Цис-транс-ізомеризація сполук семікарбазону

Представлений винахід стосується ізомеризації Z-ізомеру I-Z сполук семикарбазону загальної формули І у його Е-ізомер l-Е причому перемінні параметри у формулі І мають наступні значення: m, p і q кожен незалежно означає ціле число 0, 1, 2, 3 або 4 R1, R2, R3 кожен незалежно означає галоген; ОН; CN; NO2; С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений С1-С4-алкокси, С1-С4-галоалкокси або С3-С6-циклоалкілом; С1-С6-галоалкіл; С3-С6-циклоалкіл; С1-С6-алкокси, необов'язково заміщений С1-С4-алкокси або С3-С6-циклоалкілом; С1-С6-галоалкокси; С1-С6-алкілкарбоніл; С3-С6-циклоалкокси; С1-С6-алкоксикарбоніл або С1-С6-алкоксикарбонілокси. З ЕР-А-462456 відомі сполуки семикарбазону загальної формули І, що є ефективними агентами для боротьби зі шкідниками. Семикарбазони формули І мають два геометричних ізомери відносно С=Nподвійного зв'язку, а саме, Е-форма I-Е і Z-форма I-Z. При кімнатній температурі ці геометричні ізомери стабільні відносно E/Z-ізомеризації. Що стосується відносної пестицидної активності цих сполук, то Е-форма I-Е звичайно більш активна, ніж Z-форма I-Z. Отже, сільськогосподарські і комерційно прийнятні характеристики семикарбазонів І вимагають E/Zспіввідношення, що складає, щонайменше 9:1 і переважно, щонайменше 10:1. Сполуки формули І можуть бути отримані способом, наведеним на наступній схемі: Цим способом утворюються значні кількості небажаного Z-ізомеру I-Z. Крім того, необхідні значні зусилля для того, щоб досягти бажаного E/Z-співвідношення. По-перше, потрібен тривалий час реакції для досягнення високого E/Z-співвідношення в прекурсорі гідразону II, необхідного для одержання бажаного E/Z-співвідношення в кінцевому продукті І. По-друге, кристалізація Е-ізомеру I-Е у присутності Z-ізомеру I-Z трудомістка і утруднена. Для того щоб одержати високий вихід виділення необхідного Ε-ізомеру, з реакційної суміші разом з Ε-ізомером повинна також кристалізуватися деяка кількість Z-ізомеру. Аналогічно, для того щоб одержати необхідне E/Z-співвідношення в кристалізованому продукті, необхідний низький вихід виділення Е-ізомеру, для того щоб бажаний Z-ізомер повністю розчинявся разом зі значною кількістю Ε-ізомеру в реакційній суміші. По-третє, перекристалізація виділеного продукту І, що містить значні кількості небажаного Z-ізомеру, для одержання необхідного E/Z-співвідношення також трудомістка і утруднена. Також як і у випадку з кристалізацією з реакційної суміші, одержують або низький вихід при кристалізації, або високий зміст Z-ізомеру кінцевого продукту. Це зв'язано з ризиком або виділення продукту з низьким виходом, або неодержання необхідного E/Z-співвідношення. Отже, існує потреба в способі, що забезпечує просту ізомеризацію Z-ізомеру І у його Е-ізомер I-Е. Автори представленого винаходу несподівано виявили, що Z-ізомер сполуки І може бути ізомеризований у Ε-ізомер І шляхом взаємодії Z-форми I-Z або суміші геометричних ізомерів I-Е і I-Z у присутності йоду. Цей результат був цілком вражаючим, оскільки іррадіація сумішей геометричних ізомерів I-Z і I-Е переважно приводить до Z-ізомеру I-Z. Отже, представлений винахід стосується способу ізомеризації Z-ізомеру I-Z сполуки загальної формули І, як зазначено вище, у його Е-ізомер I-Е шляхом взаємодії Z-ізомеру I-Z або суміші геометричних ізомерів I Z і I-Е у присутності йоду. Загалом, для здійснення ізомеризації в межах припустимого часу реакції потрібно близько 0,1ваг.%, переважно, щонайменше, 0,2ваг.% і, більш переважно, щонайменше, 0,5ваг.% йоду від загальної кількості сполуки І. Практично, кількість йоду не буде перевищувати 10ваг.% і, переважно, не вище 5ваг.%, від загальної кількості сполуки І. Найбільше переважно, ізомеризацію проводять у присутності від 1 до 4ваг.