Гранульований шляхом розплавлення продукт, що містить габоксадол, спосіб його одержання та фармацевтична композиція

1. Гранульований шляхом розплавлення продукт, що містить габоксадол у вигляді вільної основи, у вигляді гідрату або у вигляді його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, гідрофільну розплавну зв’язувальну речовину, яка має точку плавлення від 40°С до 100°С, і наповнювач, узятий у кількості не більше 90мас. %. 2. Гранульований продукт за п. 1, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль габоксадолу являє собою сіль НСl. 3. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що наповнювач переважно складається з СаНРO4. 4. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що наповнювач переважно складається з кукурудзяного крохмалю. 5. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що наповнювач являє собою поєднання кукурудзяного крохмалю і СаНРO4. 6. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що як гідрофільну розплавну зв’язувальну речовину він містить поліетиленгліколь. 7. Гранульований продукт за п. 6, який відрізняється тим, що поліетиленгліколь має середню молекулярну масу від приблизно 1000 до приблизно 10000. 8. Гранульований продукт за будь-яким з пп. 6-7, який відрізняється тим, що поліетиленгліколь має середню молекулярну масу від приблизно 3000 до приблизно 8000. 2 (19) 1 3 80092 4 15. Фармацевтична композиція, яка містить грану16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що льований шляхом розплавлення продукт разом із має вигляд твердої формованої фармацевтичної традиційними ексципієнтами, яка відрізняється стандартної дозованої форми. тим, що як гранульований шляхом розплавлення 17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що продукт узятий гранульований продукт за будьмістить покриття. яким з пп.1-12. Цей винахід відноситься до гранульованого продукту, який містить габоксадол, до способу гранулювання шляхом розплавлення для його одержання та до твердих фармацевтичних стандартних дозованих форм, одержуваних із зазначеного гранулярного продукту. Тверді формовані стандартні дозовані фармацевтичні форми, такі як таблетки, одержують шляхом пресування сухих інгредієнтів, які мають вигляд порошків або невеликих часток. В техніці добре відомі способи і ексципієнти, використовувані для пресування таблеток. Вибір фармацевтичних ексципієнтів для конкретної композиції значною мірою залежить від фізико-хімічних властивостей, включаючи здатність активного інгредієнта піддаватися таблетуванню. Для відтворюваності точності дозування при таблетуванні потрібно, щоб усі сухі інгредієнти мали гарну плинність. У деяких випадках, коли активний інгредієнт має гарну плинність, таблетки можуть бути одержані прямим пресуванням. Проте у багатьох випадках, коли розмір часток активної речовини малий, зазначена активна речовина буде склеюватися і, як наслідок, мати погану плинність. Для гарантії оптимальної плинності та гомогенності суміші сполук звичайно одержують агломерати активної сполуки і ексципієнтів шляхом гранулювання активного інгредієнта або одного, або в поєднанні з наповнювачем або іншими загальноприйнятими інгредієнтами таблетки. Один з таких способів гранулювання являє собою процес "вологого" гранулювання. При використанні цього способу змішують сухі тверді речовини (активні інгредієнти, зв'язувальні речовини тощо) і зволожують їх водою або іншим змочувальним агентом (наприклад, спиртом), і агломерати або гранули утворюють зі зволоженого твердого матеріалу. Перемішування продовжують до утворення гомогенних частинок бажаного розміру, після чого гранульований продукт висушують. Спосіб "вологого" гранулювання широко використовується для гранулювання порошків і дрібних часток у тих випадках, коли в якості змочувального агента використовується вода. Сполука габоксадол, яка має формулу являє собою важливе снодійне. Розглянута сполука становить особливий інтерес для лікування порушень сну [патент