Лікарський засіб для лікування інфаркту міокарда та гострої серцевої недостатності
Номер патенту: 83587
Опубліковано: 25.07.2008
Автори: Стець Віталій Романович, Беленічев Ігор Федорович, Волошин Микола Анатолійович, Мамчур Віталій Йосипович, Мазур Іван Антонович, Авраменко Микола Олександрович, Ярош Олександр Кузьмич, Кучеренко Людмила Іванівна, Мохорт Микола Антонович, Подплетня Олена Анатоліївна, Портна Олена Олексіївна
Формула / Реферат
1. Застосування броміду 1-(-фенілетил)-4-(п-диметиламінобензиліденаміно)-1,2,4-триазолілу як активної основи лікарського засобу для лікування інфаркту міокарда і гострої серцевої недостатності.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначений лікарський засіб містить 0,10-0,25 мас. % активної основи та воду для ін'єкцій.
Текст
1. Застосування броміду 1-( b -фенілетил)-4(п-диметиламінобензиліденаміно)-1,2,4-триазолілу як активної основи лікарського засобу для лікування інфаркту міокарда і гострої серцевої недостатності. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначений лікарський засіб містить 0,10-0,25 мас. % активної основи та воду для ін'єкцій. Винахід відноситься до медицини, зокрема до лікарських засобів для лікування захворювань серця. За даними ВОЗ патологія серцево-судинної системи займає провідне місце серед причин смертності та інвалідизації населення промислове розвинених країн світу. Прямі витрати, пов'язані з цією патологією складають близько 10% бюджету, що виділяється на охорону здоров'я країнами Євросоюзу. Провідними ланками патогенезу інфаркту міокарду і гострої серцевої недостатності є - енергетичний дефіцит міокарду, розвиток оксидативного стресу, погіршення роботи серця, пригнічення процесів фібринолізу, протеїнового синтезу, порушення ліпідного обміну і цілісності мембран кардіоміоцитів. У комплексній терапії інфаркту міокарду і гострої серцевої недостатності застосовують адреноблокатори, фібринолітики, антикоагулянти, блокатори кальцієвих каналів і нітрати [Бобров В.А., Каминский А.Г. Кардиологи. К.:3доровя,1994.-104с.]. Найчастіше призначають адреблокатори - обзидан і «гібридний адреноблокатор» останнього покоління - карведілол. Для зниження здатності до згущення крові і швидкості тромбоутворення призначають гепарин [Машковс кий М.Д. Лекарственные средства.- М: Медицина, 2006, T.I.- C. 330-332.]. Обзидан, як показують результати його дослідження на моделі гострого інфаркту міокарду, сприяє зменшенню зони некрозу на 30% і пошкодженню мембран кардіоміоцитів на 45% (по зниженню гіперферментемії -кардіоспецифічного ізоензима лактатдегідрогенази ЛДГ 1), зменшенню рівня ліпопротеїдів на 31%, але не впливає на показники синтезу білка і біоенергетики, згортування крові і фібринолізу. Крім того, останнім часом, він протипоказаний при серцевій недостатності. Гепарин призначається в гострий період інфаркту міокарду, і як показали експериментальні дослідження, на 128% збільшує швидкість руйнування тромбу (швидкість фібринолізу). Недоліком гепаріна є вузький спектр біологічної активності і незадовільне підвищення швидкості фібринолізу при лікуванні серцевих захворювань. При серцевій недостатності, на даний час, широко застосовується «гібридний» адреноблокатор - карведілол. Карведілол проявляє кардіостимулючий ефект: на 34% підвищує ударний об'єм, на 30% об'ємну швидкість кровотоку, але значно по (19) UA (11) 83587 (13) C2 (21) a200702731 (22) 15.03.2007 (46) 25.07.2008, Бюл.