% йоду. Загалом, температура реакції буде складати, щонайменше, 40°С, переважно, щонайменше, 50°С і найбільше переважно, щонайменше, 60°С для досягнення ізомеризації в межах припустимого часу. Практично, температура реакції, загалом, не буде перевищувати 150°С і, переважно, не вище 100°С. Спосіб відповідно до винаходу може бути здійснений, виходячи з майже чистого Z-ізомеру I-Z (E/Zспіввідношення 5:95). У переважному втіленні представленого винаходу як вихідний матеріал використовують суміш геометричних ізомерів 1-Е і I-Z, що має E/Z-співвідношення в межах від 1:1 до 15:1, переважно від 2:1 до 15:1 і особливо від 3:1 до 10:1. Загалом, ізомеризацію І здійснюють доти, поки не буде досягнуте E/Z-співвідношення, щонайменше, 95:5, переважно, щонайменше, 97:3 і більш переважно, щонайменше, 98:2. Час реакції, що потрібно для досягнення необхідного E/Z-співвідношення, складає в межах від 20 хвилин до 14 годин, переважно, від 1 до 8 годин і більш переважно, від 2 до 4 годин. Ізомеризація може бути здійснена в інертному органічному розчиннику або розріджувачі. Придатними розчинниками є ароматичні розчинники, такі як бензол, толуол, ксилоли, хлорбензол, дихлорбензол, ациклічні прості ефіри, такі як діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, аліциклічні прості ефіри, такі як тетрагідрофуран і діоксан, алканоли, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, н-бутанол, кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, нітрили, такі як ацетонітрил і пропіонітрил, карбонати, такі як диметилкарбонат, діетилкарбонат, етиленкарбонат і пропіленкарбонат, аліфатичні й аліциклічні вуглеводні, такі як гексан, ізогексан, гептан і циклогексан, і суміші вищезгаданих розчинників. Кращими розчинниками є вищезгадані ароматичні розчинники, особливо толуол, ксилол і суміші вищезгаданих розчинників, що містять, щонайменше, 50об.% вищезгаданих ароматичних розчинників. Для того, здійснити ізомеризацію в інертному розчиннику або розріджувачі, Z-ізомер I-Z або суміш геометричних ізомерів I-Е і I-Z можна розчиняти або суспендувати у придатному розчиннику і піддавати реакції в присутності йоду, як зазначено вище. Також можливо здійснювати ізомеризацію або в реакційній суміші, отриманій в результаті реакції гідразону II і ізоціанату III, або в матковому розчині, отриманому після кристалізації сполуки І з реакційної суміші. Для того щоб одержати Е-ізомер I-Е, необов'язково разом з невеликими кількостями Z-ізомеру I-Z, ізомеризаційну суміш обробляють звичайним чином. Переважно, ізомер І-Е, необов'язково разом з невеликими кількостями ізомеру I-Z (загалом, не більш ніж 5ваг.%), виділяють з рідкої реакційної суміші кристалізацією або осадженням. Як кристалізація, так і осадження можуть бути досягнуті охолодженням і/або концентруванням рідкої реакційної суміші і/або додаванням інертного розчинника, що зменшує розчинність сполуки І у реакційній суміші. Придатними розчинниками для зменшення розчинності сполуки І є аліфатичні або аліциклічні вуглеводні, такі як гексан, гептан, ізогексан і циклогексан. В іншому переважному втіленні представленого винаходу ізомеризацію I-Z здійснюють за відсутності розчинника або розріджувача. Іншими словами ізомеризацію Z-ізомеру І-Z здійснюють у твердій фазі або в розплаві. Таким чином, тверду або розплавлену сполуку I-Z або тверду або розплавлену суміш геометричних ізомерів І-Е і I-Z піддають взаємодії з йодом, як описано вище. Після досягнення необхідного ступеню ізомеризації йод може бути легко вилучений сублімацією, наприклад, шляхом підвищення температури і/або застосування зниженого тиску. Залишок зазвичай містить тільки сполуку І, що має підвищене