США №5929065]. У тому випадку, коли активний інгредієнт габоксадол використовують у виді адитивної солі кислоти, у даному випадку - солі соляної кислоти, методика вологого гранулювання створює безліч проблем. Аналогічні проблеми можна очікувати й у випадку інших кислих солей, таких як, наприклад, сіль бромистоводневої кислоти. Таблетування шляхом вологого гранулювання габоксадолу-НСІ з додаванням до суміші також кукурудзяного крохмалю, лактози, натрієвої солі кроскармелози й гідроксипропілцелюлози може бути здійснено без будь-яких технічних проблем. Проте спостереження показують, що устатковання, використовуване для таблетування такого продукту, піддається корозії. Деякі частини устатковання, застосовуваного для таблетування, виконані зі сталі та заліза, і корозія таких частин може бути виявлена навіть після проведення таблетування, при якому контакт з устаткованням здійснювався усього протягом декількох годин. У процесі корозії іони заліза (III) вивільняються з устатковання завдяки низькому pH водного розчину габоксадолу-НСІ. Можливо, габоксадол також здатний утворювати комплекси з вивільненим залізом (НІ), що мають відповідне забарвлення. Оскільки більша частина устатковання для таблетування містить залізовмісні деталі, то неможливо цілком виключити контакт із залізом у процесі таблетування. Рішенням зазначеної вище проблеми є виробничий процес, описаний у цьому винаході. При використанні безводних ексципієнтів і гранулювання шляхом розплавлення з використанням неводного зв'язувального агента вдається уникнути використання води. Метою цього винаходу є розробка гранулярного препарату, який містить габоксадол-НСІ, що може бути використаний для одержання твердих формованих фармацевтичних стандартних дозованих форм, які містять габоксадол-НСІ, що, у свою чергу, будуть зберігати стабільність при збереженні. Метою цього винаходу є також розробка гранулярного препарату габоксадолу-НСІ, що має придатний профіль вивільнення активного інгредієнта. У зв'язку з зазначеним вище, цей винахід включає, у тому числі, наступні об'єкти, по одному або в поєднанні. Гранульований продукт, який містить активний інгредієнт-габоксадол та інші відмінні від нього компоненти, причому зазначений продукт може мати вигляд гранульованого продукту. Тверді фармацевтичні стандартні дозовані форми звичайно включають різні інші традиційні ексципієнти, такі як додаткові наповнювачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, і необов'язково невеликі кількості змащувальних речовин, барвників і підсолоджувачів. Вибір ексципієнтів значною мірою залежить від фізико-хімічних властивостей активного інгредієнта, включаючи здатність активних інгредієнтів під 5 80092 6 даватися таблетуванню, і стабільності готової лекулярну масу від 1000 до 10000, прийнятний для композиції. одержання гранулярного продукту згідно з цим Придатні наповнювачі, використовувані при винаходом. ПЕГ 3000 (ПЕГ із середньою молекуодержанні твердих стандартних дозованих форм лярною масою близько 3000) має діапазон плавзгідно з цим винаходом, включають цукри (сорбіт, лення 48-54°С; ПЕГ 4000 має діапазон плавлення маніт, декстрозу, сахарозу), лактозу, фосфа ти близько 50-58°С, ПЕГ 6000 має діапазон плавленкальцію, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, модиня близько 55-63°С та ПЕГ 8000 має діапазон плафіковані крохмалі, мікрокристалічну целюлозу, влення близько 60-63°С. сульфат кальцію, карбонат кальцію. Наповнювачі Інші поліефірні гліколі, такі як поліпропіленгліповинні бути безводними і переважно негігроскопіколь, складні ефіри або кислоти поліетиленглікочними. лю, а також поліоксипропілен і поліетиленоксид та У кращому варіанті здійснення винаходу викоїх співполімери, також можуть використовуватися ристовують кукур удзяний крохмаль або фосфати в якості гідрофільної розплавної зв'язувальної рекальцію або поєднання кукурудзяного крохмалю і човини. фосфа тів кальцію. У кращому варіанті здійснення цього винаходу Наповнювач може бути доданий до гранульовикористовувана розплавна зв'язувальна речовиваного продукту або змішаний з ним після грануна являє собою ПЕГ 6000. лювання, або він може піддаватися гранулюванню Активний інгредієнт міститься в гранульоваразом з активним інгредієнтом, або можуть мати ному продукті у відповідній кількості, яка досягає місце обидва варіанти. 