Спосіб одержання поліуретанового амізонвмісного плівкового матеріалу з пролонгованою лікарською дією

1. Спосіб одержання поліуретанових плівкових амізонвмісних матеріалів пролонгованої лікарської дії з розчину гідрофільного поліуретану, синтезованого двостадійно з ізоціанатного форполімеру на основі простого поліефіру та толуїлендіізоціанату і подовжувача ланцюга та лікарського препа C2 1 3 85913 Прототипом винаходу, що заявляється, є спосіб одержання поліуретанових плівкових форм ліків пролонгованої дії [4] шляхом поливу 20% розчину поліуретану в хлороформі, двостадійно синтезованого з ізоціанатного форполімеру на основі політетраметиленгліколю MM 1000, толуїлендіізоціанату (суміш ізомерів 2,4/2,6 = 65/35) та подовжувача ланцюга етиленгліколю, наповненого в розчині поліуретановим гідрогелем (у кількості 30% від маси поліуретану), синтезованим на основі поліетиленгліколю (MM 12000), толуїлендіізоціанату та триметилолпропану, попередньо насиченим розчином антибіотику цефалоспоринового ряду (у кількості 5% від маси поліуретану) протягом 2 годин при температурі (15±5)°С з наступним сушінням полімерної плівки при кімнатній температурі. Фізико-хімічні дослідження одержаної плівки показали, що спосіб дозволяє отримувати пролонговані плівкові матеріали з іммобілізованими антибіотиками цефалоспоринового ряду. Недоліком цього способу є те, що для надання полімерній матриці гідрофільності та пролонгованої лікувальної дії останню необхідно модифікувати поліуретановим гідрогелем, попередньо насиченим лікарським препаратом, що ускладнює технологічний процес. Також недоліком цього способу є те, що лікарська речовина іммобілізована за рахунок тільки водневих зв'язків, що обмежує період пролонгованої лікувальної дії плівкового матеріалу до 7 діб. Задача винаходу, що пропонується, є розробити спрощений та удосконалений спосіб одержання поліуретанових плівкових матеріалів пролонгованої лікарської дії, які б мали більш тривалу пролонговану лікувальну дію. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання поліуретанових плівкових матеріалів з пролонгованою лікарською дією, виготовлених поливом на тефлонові підкладинки розчину гідрофільного поліуретану синтезованого двостадійно із ізоціанатного форполімеру на основі простого поліефіру і толуїлендіізоціанату та подовжувана ланцюга з іммобілізованою лікарською речовиною з наступним сушінням поліуретанової плівки, згідно із запропонованим винаходом, використовують 20-25%-ний розчин поліуретану в диметилформаміді, як простий поліефір використовують поліоксипропіленгліколь та як подовжувач ланцюга і гідрофільний агент використовують кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом з каталізатором уретаноутворення ацетилацетонатом заліза і лікарським препаратом амізоном при наступній кількості компонентів (мас. %): ізоціанатний форполімер 67,2-78,5 кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом 16,8-28,8 амізон 4,0-4,7 з сушінням полімерної плівки при температурі 70°С протягом 2-3 діб. В запропонованому технічному рішенні використані полімери і лікарські речовини, дозволені для використання в медичній практиці. Вибір поліуретану як полімерної основи для іммобілізації лікарських препаратів обумовлений їх біосумісністю за рахунок хімічної будови, а саме 4 близькістю уретанової групи до пептидної групи білків [5,6]. Як гідроксилвмісний поліефір застосований поліоксипропіленгліколь MM 1000. Як діізоціанати застосований толуїлендіізоціанат (суміш 2,4- та 2,6-ізомерів, співвідношення 80:20). Як лікарський препарат обрано амізон, який належить до групи ненаркотичних анальгетиків та володіє протизапальною, жарознижуючою, антиоксидантною, імуномоделюючою та інтерфероногенною діями. Вибір обумовлений тим, що завдяки широкому спектру фармакологічної дії амізон можна застосовувати при лікуванні хворих за наявності