подкожные. Такие фармацевтические композиции и их фор мы единичных доз могут включать общепринятые ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или компонентами или без них и такие формы единичных доз могут со держать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, облегчающее заболевание центральной нервной систе мы, соразмерное с назначенным интервалом дневной дозы, которую необхо димо принять. Таблетки, содержащие 0,1– 1000 мг активного ингредиента, или более конкретно 0,5–10 мг активного ингредиента на таблетку, соответственно являются подходящим примером формы единичной дозы. Так соединения данного изобретения могут использоваться в рецептурах фар мацевтических препаратов, например, для орального или парентерального назначения млекопитающим, включая людей, в соответствии с общепринятыми методами галеновой фар мации. Общепринятые эксципиенты представляют такие фармацевтически приемлемые орга нические или неорганические носители, пригодные для орального или парентерального применения, которые не вступают во вредные взаимодействия с активным соединением. Примерами таких носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, сироп, арахи совое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, терра альба, саха роза, агар, пектин, акация (аравийская камедь), амилоза (крахмал), стеарат магния, тальк, кремневая кислота, стеариновая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэрилидон. Фармацевти ческие препараты могут стерилизоваться и смеши ваться при желании со вспомогательными агентами, такими, как, смазывающие, предохраняющие агенты, ста билизаторы, смачивающие агенты, эмульгато ры, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы где R1 имеет значения, определенные выше, R2 – О–С1–4-алкил или О-СО-С 1–4-алкил, R3 – Н, в соединение формулы III R 1,6 Пример № 5 в ЕР 200.455 R 4 Пример № 3 N-CH3 2 Показатель орального приема мг/кг IC50 связывание СН 23390 0,9 Ранее упомянутая высокая оральная антидопаминергическая активность соединений настоящего изобретения по сравнению с известными соединениями без заявляемых 5'- или 6'-заместителей (ЕР 200.455) может быть проиллюстрирована вычислением соотноше ния между способностью ингибировать стереотипизированное поведение мышей при приеме внутрь после метилфе нидата (Acta Pharmacol. Tox col. 31, 1972, 488) и ингибированием связывания 3Н-СН 23390 ин витро (мера анта гонизма Д1-рецептора). Это дает следующие соотношения: 5 34451 и/или красители и другие, не вступающие во вредные взаимодействия с активным соединением. Для парентерального применения особенно подхо дящими являются инъецируемые растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле. Удобной формой единичной дозировки являются ампулы. Для орального приема особенно подхо дят таблетки, драже или капсулы с носителем или связующим в виде талька и/или углевода или аналогичных веществ, причем предпочтительно носителем является лактоза и/или кукурузный и/или картофельный крахмал. Когда можно применять подслащенный носитель, то могут использоваться сироп, эликсир или аналогичные вещества. В общем, в более широких интервалах, сое динения изобретения выпускаются в фор ме единичных доз, включающи х 0,05–100 мг на дозу в фар мацевтически приемлемом носителе. Типичная таблетка, которая может быть получена с помощью общепринятых приемов таблетирования, содержит: Активное соединение 1,0 мг Лактоза 67,8 мг Фарм. Евр. Ави целР 31,4 мг АмберлитР IРР 88 1,0 мг Стеарат магния 0,25 мг Фарм. Евр. Следующие примеры иллюстрируют получение новых соединений данного изобретения. Пример 1. (+) 8-Хлор-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. а) (+) 8-Хлор-5-(2,3-дигидробензофуран-7ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (1,0 г; 2,9 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл). К раствору при перемешивании добавляли бром (0,20 мл; 4,0 ммоля) в уксусной кислоте (5 мл) в течение 2 часов. Образовывался осадок. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Выход (+) 8-хлор-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. НBr в виде белого кристаллического порошка составлял 1,1 г (75%). ЯМР (200 МГц 1Н-хим. сдвиги в млн. дол.) свободного основания. СDCl3 в качестве растворите ля, ТМС в качестве вн утреннего стан дарта. d, м.д. : 2,42 (с, 3Н), 2,40–2,55 (м., 1Н), 2,95 (м., 5Н), 3,2 (т., 2Н), 3,70 (с., 3Н), 4,43 (д., 1Н), 4,58 (т., 2Н), 6,38 (с., 1Н), 6,98 (д., 1Н), 7,18 (с., 1Н), 7,26 (д., 1Н). в) (+) 8-Хлор-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (3,9 г; 9,2 ммоль) растворяли в ди хлорметане (50 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане. К нему при перемеши вании добавляли раствор BBr3 концентрации 10 об.