№ 14, 2008 р. (72) МАЗУР ІВАН АНТОНОВИЧ, UA, БЕЛЕНІЧЕВ ІГОР ФЕДОРОВИЧ, UA, ВОЛОШИН МИКОЛА АН АТОЛІЙОВИЧ, UA, КУЧЕРЕНКО ЛЮДМИЛА ІВАНІВН А, U A, ПОРТН А ОЛЕН А ОЛЕКСІЇВН А, U A, СТЕЦЬ ВІТАЛІЙ РОМАНОВИЧ, U A, МОХОРТ МИКОЛА АНТОНОВИЧ, U A, ЯРОШ ОЛЕКС АНДР КУЗЬМІЧ, UA, МАМЧУР ВІТАЛІЙ ЙОСИПОВИЧ, UA, ПОДПЛЕТНЯ ОЛЕНА АНАТОЛІЇВН А, UA, АВРАМЕНКО МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ, U A (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "НАУКОВО-ВИРОБНИЧЕ ОБ'ЄДНАННЯ "ФАРМАТРОН", UA (56) US A 5347011 13.09.94 3 83587 ступається по силі і спектру терапевтичної дії, запропонованому лікарському засобу. Відома біологічно активна сполука: бромід 1(b-фенілетил)-4-(п-диметіламінобензиліденаміно)1,2,4-триазоліл, яка проявляє антиоксидантну, протиішемічну, b-адреноблокуючу, утеротонічну дію (патент України № 28494; кл.С07 Д 249/ 08). В основу винаходу поставлене завдання створення ефективного лікарського засобу для лікування інфаркту міокарду і гострої серцевої недостатності. Рішення поставленого завдання забезпечує лікарський засіб «Засіб за винаходом», що містить біологічно активну основу та допоміжні речовини для формоутворення, за рахунок того, що як біологічно активна основа використаний бромід 1-(bфенілетил)-4-(п-диметіламінобензиліденаміно)1,2,4-триазоліл, а допоміжною речовиною для формоутворення є вода для ін'єкцій, у співвідношенні компонентів: мас.% - активна основа 0,100,25, допоміжні речовини для формоутворення інше. Фармакологічний ефект від використання винаходу Призначення засіб за винаходома щурам, при моделюванні інфаркту міокарду приводить до зменшення зони некрозу міокарду на 52% і зниженню рівня ЛДГ 1 - маркера пошкодження кардіоміоцитів на 53%, що більш ефективно, ніж після застосування обзидана (30% і 45% відповідно). В умовах ін фаркту міокарду, засіб за винаходом в два рази ефективніше гальмує вільно-радикальні процеси і знижує рівень ліпопротеїдів низької густини, ніж обзидан. Покращує енергетичний обмін міокарду, збільшуючи фонд АТФ, і активує адаптивний протеїновий синтез в кардіоміоцитах, що не спостерігається після застосування обзидана, або гепарину. Засіб за винаходом активує процеси фібриноліза крові, на що не впливає обзидан. При гострій серцевій недостатності засіб за винаходом, як і карведілол, позитивно впливає на показники кардіогемодінаміки. Проте, після введення засіб за винаходома, тенденція до зниження числа серцевих скорочень і підвищення тиску в лівому шлуночку, ударного об'єму і об'ємної швидкості кровотоку на 8-25% вище, ніж після прийому карведілола. Застосування засіб за винаходома по силі терапевтичного ефекту перевершує ефективність засобів 4 базисної терапії інфаркту міокарду і серцевої недостатності - обзидана, гепарину і карведілолу. Суть винаходу пояснюється нижченаведеним описом і прикладами результатів доклінічних досліджень на моделях гострого інфаркту міокарду і гострої серцевої недостатності. Приклад 1 Антиоксидантну, енерготропну, протеїнсинтетичну, гіполіпідемічну і фібринолітичну активність засіб за винаходома вивчали на моделі гострого інфаркту міокарду (2,4), який викликали введенням ізадрина і пітуітрина щурам лінії Вістар масою 200230г. Про наведені види активності судили: по зниженню рівня продукту вільно-радикального окислення (ВРО) - малонового диальдегіда (МДА) в міокарді (в реакції з тіобарбітуровою кислотою); підвищенню вмісту макроергічного продукту - аденозинтрифосфата (АТФ) (хроматоспектрофотометрічно) та показника інтенсивності синтезу білка коефіцієнта білок/вільні амінокислоти (спектрофотометрічно, в реакції з реактивом Бенедикта) в міокарді; зниженню ліпопротеїдів низької густини в сироватці крові (за утворенням комплексів з хлоридом кальцію) і прискоренню швидкості фібринолізу (методом електрокоагулографії) (1,2,3,4). Препарати вводили внутрішньоочеревно, раз на добу, протягом всього терміну спостереження засіб за винаходом 2млг/кг, обзидан 2,5млг/кг, гепарин 5Од/кг. Моделювання гострого інфаркту міокарду (ОІМ) у щурів приводило: до активації ВРО і підвищення рівня МДА; порушення енергетичного обміну і зниженню рівня АТФ; зменшенню синтезу білку та