різноманітних патологічних станів, що супроводжуються запальним або больовим синдромом. Присутність в стр уктурі амізону NH-групи надає змоги лікарській речовині реагувати з NCO-групою ізоціанатного форполімеру з утворенням ацилсечовинної групи (-NH-CO-N-CO-), що забезпечує тривалий період вивільнення лікарського препарату з полімерного матеріалу. Як каталізатор уретаноутворення застосований ацетилацетонат заліза. Відповідно до винаходу, що пропонується, не потрібне застосування гідрофільних наповнювачів, оскільки гідрофільність надається шляхом введення в макроланцюг поліуретанів кополімеру Nвінілпіролідону з вініловим спиртом як подовжувача ланцюга. Винахід, що пропонується, здійснюють наступним чином. Приклад 1. Спосіб одержання поліуретанового плівкового матеріалу з пролонгованою лікарською дією здійснюють в декілька етапів: 1) синтезовано ізоціанатний форполімер на основі 1,74мас.ч. поліоксипропіленгліколю MM 1000 і 0,60мас.ч. толуїлендіізоціанату (вміст вільних NCO-гpyп 6,23%); 2) додають розчин 0,14мас.ч. амізона в 3мл диметилформаміда (6% маси ізоціанатного форполімера), ретельно перемішують і нагрівають при Т=(65±5)°С протягом 1 години; 3) після охолодження системи до кімнатної температури по краплям додають розчин 1,00мас.ч. кополімеру Nвінілпіролідону з вініловим спиртом в 15мл диметилформаміда та розчин ацетилацетонату заліза в кількості 0,01% маси реагентів. Після інтенсивного перемішування протягом 30 хвилин збільшують температуру до (65±5)°С та проводять реакцію протягом 2 годин; 4) поліуретанова плівка виготовлена поливом на тефлонові підкладинки розчину поліуретану з іммобілізованою лікарською речовиною та наступним сушінням при температурі 70°С протягом 2-3 діб. Загрузку компонентів здійснювали при співвідношенні (мас.%) ізоціанатний форполімер : амізон : кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом67,2: 4,0: 28,8. Приклад 2. Технологія одержання поліуретанового плівкового матеріалу відбувається за прикладом 1. Загрузку компонентів здійснювали при співвідношенні (мас.%) ізоціанатний форполімер : амізон : кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом - 78,5 : 4,7: 16,8. 5 85913 Кількісні межі складових обумовлені наступним: збільшення кількості кополімеру Nвінілпіролідону з вініловим спиртом приведе до підвищення жорскості та втраті еластичності поліуретанової плівки; зменшення кількості кополімеру не надає бажаної гідрофільності плівкового матеріалу; зменшення кількості лікарської речовини приведе до зменшення лікувального ефекту, а збільшення її вмісту - до завищення добових доз лікарської речовини. Поліуретановий плівковий матеріал з пролонгованою лікарською дією, отриманий запропоно 6 ваним способом, пройшов ряд випробувань: фізико-хімічних, медико-біологічних. Кількісні переваги динаміки виходу лікарської речовини за способом, що пропонується, перед прототипом наведені в таблиці 1, з якої видно, що за прототипом 87,1% іммобілізованої лікарської речовини вийшло до модельного середовища за 7 діб. Вихід лікарського препарату із поліуретанових плівкових матеріалів, згідно запропонованого способу, пролонгується до 200 діб. Таблиця 1 Параметри та характеристики Вихід лікарської речовини з полімерної матриці, % S Час, доба 1 3 7 14 17 21 28 31 43 49 70 84 122 200 Показники параметрів та характеристик Засіб, який пропонується Прототип За прикладом 1 За прикладом 2 67,13 46,68 49,8 8,12 14,48 25,4 3,39 6,62 11,9 3,05 3,57 1,25 1,08 1,07 1,17 1,68 1,52 0,57 0,72 1,74 2,42 0,59 0,93 1,72 2,96 0,70 1,19 1,34 2,1 1,82 92,35 87,26 87,1 Більш тривалий термін виходу лікарської речовини, згідно із запропонованим винаходом, пояснюють 1Н ЯМР-спектроскопічні дослідження (Фіг.1). Іммобілізація амізону на поліуретановому носії відбувається не тільки за рахунок утворення водневих зв'язків, а і за рахунок утворення ковалентного зв'язку, що підтверджується при порівнянні 1Н ЯМР-спектрів синтезованого полімерного матеріалу з амізоном та продукту реакції амізону з фенілізоціанатом. В спектрі 3 поліуретанового носія (Фіг.1) сигнали в області 6,5-6,8м.