Застосування коменової кислоти як засобу для усунення психотичних розладів при опійному абстинентному синдромі

Застосування коменової кислоти як засобу для усунення психотичних розладів лри опійному абстинентному синдромі Засіб, який заявляється, відноситься до області медицини, зокрема, фармацевтики, і може бути використаний для виготовлення індивідуальних і комбінованих засобів для усунення психотичних розладів при опійному абстинентному синдромі на основі коменової кислоти Засіб може бути застосований в медицині для усунення психотичних розладів, супроводжуючих опійний абстинентний синдром Опійний абстинентний синдром протікає з важкими психоемоційними порушеннями, супроводжується психогенним болем, тому страх перед абстиненцією дуже часто зупиняє людей, які добровільно вирішили покінчити зі згубною звичкою вживати наркотик Відомий засіб для усунення психотичних розладів при опійному абстинентному синдромі, [1 Синицкий В Н Основные принципы фармакотерапии опийной наркомании // Фармакологічний вісник- 1999-№1 -С 45-49] - промедол Промедол використовують в так званій замісній терапії, коли "легкими" наркотиками (промедолом, метадоном, бупренорфіном та ін ) замінюють "важкі" наркотики (героїн) "Легкі наркотики" хворі отримають легально и під контролем лікаря Вони в деякій мірі замінюють звичну "дозу" и усувають психотичні прояви синдрому ВІДМІНИ Вони пригнічують патологічний потяг до "важкого" наркотику Недоліками цього засобу є звикання до "легкого" наркотику і розвитик залежності тепер вже від ЛІКІВ (наркогенний потенціал), велика тривалість лікування (до декількох років), недостатня ефективність (високий процент рецидивів) Найбільш близьким за технічною сутністю до засобу, який заявляється, є засіб для усунення психотичних розладів при опійному абстинентному синдромі [2 Сиволап Ю П , Савченков В А Испо льзование нейролептиков в лечении опийной наркомании // Журн неврол и психиатр-1999 - Т99, №6 - с 29-34] - нейролептики галоперидол Застосування галоперидолу засновано на симптоматичному ПІДХОДІ Недоліки галоперидолу можливі важкі колаптоідні стани, порушення в екстрапіраМІДНІЙ системі у вигляді паркінсонізму, дистонія В подальшому нейролептики можуть приводити до розвитку нейролептичного синдрому, паркінсонізму, акатізм, індиферентності, запізнених реакцій на ЗОВНІШНІ подразники, порушення інтелектуальних, когнитивних функцій (пам'яті, концентрації уваги), що несприятливим чином позначається на соціальній реабілітації хворого Потім може розвиватися тривала депресія, явища страху, тривоги Можливі діспепсія, желтуха, агранулоцитоз, пігментація шкіри Існує багато протипоказань для застосування нейролептиков хвороби печінки, нирок, шлунку, кровотворних органів, серця, ендокриної та нервової систем [3 Машковский М Д Лекарственные средства Т 1 , 13 изд Харьков Торсинг, 1998-543с] Крім того, нейролептиками отруються їх використовують з метою сущида (91,9%), для отриманні токсиманічного ефекту (6,3%), випадкове отруєння (1,8%) Ефект - від легкого порушення СВІДОМОСТІ (оглушення) до коми В резідуальному періоді відмічаються різні синдроми - від астеничного до психоорганічного [4 Рымша С В , Жученко Л Н , Жученко И А Психические расстройства при острых отравлениях нейролептиками // Журн неврол и психиатр-1999Т 99, № 8 - с 24-27] Засоби для усунення психотичних розладів при абстинентному синдромі широко застосовуються для усунення важких і болісних проявів синдрому ВІДМІНИ як при добровільному, так і примусовому лікуванні наркохворих з різними видами (21)и200503562 (22)15 04 2005 (24)15 09 2005 СО О) 9430 залежності. В основу корисної моделі поставлена задача створення засобу для усунення психотичних розладів при опійному абстинентному синдромі. В цій якості використовують коменову кислоту, що дає можливість підвищення ефективності купірування психотичних проявів абстиненції без звикання і без побічних фармакологічних ефектів, що присутні відомим аналогам. Сутність корисній моделі полягає в тому, що в якості засобу для усунення психотичних розладів при опійному абстинентному синдромі використовують коменову кислоту. Новим в корисній моделі, що заявляється, є те, що: 1. В якості антипсихотичного засобу використовують коменову кислоту. Коменова кислота не входить до складу відомих антипсихотичних засобів і не застосовувалась в якості антипсихотичного засобу. Створення нового високоефективного антипсихотичного засобу, який не викликає побічних фармакологічних ефектів, можливо при застосуванні відомої раніш коменової кислоти за новим призначенням - в якості речовини, яка має антипсихотичну дію. Вирішення завдання засновано на вперше виявленій авторами корисної моделі неочевидної, не витікаючої з відомого рівня знань про властивості коменової кислоти антипсихотичної функції цієї речовини. Більш того, речовини цього класу ніколи не привертали увагу спеціалістів, так як за своєю природою вони не можуть здійснювати антипсихотичну дію в зв'язку з загальновідомими механізмами. Безумовно, тому не можна було заздалегідь передбачити і рівень ефективності нового засобу. Авторами корисної моделі антипсихотична властивість коменової кислоти була винайдена випадково при проведенні досліджень, які переслідували іншу мету. Це дозволяє стверджувати про відповідність пропонованої корисній моделі умові охороноздатності "винахідницький рівень" ("неочевидність"). Реалізують корисну модель таким чином. В експериментах на морфійзалежних щурах в стадії абстинентного синдрому виявляли в порівнянні антипсихотичний ефект галоперідолу та коменової кислоти. Антипсихотичний ефект оцінювали по ступеню вираженості таких психотичних проявів абстиненції, як зміна часу і мікроструктури грумінгової поведінки. Приймали до уваги, що перерваний грумінговий акт, зациклювання на окремих стадіях грумінгу, подовження загального часу грумінгу є маркером порушення комфортного психоемоційного стану гризунів [5. Celts M.E., Torre E. Measurement of grooming behaviour // In: Methods in neurosciences. A. Conn (ed).-1993.- San Diego, New York: Academic Press.-p.359-378]. Результати наведені в таблиці 1. Використано ЗО білих щурів-самців. Вік тварин складав 9-10 місяців, маса - 200г. Морфійну залежність виробляли шляхом щоденних ін'єкцій гідрохлориду морфіну в зростаючих об'ємах від 0.2мл до 1.0мл (що відповідало дозам від 10мг/кг до 50мг/кг) внутрішньочеревне на протязі 18 діб. Використано аптечний 1% гідрохлорид морфіну в ампулах 1 мл виробництва ДФП "Здоровье наро да", Харків. Приклад 1. Контроль. Після 18-денної морфінізації морфійзалежним щурам-самцям починая з 19-го дня на протязі 18 діб щоденно один раз на добу (вранці) замість морфію внутрішньочеревне вводили фізіологічний розчин в об'ємі 1 .