коефіцієнта білок/амінокислоти; гальмуванню швидкості фібринолізу крові та посиленню утворення тромба; підвищенню рівня ліпопротеїдів у сироватці. Як видно з табл. 1, засіб за винаходом знижував утворення МДА на 38% (препарат порівняння обзидан на 19%) і рівень ліпопротеїдів на 70% (обзидан на 31%); підвищував синтез білка на 136% (обзидан не проявляв дії) і рівень АТФ на 30% (обзидан не вливав на рівень АТФ). Засіб за винаходом збільшував швидкість фібриноліза на 207%, а препарат порівняння гепарин на -128%, в порівнянні з контролем. Таким чином, засіб за винаходом перевершує за вказаними видами активності базові препарати терапії інфаркту міокарду - обзидан і гепарин. Таблиця 1 Вплив засіб за винаходом і препаратів порівняння (обзидана і гепарина) на показники енергетичного, ліпідного, білкового обмінів, активність ВРО і швидкість фібринолізу в міокарді і крові щурів з гострим інфарктом міокарду Група щурів Інтактні (п=10) Інфаркт (контроль ) (п=10) Інфаркт+ Засіб за винаходом (п=10) АТФ, мкм/г МДА, мкм/г Швидкість фібриноліза Коефіцієнт білок/аминокислоти Ліпо протеїди, г/л 3,38±0,25 0,35±0,02 0,23±0,01 53,3±1,5 1,79±0,14 2,30±0,14 0,75±0,02 0,07±0,01 24,3±0,5 3,88±0,22 2,98±0,14** (+30%) 0,47±0,03** (-38%) 0,215±0,1** (+207%) 57,5±0,6** (+136%) 2,15±0,10* (-70%) 5 83587 6 Продовження таблиці 1 Інфаркт+ Обзидан (п=10) Інфаркт+ Гепарин (п=10) 2,12±0,15 0,60±0,05* (-19%) 35,2±1,0* 2,65±0,12* (-31%) 0,16±0,01* (+128%) Примітка; * - р < 0,05 по відношенню до контролю; ** - р < 0,05 по відношенню до препарату порівняння. Приклад 2 Протиішемічну і кардіопротективну активність засіб за винаходома вивчали на моделі гострого інфаркту міокарду, після перев'язки сонної артерії у щурів лінії Вістар, масою 200-230г, по зменшенню зони некрозу міокарду і зниженню гіперферментемії - кардіоспецифічного ізоензіма лактатдегідрогенази (ЛДГ 1) в сироватці крові (2,4). Як видно з табл. 2 засіб за винаходом (2млг/кг) зменшував зону некрозу на 52% і знижував гіперферментемію ЛДГ 1 на 53%. Базовий препарат терапії інфаркту міокарду - обзидан (2,5млг/кг) поступався за даними видами активності засіб за винаходому, знижуючи зону некрозу на 30% і гіперферментемію ЛДГ 1 на 45%. Таблиця 2 Вплив засіб за винаходома і препарату порівняння (обзидана) на зону некрозу міокарду і гіперферментемію кардіоспецифічного ізоензіма лактатдегідрогенази у щурів з гострим інфарктом міокарду Група щурів Інтактні (п=10) Інфаркт (контроль) (п=10) Інфаркт+ Засіб за винаходом (п=10) Інфаркт+ Обзидан (п=10) ЛДГ 1, ммол/л/ч 0,36±0,05 1,52±0,12 Зменшення зони некрозу, % 0,7±0,02* (-53%) - 52%* 0,82±0,07* (-45%) -30%* Примітка; * - р < 0,05 по відношенню до контролю. Приклад 3 Кардіостимулюючу і «гібридну» a- і bблокаторну активність засіб за винаходома вивчали на моделі поступової оклюзії лівої низхідної і лівої огинаючої гілок коронарної артерії (2,4) у собак масою 8-12кг. При коронароокклюзії виникає ішемія міокарду і розвивається серцева недостатність, яка супроводжувалась порушенням показників кардіогемодинаміки. Спостерігається різке збільшення ЧСС, падіння тиску в лівому шлуночку, зниження ударного об'єму і об'ємної швидкості кровотоку, які визначали за допомогою флуометра Transonic Animal Research Flowmenters T-106 Series (USA). Засіб за винаходом вводили внутрішньовенне в дозі 1млг/кг за 30хв до операції, карведілол - 25млг/кг, в тому ж режимі. Карведілол спричиняє кардіостимулюючий ефект, тобто збільшує ударний об'єм на 34,7% і об'ємну швидкість кровотоку на 30%, підвищуючи тиск в лівому шлуночку на 5% та знижуючи ЧСС на 40%. Засіб за винаходом, як видно з табл. 3, проявляє ці ж властивості. По силі ефекту конкурує і перевершує карведілол. Так, засіб за винаходом збільшував ударний об'єм на 60%, тиск в лівому шлуночку на 17%, об'ємну швидкість кровотоку на 46%, одночасно знижуючи ЧСС на 48%. Таблиця 3 Вплив засіб за винаходома і препарату порівняння (карведілола) на показники кардіогемодинаміки у собак з серцевою недостатністю (СН) Група тварин Інтактні (п=5) Контроль (п=5) СН +Засіб за винаходом (п=5) СН+Карведілол (п=5) Тиск в лівому шлуночку, мм.