ч. відповідають новій уретановій групі з участю ОН-групи кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом та NCO-групи ізоціанатного форполімеру [7]. Сигнали в області 8,5-9,5м.ч. належать до уретанової групи. В спектрі 2 (полімерний матеріал з амізоном) в області 7,0-7,6м.ч. фіксуються смуги, ідентичні смугам, поданим на спектрі 1 (продукт реакції амізону з фенілізоціанатом). Ці сигнали характерні для ароматичних фрагментів амізону та бензольних кілець ізоціанатного форполімера. Наявність сигналів в області 9,8м.ч. на спектрі 2, які також присутні на спектрі 1 та відсутні на спектрі З, підтверджує проходження реакції між NCO-групою ізоціанатного форполімера та NH-групою амізону. Переважна кількість амізону в полімерній матриці іммобілізована за допомогою водневих зв'язків. Про додаткове утворення водневих зв'язків з активними групами ізоціанатного форполімера та кополімера N-вінілпіролідону з вініловим спиртом свідчать проведені ІЧ-спектроскопічні дослідження (Фіг.2). На спектрі 1 можна побачити зміни в області 1500-1800см-1 (по зрівнянню зі спектром 2) профілів та перерозподіл інтенсивностей смуг 1560см1 (dNH)5 1650см -1 і 1670см -1 (nС=О) та 1730см -1 (n СОО)- Крім того, в області 3200-3700см -1 збільшуються інтенсивності смуг 3280, 3360, 3450см -1 і поширюється смуга 3550см -1, що свідчить про додаткове утворення водневих зв'язків з активними групами ізоціанатного форполімера та кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом (акцепторами протонів -уретановими, атомами кисню поліоксипропіленгліколю та С=О групами кополімера Nвінілпіролідону з вініловим спиртом). Для вивчення ступеню біосумісності були проведені гістотоксичні дослідження за методом культури тканин, який є експрес-методом у токсикологічному експерименті. Проведені дослідження показали: за прикладом 1 - 0,84, за прикладом 2 0,87. З огляду на граничні значення показника гістотоксичності (ПГТ ³ 0,72), проведені дослідження дозволяють зробити висновок про відсутність гістотоксичного впливу зразків на культивовані клітини. Отже отримані полімерні матеріали з іммобілізованим амізоном є біосумісними і можуть знайти широке застосування в медичній практиці. 7 85913 Джерела інформації 1. Пат. 6395289 США, МПК7 А 01 N 25/24. Hydrophilic polymer blends used to prevent cow skin infection / Ehrhard J., Eknoian M., Vinci A.- № 09/557716; Заявл. 25.04.2000; Опубл. 28.05.2002. 2. Луговская Г.Г., Руденко А.В., Григорьева М.В. и др. Исследование кинетики выхода диоксидина из полиуретановой композиции и изучение ее антибактериальной активности // Доповіді НАНУ. - 1999. - №3.-с. 146-148. 3. Woo G.L.Y., Mittelman M.W., Santerre J.P. Synthesis and characterization of a novel biodegradable antimicrobial polymer // Biomaterials.2000. - №21. - P.1235-1246. 4. Жернова Л.М., Луговська Г.Г., Починок О.В., Григор'єва М.В., Нечаева Л.Ю., Галатенко Н.А. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 Макромолекулярні терапевтичні системи, що містять антибіотики цефалоспоринового ряду // Доповіді НАН України. - 2001. - №10.-С139-143. 5. Пхакадзе Г.А. Биодеструктируемые полимеры. ~ Киев: Наукова думка. -1990.-160 с 6. Липатова Т.Э., Липатов Ю.С. Синтез и применение полиуретанов в медицине // Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. - 1985. - Т. 30, №4. - С. 438-446. 7. Brosse С, Hamdaour EL, Soutif J.-C. et Brosse J.-C. Synthese de polyurethanes utilisables pour des techniques de microencapsulation - I. Modification chimique d'alcool polyvin ylique par des isocyanates d'alkyle // Eur. Polym. - 1995. - Vol.31, №5. - P. 425429. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601