Омл. Через 24 години після введення, тобто наступного ранку щоденно реєєстрували послідовність реакцій очищення тіла (грумінгу). Реєєстрували кількість повних та перерваних актів грумінгу. Повним грумінговий акт вважався при наявності послідовно замінюючих одна одну сьоми стадій грумінгу: 1) лизання передніх лап, 2) умивання мордочки, 3) умивання голови та шиї, 4) умивання тулуба, 5) чухання та викусування, 6) умивання задніх лап та хвоста, 7) умивання геніталій. Перерваним вважали акт у двох випадках. Переривання акту першого типу - грумінг завершувався після 1-ї або 2-ї стадії. Переривання акту другого типу - після 1-ї або 2-ї стадії наступала невелика пауза в 2-7 с (тварина завмирала), після чого грумінг поновлювався, але вже відразу з 6-ї або 7-ї стадій (умивання задніх лап, хвоста та геніталій). При цьому стадії 3-5 (умивання голови, шиї, тулуба, чухання) як би випадали. Оцінювали кожну з вказаних стадій грумінгу балами за відповідною 7-бальною шкалою. Початковій стадії (лизання передніх кінцівок) присвоювали 1 бал і т.д., а завершальній стадії (умивання геніталій) - 7 балів. Грумінг кожної індивідуальної тварини оцінювали як суму балів його стадій. Чим менше сума балів, тим суттєвіше порушення психоемоційної сфери тварини. Підраховували середні значення суми балів по групам. Спостереження проводили на протязі 30хв. Таблиця 1. Приклад 2. Галоперідол. Використано аптечний галоперідол в вигляді 0.2% розчину у флаконах по Юмл. Вміст флакону розводили у 20 разів фізіологічним розчином. При цьому в 1.0мл розчину вміщувалося 0.1 мг глоперідолу, що відповідало дозі 0.5мг/кг маси тіла. Отриманий розчин вводили морфійзалежним щурам тим же чином і в тому ж об'ємі, що і в прикладі 1. Реєєстрацію показників грумінгу проводили засобами, які описано в прикладі 1. Результати спостережень наведені в таблиці 1. Приклад 3. Коменова кислота. Використано коменову кислоту, яка синтезирована за методикою [6. Гаркуша Г.А. Получение, свойства и строение коменовой кислоты (5-оксид-пирон-2-карбоновой) // Журнал общей химии.1953.- Т.23, вып. 7-9.-С.1578-1582]. Коменову кислоту розчиняли в фізіологічному розчині до концентрації 1%. При цьому в 1.0мл розчину вміщувалося 10мг коменової кислоти, що відповідало дозі 50мг/кг маси щура. рН розчину доводили до значення 6.5-6.8 концентрованим розчином NaOH. Засіб введення розчину коменової кислоти такий же, як і в прикладі 1. Реєстрацію показників грумінгу проводили засобами, які описано в прикладі 1. Результати іспитів наведені в таблиці 1. Можливості реалізації винаходу не обмежуються наведеними прикладами. Згідно результатам іспитів, проведених на білих щурах-самцях масою 200г в стані морфійної 9430 абстиненції, психоемоційний статус (грумінг) у морфійзалежних щурів в стані абстиненції під впливом коменової кислоти (50мг/кг) нормалізується к 12 дню її щоденного внутрішньочеревного введення, тоді як у контрольних щурів стабільного стану не спостерігали навіть в 23-й день після скасування морфію. Антипсихотичний ефект при опійному абстинентному синдромі у коменової кислоти сильніше, ніж у прототипу - галоперідолу. Особливо вказана різниця проявляється в динаміці. Так, в перші чотири дні після скасування морфію антипсихотичні властивості галоперідолу та коменової кислоти приблизно однакові: в 2-й день ці речовини купірують психотичні прояви абстинентного синдрому на 43-48%, в 3-й день - на 83%, в 4-й день - на 6873% (порівняно з контролем). Але починаючи вже з 5-го дня скасування морфію починають проявлятися суттєві відмінності між ефектами галоперідолу і коменової кислоти. В 5-й день порівняно з контролем галоперідол купірує психотичні прояви абстиненції лише на 52%, а коменова кислота - на 80%; в 6-й день - на 56% і 112% відповідно; в 7-й день - на 49% і 146%; в 8-й день - на 45% і 174%; в 9-й день - на 35% і 181%; в 10-й день - на 32% і 197% і т.