E/Z-співвідношення щодо вихідного матеріалу і необов'язково ті домішки, що місяться у вихідному матеріалі. Залишок зазвичай не містить ніяких інших домішок. Вихідними матеріалами для ізомеризації у відсутності розчинника або розріджувача можуть бути чистий Z-ізомер або суміші геометричних ізомерів І-Е і I-Z. Прикладами таких сумішей є кристалічні продукти, що не задовольняють необхідному E/Z-співвідношенню, і залишок, отриманий з маткового розчину кристалізації І у процесі обробки при одержанні І. Органічними залишками, згаданими в наведених вище визначеннях перемінних замісників, є - подібно термінові «галоген» - загальні терміни для індивідуальних переліків членів індивідуальних груп. Cn-Cm вказує в кожнім випадку на можливу кількість атомів вуглецю в групі. Термін «галоген» означає в кожнім випадку фтор, бром, хлор або йод, зокрема, фтор або хлор. Прикладами інших значень є: "С1-С6-алкіл" у даному контексті й алкільні залишки С1-С6-алкокси, С1-С6-алкоксикарбонілу, С1-С6алкілкарбонілу і С1-С6-алкоксикарбонілокси відносяться до насиченої лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, особливо, від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл. С1С4-алкіл означає, наприклад, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил. У С1-С6-алкілі один атом водню може бути заміщений радикалом, вибраним з С1-С4-алкокси, С1-С4галоалкокси і С3-С6-циклоалкілу. "С1-С6-галоалкіл" у даному контексті відноситься до лінійної або розгалуженої насиченої алкільної групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю (як згадано вище), причому деякі або всі атоми водню в цих групах можуть бути заміщені атомами галогену, як згадано вище, наприклад, С1-С6-галоалкіл, такий як хлорметил, бромометил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлоретил, 1-бромоетил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2-фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентафторетил і т.п. "С1-С2-фторалкіл" у даному контексті відноситься до С1-С2-алкілу, що несе 1, 2, 3, 4 або 5 атомів фтору, наприклад, дифторметил, трифторметил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2,2-тетрафторетил або пентафторетил. "С1-С6-алкокси" у даному контексті й алкоксильні залишки С1-С6-алкоксикарбонілу і С1-С6алкоксикарбонілокси відносяться до лінійної або розгалуженої насиченої алкільної групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю (як згадано вище), що приєднана через атом кисню до залишку молекули. Приклади включають метокси, етокси, ОСН2-С2Н5, ОСН(СН3)2, н-бутокси, ОСН(СН3)-С2Н5, ОСН2-СН(СН3)2, ОС(СН3)3, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-етилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2триметилпропокси, 1-етил-1-метилпропокси, 1-етил-2-метилпропокси і т.п. У С1-С6-алкокси один атом водню може бути заміщений радикалом, вибраним з С1-С6-алкокси і С3-С6циклоалкілу. "С1-С6-галоалкокси" у даному контексті відноситься до С 1-С6-алкоксигрупи, згаданої вище, що частково або повністю заміщена фтором, хлором, бромом і/або йодом, тобто, наприклад, С1-С6-галоалкокси, така як хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорфторметокси, дихлорфторметокси, хлордифторметокси, 2-фторетокси, 2-хлоретокси, 2-бромоетокси, 2-йодетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-хлор-2-фторетокси, 2-хлор-2,2-дифторетокси, 2,2дихлор-2-фторетокси, 2,2,2-трихлоретокси, пентафторетокси, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 2,2дифторпропокси, 2,3-дифторпропокси, 2-хлорпропокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 2бромопропокси, 3-бромопропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3,3-трихлорпропокси, 2,2,3,3,3пентафторпропокси, гептафторпропокси, 