Енантіоселективний синтез азетидинових проміжних сполук

1. Спосіб одержання сполуки формули І OH O O 3 75644 4 10. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що зга16. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що на даний каталізатор присутній у кількості 2-3 моль.% стадій (а) відсутня кислота. по відношенню до згаданої сполуки Формули II. 17. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що тем11. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що температура на стадії відновлення с) знаходиться в пература на стадії відновлення с) знаходиться в інтервалі між 23 та 28 °С. інтервалі між -15 та 65 °С. 18. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що зга12. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що темданий каталізатор присутній у кількості 0.1-10 пература на стадії відновлення с) знаходиться в моль.% по відношенню до згаданої сполуки Форінтервалі між -10 та 55 °С. мули II. 13. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що тем19. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що згапература на стадії відновлення с) знаходиться в даний каталізатор присутній у кількості 1-5 моль.% інтервалі між 0 та ЗО °С. по відношенню до згаданої сполуки Формули II. 14. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що тем20. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що згапература на стадії відновлення с) знаходиться в даний каталізатор присутній у кількості 2-3 моль.% інтервалі між 23 та 28 °С. по відношенню до згаданої сполуки Формули II. 15. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що на стадій (а) присутня кислота. Даний винахід стосується способу одержання проміжних сполук для гідроксиалкілзаміщених азетидинонів. Гідроксиалкілзаміщені азетидинони, наприклад, 1-(4-фторфеніл)-3(R)-[3(S)-гідрокси-3(4-фторфеніл)пропіл)]-4(S)-(4-гідроксифеніл)-2азетидинон, описані в патенті US №5,767,115. Ці сполуки є придатними як гіпохолестеринемічні агенти при лікуванні та профілактиці атеросклерозу. Способи одержання відповідних азетидинонів без 3-гідроксизамісника описані в патентах US №5,728,827 та 5,561,227. Інші способи одержання 1-(4-фторфеніл)-3(R)-[3(S)-гідрокси-3-(4фторфеніл)пропіл)]-4(S)-(4-гідроксифеніл)-2азетидинону розкриті в патентах US №5,631,365, №5,739,321 та патентній заявці US №6,207,822 В1 (патент US №6,207,822). Згідно із способом, описаним в патенті US №6,207,822, проміжну сполуку Формули І, захищають придатною гідроксизахисною групою, такою як силілзахисна група, похідна від хлортриметилсилану (TMSCI) або третбутилдиметилсилілхлориду (TBDMSCI). Такий силілований продукт в подальшому піддають взаємодії з силілувальним агентом - силіл-енольним етером, таким як, бістриметилсилілацетамід (BSA). Потім додають циклізуючий агент, такий як, фторидна сіль четвертинного алкіл-, арилалкілабо арилалкілалкіламонію, щоб викликати внутрішньомолекулярну циклізацію попередньо силілованої сполуки Формули І. На завершення захисні групи видаляють з циклізованої сполуки, використовуючи звичайні способи, такі як, обробка розбавленою кислотою, з одержанням азетидинону з гіпохолестеринемічними властивостями, який має Формулу Даним винаходом передбачується простий, високоефективний спосіб одержання проміжної сполуки, придатної для одержання азетидинонів. Проміжну сполуку, сполуку Формули І: одержують способом, який передбачає: а) змішування сполуки Формули II в тетрагідрофурані в присутності кислоти або, альтернативно, в тетрагідрофурані у відсутності кислоти з утворенням суміші; b) об'єднання суміші зі стадії а) з каталізатором, вибраним або (А) із сполуки, вибраної із групи сполук, предсталвених Формулою III, або (В) сполуки Формули IV, 5 75644 6 та S вказують на стереохімічну конфігурацію при хіральних атомах вуглецю; c) відновлення кетонної групи, прилеглої до пфторфенілу, за допомогою бортетрагідрофуранового комплексу; і d) зупинку реакції шляхом додавання до суміші МеОН. За виключенням випадків, коли вказано інакше, в даному описі та формулі винаходу застосовують наступні визначення. Ці визначення використовуються незалежно від того, вживається термін сам по собі або в комбінації з іншими термінами. Таким чином, визначення "алкіл" застосовується для "алкілу", а також до "алкільних" частин груп "алкокси", "алкіламіно" і т.д. "Алкіл" означає насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який має вказану 1 де R у Формулі III означає (С1-С6)алкіл і де Я кількість атомів вуглецю. Якщо кількість атомів не та S вказують на стереохімічну конфігурацію при вказана, томається на увазі 1-6 атомів вуглецю. хіральних атомах вуглецю; Кислоту на стадії а) вибирають з групи, яка c) відновлення кетонної групи, прилеглої до пскладається з BF3·OEt2, BCI3, п-толуолфторфенілу, за допомогою борсульфокислоти, трифтороцтової кислоти, метантетрагідрофуранового комплексу; і сульфокислоти та камфорсульфокислоти. d) зупинку реакції шляхом додавання до суміші Якщо використовують каталізатор Формули IV, МеОН. то він повинен використовуватися в присутності В одному з втілень описується спосіб одертриалкілборату, переважно, триметилборату. жання сполуки Формули І В іншому втіленні даного винаходу співвідношення кількості кислоти до кількості сполуки Формули II (в мол.%) лежить в межах 1-10%, переважно 1-5%, більш переважно 2-3%. В іншому втіленні даного винаходу співвідношення кількості каталізатору до кількості сполуки Формули II (в мол.%) на стадії b) лежить в межах 0,1-10%, переважно 1-5%, більш переважно 2-3%. В іншому втіленні даного винаходу температура відновлення на стадії с) зазвичай знаходиться в інтервалі між -15 та 65°С, переважно між -10 та 55°С, більш переважно між 0 та 30°С і зазвичай між 23 та 28°С. який включає стадії (a)-(d), наведені вище. В іншому втіленні винаходу описується спосіб В переважному втіленні спосіб включає: одержання сполуки Формули І, a) змішування сполуки Формули II в тетрагідрофурані в присутності кислоти з утворенням суміші; b) об'єднання суміші зі стадії а) з каталізатором, вибраним або (А) із сполуки, вибраної із групи сполук, представлених Формулою III, або (В) сполуки Формули IV в якому на стадії (а) відсутня кислота. Спосіб, таким чином, полягає в: a) розчиненні сполуки Формули II в тетрагідрофурані з утворенням суміші; b) об'єднання суміші зі стадії а) з каталізатором, вибраним або (А) із сполуки, вибраної із групи сполук, представлених Формулою III, або (В) сполуки Формули IV, де R1 у Формулі III означає (С1-С6)алкіл і де R 7 75644 8 була оптимальною, внаслідок утворення вищезгаданого надвідновленого побічного продукту з аміду. Заявники встановили в даному способі, що зміна послідовності додавання несподіваним чином додала низьку хемоселективність при відновленні. Утворення надвідновленого побічного продукту з аміду значно зменшувалось, в той же самий час спостерігалась висока діастереоселективність продукту. Новий спосіб передбачує додавання ВН3-THF до розчину сполуки Формули II та (R)-тетрагідро-1метил-3,3-дифеніл-1Н,3Н-піроло[1,2с][1,3,2]оксазаборолідинового (скорочено як (R)MeCBS) каталізаітора в THF [одержаного від Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri]. В деяких експериментах отримані результати, в яких утворення 1 надвідновленого побічного продукту було мінімізоде R у Формулі III означає (С1-С6)алкіл і де R ване до