д. В подальшому ці відмінності стають ще суттєвіше. Ці суттєві відмінності формуються за рахунок того, що ефект коменової кислоти в динаміці стає більш виразним, а ефект галоперідолу, навпаки, дедалі поволі зменшується. Тобто можна констатувати, що в 5-й день після скасування морфію коменова кислота ефективніше галоперідолу на 18%, в 6-й день - на 36%, в 7-й - на 65%, в 8-й - на 89%, в 9-й - на 108%, в 10-й - на 124%, в 11-й - на 113%, в 12-й-на 127%. Таким чином, узагальнюючи вищесказане, можна сказати, що коменова кислота виявилася ефективніше галоперідолу для тварин, так як скорочує термін і зменшує вираженість порушень грумінгу у 1.1-2.2 рази в залежності від дня перебігу абстиненції. Багаторазовий повтор експериментів з одними і тими ж піддослідними тваринами показав добре відтворення результатів, а також відсутність побічних ефектів, передусім звикання до коменової кислоти. Використання засобу, що заявляється, дає такі переваги. По-перше, поява нової речовини для усунення психотичних розладів при опійному абстинентному синдромі - коменової кислоти - дозволяє розширити асортимент відомих антипсихотичних препаратів. По-друге, вираженість антипсихотичного ефекту коменової кислоти більш ніж в два рази перевищує аналогічний показник такого широко розповсюдженого антипсихотичного засобу, як галоперідол. Таким чином, можна констатувати, що досягнуто підвищення ефективності фармакологічної дії. По-третє, тривале застосування коменової кислоти не викликає звикання, фізичної і психічної залежності, що також можна трактувати як підвищення ефективності фармакологічної дії. По-четверте, не знайдено негативних побічних ефектів коменової кислоти. По-п'яте, додатковою перевагою є використання в якості антипсихотичного засобу відомої синтетичної речовини, що не потребує спеціальної розробки технології її отримання. Робота виконана при підтримці гранту Президента Украйни для обдарованої молоді на 2005 рік №34. Таблиця 1 Динаміка середнього балу грумінгу щурів Середній бал грумінгу Морфінізація, п=30 25,0±2,9 26,3±3,1 23,6±2,8 18,4±2,0 8,1 ±0,9 6,0±0,8 5,4±0,7 Скасування морфію, п=30 День 1 3 6 9 12 15 18 Контроль (фіз. розчин) п=10 Прототип: галоперідол, п=10 Середній бал грумінгу 19 20 21 22 23 24 25 Середній бал грумінгу 5.4±0,6 4.0±0,6 3.5±0,5 4.4±0,6 5.0±0.7 5.2±0.6 5.7±0.6 5.4±0.6 5.9±1.0 6.4±0.9 7.4+1.1 7.6±1.0 8.1 ±0.9 8.5±1.0 Зростання середнього балу грумінгу порівняно з контролем, % 0 48 83 68 52 56 49 Коменова кислота, п=10 Середній бал грумінгу 5.4±0.6 5.7±0.7 6.4±0.9 7.6±1.0 9.0±0.9 11.0±1.2 14.0±1.6 Зростання середнього балу грумінгу порівняно з контролем, % 0 43 83 73 80 112 146 Зростання середнього балу грумінгу порівняно з прототипом, % 0 -3 0 3 18 36 65 9430 Продовження таблиці 1 26 27 28 29 ЗО 31 32 33 34 35 36 6.2±0.7 6.8±0.9 7.4±0.8 8.1 ±0.7 9.0±0,6 9.8±0.6 10.8±0.8 11.6±1.0 12.5±1.3 13.0±1.6 14.0+1.5 37 38 39 40 14.8±1.5 15.5+1.8 17.8±1.9 18.6±2.2 9.0±0.9 45 17.0±1.8 35 9.2±1.0 19.1+2.0 9.8+1.1 32 22.0+2.4 10.8+1.2 33 23.0±2.5 10.8+1.2 20 24.5±2 5 12 23.0±2.4 11.0±1.2 11.6+1.2 7 23.8±2.5 12.5+1 4 8 22.6±2.3 12.5+1.4 0 23.2±2.5 0 13.0+1.6 24.2±2.6 1 26.4±2.7 13.9±1.5 Скасування всіх ІН'ЄКЦІЙ, П = 3 0 14.8+1.3 0 23.5+2.5 -25 24.1 ±2.6 11.6±1.9 -39 26.0+2.6 10.8+1.2 -47 25.4±2.6 9.8±1.0 Комп'ютерна верстка Н Лисенко Підписне 174 181 197 184 172 135 120 95 86 86 89 89 108 124 113 127 109 105 81 86 86 90 59 55 46 37 59 108 141 159 Тираж 26 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул Урицького, 45, м Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Глазунова, 1, м Київ-42, 01601