рт.ст ЧСС 134±15 105±12 92±5 174±5 Об'ємна швидкість кровотоку, мл/хв 138±7 92±2 123±13 (+17%) 90±3* (-48%) 135±9* (+46%) 115±9* (+60%) 110±11(+5%) 106±4* (-40%) 119±8* (+30%) 97±5* (+34,7%) Примітка: * - р < 0,05 по відношенню до контролю. Ударний об'єм, мл 118±4 72±2 7 83587 Таким чином, засіб за винаходом проявляє виразну антиоксидантну, протиішемічну, енерготропну, a- і b-блокаторну і фібринолітичну дію, що перевищує по силі препарати порівняння (обзидан, карведілол і гепарин). Засіб за винаходом малотоксичний, його ЛД50 складає 112млг/кг при внутрішньоочеревнному введенні щурам. Терапевтичний індекс засіб за винаходома більше 100 (терапевтичний індекс карведілола складає 10, а обзидана - 5,6), що є доказом високої ефективності засіб за винаходома і безпечності його лікарських препаратів. Проведення клінічних випробувань дозволить застосовувати засіб за винаходом в медичній практиці для лікування інфаркту міокарду і гострої серцевої недостатності. Джерела інформації: 1. Беленичев И.О., Губский Ю.И., Дунаев В.В. и др. Методы оценки антиоксидантних свойств физиологически активных соединений при иници Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 ировании свободнорадикальных процессов в опытах in vitro // Метод. рекомен.- Киев, 2002. - 26с. 2. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/ За ред. Стефанова О.В. - К.: вид. дім "Авіцена", 2002. - 527с. 3. Прохорова М.И. Современные методы в биохимии (углеводный и энергетический обмен). - Л.: Изд-во ЛГУ,1986. - 368с. 4. Бобров В.А., Каминский А.Г. Кардиология.К.:Здоровя,1994.-104с. 5. Рекомендации Украинской Ассоциации кардиологов по диагностики, лечению и профилактики хронической сердечной недостаточности / Воронков Л.Г., Амосова Е.Н., Багрий А.Е. и др. // Метод, рекомен.- Киев.: Ин-т кардиологии АМН Украины им. акад.М.Д. Стражеска, 2006. - 30с. 6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М: Медицина, 2006, т.1. - 360с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюDrug for treating myocardial infarction and acute heart failure
Автори англійськоюMazur Ivan Antonovych, Belenichev Ihor Fedorovych, Voloshyn Mykola Anatoliiovych, Kucherenko Liudmyla Ivanivna, Portna Olena Oleksiivna, Stets Vitalii Romanovych, Mokhort Mykola Antonovych, Yarosh Oleksandr Kuzmych, Mamchur Vitalii Yosypovych, Podpletnia Olena Anatoliivna, Avramenko Mykola Oleksandrovych
Назва патенту російськоюЛекарственное средство для лечения инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности
Автори російськоюМазур Иван Антонович, Беленичев Игорь Федорович, Волошин Николай Анатольевич, Кучеренко Людмила Ивановна, Портная Елена Алексеевна, Стец Виталий Романович, Мохорт Николай Антонович, Ярош Александр Кузьмич, Мамчур Виталий Иосифович, Подплетня Елена Анатольевна, Авраменко Николай Александрович
МПК / Мітки
МПК: A61P 9/10, A61K 31/41
Мітки: лікування, серцевої, засіб, лікарський, гострої, інфаркту, міокарда, недостатності
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/4-83587-likarskijj-zasib-dlya-likuvannya-infarktu-miokarda-ta-gostro-sercevo-nedostatnosti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Лікарський засіб для лікування інфаркту міокарда та гострої серцевої недостатності</a>
Попередній патент: Аморфна подвійна сіль аквааміноортофосфату цинку-кадмію та спосіб її одержання
Наступний патент: Авіаційний тренажер
Випадковий патент: Установка для обробки отворів лазерним променем в листових заготівках