% в дихлорметане (14 мл; 14,8 ммолей). Реакционную смесь перемешивали в те чение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры. Смесь добавляли к метанолу и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли метанол (50 мл), кипятили смесь с обратным холодильником в течение 2 часов, затем перемеши вали при комнат ной температуре всю ночь. Концентрировали смесь до густого маслянистого вещества. До бавляли метанол (15 мл) и затем при перемеши вании добавляли NаОН (0,5 М) до образования осадка. Смесь перемешивали в течение одного часа, затем охлаждали не ледяной бане. Коричневое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Выход соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического коричневатого порошка составил 3,2 г (85%). ЯМР (200 МГц 1Н-хим.сдвиги в м.о (мл. дол.) свободного основания. СDCl3 – в качестве растворителя, ТМС – в качестве внутреннего стандарта. (d, м.д.) : 2,25 (т., 1Н), 2,35 (с., 3Н), 2,90 (м., 5Н), 3,22 (т., 2Н), 4,35 (д., 1Н), 4,51 (т., 2Н), 6,30 (с., 1Н), 6,96 (д., 1Н), 7,10 (с., 1Н), 7,22 (д., 1Н). Пример 2. (+) 8-Хлор-5-(2,3-дигидро-5-иодбензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин. а) Иод (4,2 г; 16,3 ммоль) и 32% надуксусную кислоту (10,3 мл; 49 ммоль) перемешивали в уксусной кислоте (50 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре. К смеси в течение 1 часа добавляли (+) 8-хлор-5-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин (5,6 г; 16,3 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл). Смесь перемешивали еще в течение 3 часов. Обрабаты вали смесь тиосульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении до образова ния коричневого твердого вещества. Добавляли дихлорметан и органическую фа зу промывали водой, водным раствором NаОН, водой и затем суши ли над безводным сульфа том магния. Экстракт отфильтровывали и концентрировали до образова ния коричневого твердого вещества. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CH2Cl2 – MeOH). Выход (+) 8-хлор-5-(2,3-дигидро-5-иодбензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде кристаллического коричневатого порошка составил 4,8 г (63%). ЯМР (200 МГц 1Н-хим.сдвиги в м. д.) свободного основания. СDCl3 – в качестве растворителя, ТМС – в качестве внутреннего стандарта. (d, м.д.) : 2,32 (м., 1Н), 2,36 (с., 3Н), 2,92 (м., 5Н), 3,22 (т., 2Н), 3,70 (с., 3Н), 4,37 (дд., 1Н), 4,52 (т., 2Н), 6,35 (с., 1Н), 7,13 (широк. с., 2Н), 7,42 (д., 1Н). b) (+) 8-Хлор-5-(2,3-дигидро-5-иодбензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3 ,4,5-те трагидро1Н-3-бензазепин (300 мг; 0,65 ммол) растворяли в ди хлорметане (15 мл). К раствору при перемешивании в течение 1 часа добавляли раствор 10% BBr3 в ди хлормета не (2,0 мл; 2,1 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 15 мин, разбавляли мета нолом (25 мл) и концентрирова ли при пониженном давлении. Добавляли метанол (20 мл) и при перемешивании добавляли NaOH (0,5М) до рН 7. Смесь перемеши вали в течение 1 часа и добавляли воду до образования осадка. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Выход указанного в заголовке соединения составил 207 мг (70%). 6 34451 ЯМР (200 МГц 1Н-хим. сдвиги в м. д.) свободного основания. СDCl3 в качестве растворителя, ТМС в качестве внутреннего стандарта. (d, м.д.) : 2,28 (т., 1Н), 2,38 (с., 3Н), 2,90 (м., 5Н), 3,22 (т., 2Н), 4,37 (д., 1Н), 4,52 (т., 2Н), 6,30 (с., 1Н), 7,10 (с., 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,40 (д., 1Н). Пример 3. (+) 8-Хлор-5-(5,6-дихлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. 1,65 (0,005 моля) (+) 8-xлор-5-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина растворяли в 2,5 мл уксусного ангидрида и оставляли при комнатной температуре на 1 час. Чистый раствор концентрировали в вакууме и вновь перемешивали с ледяной уксусной кислотой. Затем остаток вновь растворяли в 10 мл уксусной кислоты и к раствору при перемеши вании медленно добавляли при комнатной температуре 7,2 мл (0,0055 ммоля) 0,77-молярного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте. Че рез час добавляли еще 7,1 мл раствора хлора. Реакционную смесь перемешивали еще в те чение 1 часа. Затем добавляли 20 мл этанола и 1 мл концентрированной НCl и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения раствор разбавляли 20 мл этанола и доводили рН до 8 осторожным добавлением 10% раствора Na2СО3. Сырой продукт осаждался спонтанно и собирался с помощью фильтрования. С помощью колоночной хроматографии (неподвижная фаза : C18 двуокись кремния; элюент : суль фат аммония/ацетонитрил 70:30; рН3,3 получали чисто соединение, указанное в заголовке. Т. пл. 224–225оС. 1 Н-ЯМР в CDCl3 (d, м.