50% від усього гранульованого продукту. У кращих Дезінтегратори включають натрієвий гліколят варіантах здійснення цього винаходу зазначена крохмалю, натрієву сіль кроскармелози, кросповікількість становить нижче 30%, а більш переважно дон, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, мовід 2 до 25%. У найбільш кращому варіанті здійсдифікований кукурудзяний крохмаль, прежелатинення цього винаходу зазначена кількість станонований крохмаль і натуральний крохмаль. вить від 3 до 10%. Усі зазначені вище відсотки Приклади змащувальних речовин включають обчислюють щодо активного інгредієнта й у констеарати металів (магнію, кальцію, натрію), стеатексті опису відсоток означає масовий відсоток ринову кислоту, віск, гідрогенізовану рослинну (мас.%). олію, тальк, колоїдний оксид кремнію та бензоат Цей винахід відноситься також до способу натрію. одержання гранульованого продукту, що містить Переважно зазначені ексципієнти є безводнифармацевтично прийнятну сіль габоксадолу, який ми і негігроскопічними. включає перемішування сухих інгредієнтів у проГранульований шляхом розплавлення процесі нагрівання до температури вище точки плавдукт, який містить: лення гідрофільної розплавної зв'язувальної речоa) 5-40% гідрофільної розплавної зв'язувальвини з наступною механічною обробкою суміші до ної речовини, утворення однорідного гранулярного продукту. b) 0-90% наповнювача та Інгредієнти переважно гранулюють в одну стадію, c) габоксадол у виді вільної основи, у виді гідяка починається з додавання повної кількості всіх рату або у виді його фармацевтично прийнятної компонентів. Змащувальні речовини, якщо вони кислотно-адитивної солі. присутні, додають безпосередньо перед процесом Відповідно, гранульований шляхом розплавтаблетування. лення продукт містить 50-90% наповнювача. У тому випадку, коли гранулювальний агент Придатні наповнювачі, використовувані для являє собою ПЕГ 6000, підхожою температурою гранулюваного продукту, включають цукри (сорбіт, для процесу гранулювання є діапазон від 60°С до маніт, декстрозу, сахарозу), фосфати кальцію 85°С. Процес гранулювання може бути проведе(двоосновні, триосновні й безводні), крохмаль, ний у резервуарі із сорочкою, постаченому примодифіковані крохмалі, мікрокристалічну целюлостроєм для перемішування в псевдозрідженому зу, сульфат кальцію і карбонат кальцію. шарі, або в будь-якому іншому апараті, придатноУ кращому варіанті здійснення цього винаходу му для проведення гранулювання за умови, що до наповнювач, що піддається гранулюванню разом з нього можна підвести нагрівання. фармацевтично прийнятною сіллю габоксадолу, Гранулювальний агент змішують у сухому стаявляє собою безводний фосфат кальцію. В іншому ні з іншими інгредієнтами (тобто з активним інгрекращому варіанті наповнювач являє собою суміш дієнтом і наповнювачем) перед нагріванням. Альбезводного фосфату кальцію й кукурудзяного кротернативно, гранулювальний агент розплавляють і хмалю. безперервно додають у або розбризкують на суВідповідно, гідрофільну розплавну зв'язувальміш інших інгредієнтів, яка перемішується. ну речовину додають у кількості від 5 до 30% або Суміш, що підлягає гранулюванню, нагрівають від 10 до 20%, або, більш переважно, у кількості практично до перетворення гранулювального агеприблизно 10-15%. Найбільш переважно, гідрофінта на рідину, а потім нагрівають і механічно обльну розплавну зв'язувальну речовину додають у робляють або перемішують до одержання часток кількості 10-12%, а наповнювачем є СаНРО4. бажаного розміру. Гранульований продукт охолоВ одному варіанті здійснення цього винаходу джують до температури нижче точки плавлення гідрофільна розплавна зв'язувальна речовина явгранулювального агента. Гранульований продукт ляє собою поліетиленгліколь формули НОможе піддаватися безперервному перемішуванню (СН2СН2О)n-Н, який доступний з різною середньою або обробці протягом усього процесу нагрівання молекулярною масою. ПЕГ, що має середню мота фази охолодження для одержання гомогенного 7 80092 8 гранулята. 