1-(фторметил)-2-фторетокси, 1-(хлорметил)-2-хлоретокси, 1(бромометил)-2-брометокси, 4-фторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромобутокси, нонафторбутокси, 5-фтор-1пентокси, 5-хлор-1-пентокси, 5-бром-1-пентокси, 5-йод-1-пентокси, 5,5,5-трихлор-1-пентокси, ундекафторпентокси, 6-фтор-1-гексокси, 6-хлор-1-гексокси, 6-бром-1-гексокси, 6-йод-1-гексокси, 6,6,6трихлор-1-гексокси або додекафторгексокси, зокрема, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторетокси, 2-хлоретокси або 2,2,2-трифторетокси. "С3-С8-Циклоалкіл" у даному контексті відноситься до циклоаліфатичного радикалу, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкільний радикал може бути незаміщеним або може нести 1-6 С1-С4 алкільних радикалів, переважно метильний радикал. Загалом, ізомеризація може бути здійснена на будь-якій із сполук формули І. У переважному втіленні винаходу кожна зі змінних величин m, p і q дорівнює 1. Переважно кожний з радикалів R1, R2, R3 незалежно означає галоген, CN, С1-С6-алкіл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси або С1-С6-галоалкокси. Більш переважно R1 означає галоген або С 1-С4-галоалкіл, особливо, CF3, R2 означає CN, і R3 означає С1-С4-галоалкокси, особливо, OCF3. Прикладом особливо кращої сполуки І є сполука, в якій R1 означає CF3, розташований у 3-положенні фенільного кільця, R2 означає CN, розташований у 4-положенні фенільного кільця, і R3 означає OCF3, розташований у 4-положенні фенільного кільця. Ця сполука згадується як l.1, ізомери згадуються як l.1-Е і I.1-Z: Спосіб представленого винаходу дозволяє легко ізомеризувати Z-ізомер I-Z у його Е-ізомер i-Е. Ізомеризація зазвичай приводить до високого E/Z-співвідношення, що перевищує 95:5, переважно 97:3 і більш переважно 98:2. Помітних кількостей побічних продуктів не утворюється, тобто, вихід сполуки І складає >99%. Таким чином, спосіб представленого винаходу може використовуватися для спрощення одержання сполук І з необхідним E/Z-співвідношенням, що складає 9:1. Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без обмеження його об'єму. Приклад 1: Перетворення чистої Z-форми сполуки l.1 у її Е-форму. Суміш 2г Z-ізомеру l.1-Ζ і 0,04г йоду нагрівали при 90°С у запаяній пробірці. Рідинна хроматографія (див. нижче) показує, що продукт містить 97,8% Ε-ізомеру l.1-Е і 2,2% Z-ізомеру Ι.1-Ζ (E/Z-співвідношення 97,8:2,2). Йод потім був видалений у вакуумі при 90°С протягом 2 годин. Вихід продукту склав 100%. Ніяких інших домішок рідинною хроматографією не було визначено. Рідинна хроматографія: колонка: колонка RP 8 з оборотною фазою, Kromasil 100-3.5C8; елемент: градієнт ацетонітрил / (вода + 0,1% трифтороцтова кислота, р 2,4); визначення: УФ 2235,4нм. Приклад 2: Обробка неочищеної реакційної суміші, що містить 97,3% сполуки І.1, що має Ε/Ζ-співвідношення близько 4,9:1. 2г Твердої речовини, що містить близько 97,3% сполуки І.1, що має E/Z-співвідношення приблизно 4,9:1, і 0,04г йоду нагрівали при 90°С у запаяній пробірці протягом двох годин. Потім йод видаляли у вакуумі з висушуванням при 90°С протягом ночі. Вихід продукту складає приблизно 100%. Ніяких інших домішок не змогли виявити. Продукт містив 95,9ваг.% Ε-ізомеру І.1-Е і 1,4ваг.% Z-ізомеру Ι.1-Ζ, як визначено за допомогою рідинної хроматографії (E/Z-співвідношення 68,5:1). Приклад 3: Перетворення чистої Z-форми сполуки І.1. 2г Сполуки Ι.1-Ζ і 0,1г йоду суспендували в 8г хлорбензолу, й отриману суспензію нагрівали при 60°С протягом 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджували і додавали 10г гексану. Продукт реакції фільтрували і сушили в сушильній шафі при 70°С протягом ночі. Відповідно, отримували 1,8г. У такий спосіб досягалося E/Z-співвідношення приблизно 12:1.