д.): 2,23 (т., 1Н), 2,40 (с., 3Н), 2,73 (дд., 1Н), 2,80–3,37 (м., 6Н), 4,57 (т., 2Н), 4,93 (д., 1Н), 6,17 (широк. с., 1Н), 7,07 (с., 1Н), 7,25 (с., 2Н). Пример 4. (+) 8-Хлор-5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин. Синтез и обработку осуществляли по методике, описанной в примере 3, с одним отличием: для хло рирования брали 1,1 эквивалент хло ра. Сырой продукт очи щали хроматографи чески, как описано выше, и получали свободное основание в виде кристаллического порошка Т. пл.: 182–186оС. 1 Н-ЯМР в CDCl3 (d, м.д.): 2,40 (с., 3Н), 2,30– 3,20 (м., 8Н), 3,90 (дд., 1Н), 4,15 (т., 2Н), 5,96 (с., 1Н), 6,40 (д., 1Н), 6,65 (с., 1Н), 6,70 (д., 1Н). Пример 5. 8-Хлор-5-(5-нитро-2,3-дигидробензофуран7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин. а) 1,50 г (0,00386 моля) 8-хлор-5-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина растворяли в 20 мл уксусной кислоты. Добавляли 2,80 г (0,0116 моля) тригидрата натрия меди и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель упаривали в вакууме, остаток обрабатывали водным раство ром аммиака и экстрагировали дихлорметаном. Промывали раствор водой и рассолом, концентрировали в вакууме и растворяли оста ток в эфи ре. Нерастворимые примеси отделяли фильтрованием и получали 8-хлор-5-(5-нитро-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин в форме гидрохлорида путем добавления избытка раство ра HCl в эфире и выделения осадка фильтрацией. Белые кристаллы. Т.пл. 251–254оС. 1 Н-ЯМР свободного основания в CDCl3 (d, м.д.): 2,37 (с., 3Н), 2,40–3,25 (м., 6Н), 3,34 (т., 2Н), 3,70 (с., 3Н), 4,45 (д., 1Н), 4,73 (т., 2Н), 6,36 (с., 1Н), 7,20 (с., 1Н), 7,86 (д., 1Н), 8,03 (д., 1Н). b) 0,220 г (0,00052 моля) 8-хлор-5-(5-нитро2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина гидрохлорида растворяли в 10 мл сухого ди хлорметана и охлаждали в ледяной бане. К раствору при перемешивании добавляли 5 мл 1-молярного раствора трихлорида бора в гексане. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемеши вали ее в течение 4,5 часов. Затем раствор охлаждали на ледяной бане и проводили гидролиз, осторожно добавляя 15 мл метанола. Образовавшийся кристаллический гидрохлорид соединения, указанного в заголовке, выделяли фильтрацией и сушили. Розоватый кристаллический порошок. Т. пл.: 265–170оС с разложением. 1 Н-ЯМР в d6-ДМСО (d, м.д.): 2,80 (д., 3Н), 2,85–3,85 (м., 8Н), 4,75 (т., 2Н), 4,90 (д., 1Н), 6,22 (с., 1Н), 7,27 (с., 1Н), 8,02 (д., 1Н), 8,25 (д., 1Н), 9,95 (с., 1Н), 11,30 (широк. с., 1Н). Пример 6. 8-Хлор-5-(5-амино-2,3-дигидробензофуран7-ил)-7-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин. а) Смесь 2,50 г (0,011 моля) сульфида натрия и 0,60 г (0,011 моля) хлорида аммония в 10 мл н-пропанола нагревали при перемеши вании до температуры кипения с обратным холодильником и по каплям добавляли раствор 0,44 г (0,0011 моля) 8-хлор-5-(5-нитро-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; продолжали кипячение с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме; остаток вновь растворяли в дихлорметане. Промывали раствор 0,1 норм. NаОН, водой и рассолом. Упаривание приводило к образованию 8-хлор-5-(5-амино-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина в ви де пены. 1 Н-ЯМР в CDCl3 (d, м.д.): 2,37 (с., 3Н, +м, 1Н), 2,75–3,30 (м., 7Н), 3,35 (широк. с., 2Н), 3,68 (с., 3Н), 4,33 (т., 1Н), 4,46 (т., 2Н), 6,21 (д., 1Н), 6,43 (с., 1Н), 6,53 (д., 1Н), 7,12 (с., 1Н). b) 2,8 мл (0,0056 моль) 2М раствора трихлорида бора в дихлорметане добавляли при перемеши вании к охлажденному до ледяной температуры раствору 200 мг (0,00056 моль) продукт стадии а) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в те чение 8 часов при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Оста ток вновь растворяли в эфи ре, промывали насыщенным раствором NaНСО3, водой и рассолом и сушили над Nа2О4. Осаждение раствором HCl в эфире приводило к образова 7 34451 нию указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида. Т.пл. 241–244оС. 1 Н-ЯМР в d6-ДМСО (d, м.д.): 2,80 (с., 3Н), 3,00 (м., 2Н), 3,31 (т. 2Н), 3,35–3,67 (м., 4Н), 4,60 (т., 2Н), 4,77 (д., 1Н), 6,23 (с., 1Н), 6,98 (с., 1Н), 7,26 (с., 1Н), 7,33 (с., 1Н), 10,00 (с., 1Н), 10,25 (широк. с., 2Н), 10,00 (с., 1Н). Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 8