65-80°С. Гранульований продукт охолоджують і Альтернативно, гранулювання може бути пропропускають через сито з розміром отворів 1мм. ведено з використанням устатковання з псевдоГранулювання шляхом розплавлення в змішузрідженим шаром. При використанні зазначеної вачі з високим ступенем зсуву: Температурний методики розплавний гранулювальний агент дорегулятор сорочки, що нагрівається, у змішувачі з дають до псевдозрідженого шару, який містить високим ступенем зсуву встановлюють у 80°С. інші компоненти. У конкретному варіанті здійсненБезводний гідрофосфат кальцію змішують з габокня даної методики гранулювальний агент розбризсадолом і ПЕГ 6000 у змішувачі та перемішують зі кують у псевдозріджений шар. Гранулювання в швидкістю 1200об./хв. до пікового значення спопсевдозрідженому шарі при одночасному розплаживаної мотором потужності. Перемішування провленні може бути також проведено за способом, довжують протягом 2-4 хвилин зі швидкістю описаним в DE 2127683. 800об./хв., і далі температура може бути підвищеВ останньому втіленні цей винахід відноситься на до 60°С-75°С. Гранульований продукт охолодо композиції, яка містить гранульований шляхом джують і пропускають через сито розміром отворів розплавлення продукт, який містить габоксадол, 1мм. разом із традиційними фармацевтичними ексципієнтами. У кращому варіанті здійснення цього винаходу композиція згідно з цим винаходом має вигляд твердої формованої фармацевтичної стандартної дозованої форми, тобто таблетки. В одному варіанті здійснення цього винаходу таблетки одержують шляхом прямого пресування. Стеарат магнію пропускають через сито з розТверді й формовані фармацевтичні стандартні міром отворів 0,2мм. Перемішують одержаний дозовані форми можуть бути одержані з викорисрозплавленням гранулят габоксадолу та натрієву танням звичайних способів і апаратів для пресусіль кроскармелози. Додають стеарат магнію та вання таблеток. перемішують. Одержану композицію завантажують Фармацевтичні стандартні дозовані форми у машину для таблетування Korch PH 106, постаможуть бути необов'язково покриті покриттям за чену овальним пуансоном розміром 5,5´8мм, та допомогою відомих у те хніці методик і засобів, пресують таблетки з масою ядра 200мг. використовуваних для нанесення покриттів, також Приклад 2 відомих у те хніці. Гарні результати одержують при Аналогічно зазначеному вище проводять навикористанні комерційно доступних суспензій для ступні експерименти: нанесення плівкових покриттів. Далі винахід проілюстровано за допомогою прикладів. Проте, приклади призначені тільки для ілюстрації винаходу та не повинні розглядатися як такі, що обмежують його. Приклад 1 Одержання гранульованого шляхом розплавлення продукту, що містить габоксадол-НСІ як активний інгредієнт, з наступним пресуванням з утворенням таблеток по 200мг, що містять 5мг активного інгредієнта. Гранулювання в псердозрідженому шарі з одночасним розплавленням: Температуру повітря на вході в псевдозріджений шар встановлюють у 90°С. Безводний гідрофосфат кальцію змішують з габоксадолом і ПЕГ 6000 у псевдозрідженому шарі та перемішують. Процес продовжують після досягнення точки плавлення ПЕГ протягом 3-5 хвилин, при цьому температура може бути підвищена до Комп’ютерна в ерстка М. Мацело Експерименти з використанням таблеток, одержаних за зазначеними вище методиками, показали, що на устаткованні не спостерігається корозії та що таблетки характеризуються стабільністю при зберіганні. Аналогічно, час розчинення таблеток також є задовільним. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601