Застосування антагоністів cgrp та інгібіторів вивільнення cgrp для усунення припливів у період менопаузи

Припливи є широко розповсюдженим симптомом перед- і постклімактеричного синдрому, фізіологія якого дотепер виявлена ще не повністю. Крім гормонзамісної терапії, яка полягає в складному впливові на організм і яка через пов'язані з подібним впливом побічні ефекти часто не прийнятна для довгострокового застосування, на сьогоднішній день не існує простих у здійсненні і таких, що практично не призводять до прояву побічних ефектів, методів терапевтичного лікування подібного стану, який у цілому досить тяжко переноситься людиною. Виникнення припливів обумовлене розширенням судин і збільшенням кровотоку. У присвяченій даній проблемі літературі вже неодноразово висловлювалося припущення, що CGRP (від англ. "calcitonin generelated peptide", пептид, зв'язаний з геном кальцитоніну) через наявність у цього нейропептиду судинорозширюючих властивостей відіграє певну роль у виникненні припливів у період менопаузи в жінок з дефіцитом естрогенів [J.Endocrinol., 146(3), 431-437 (1995) [1]; Acta Ph ysiol. Scand., 162(4), 517-522 (1998) [2], Am. J.Obstet. Gynecol, 175(3, Pt.1), 638-642 (1996) [3]]. Терапевтичне застосування антагоністів CGRP для терапії клімактеричного синдрому дотепер у літературі не описано. При створенні даного винаходу було встановлено, що сполуки, які є антагоністами щодо дії, яку виявляють CGRP (СGRР-антагоністи), або які інгібують чи зменшують вивільнення CGRP із сенсорних нервових закінчень (інгібітори вивільнення CGRP), дозволяють ефективно запобігти симптоматичному прояву припливів у період менопаузи або істотно послабити їхній негативний вплив, при цьому особлива перевага подібного терапевтичного підходу перед гормонзамісною терапією полягає насамперед у практично повній відсутності побічних дій. Таким чином, об'єктом даного винаходу є застосування CGRP-антагоністів і/або інгібіторів вивільнення CGRP для усунення припливів у період менопаузи, при цьому мова йде і про профілактику, і про екстрену терапію припливів у період їх гострих нападів. Пропоноване у винаході застосування передбачає у бажаному варіанті проведення монотерапії з використанням однієї єдиної сполуки, але разом із тим не виключає й можливості проведення комбінованої терапії з використанням декількох сполук із зазначеної вище гр упи дійових речовин. Крім цього, пропоноване у винаході застосування може служити доповненням до звичайного курсу гормонзамісної терапії. Іншими об'єктами даного винаходу є застосування антагоністів CGRP і/або інгібіторів вивільнення CGRP з метою одержання лікарського засобу, призначеного для усунення припливів у період менопаузи, а також відповідний лікарський засіб, який містить у функції дійової речовини один або кілька антагоністів CGRP і/або інгібіторів вивільнення CGRP. За даним винаходом можна використовувати всі ті фармацевтично прийнятні дійові речовини, які виявляють антагонізм щодо дії CGRP або інгібують вивільнення CGRP із сенсорних нервових закінчень. Як приклад антагоністів CGRP можна назвати описані у WO 98/11128 або DE 19911039 похідні амінокислоти, а також описані у WO 98/56779, WO 98/09630 і WO і 97/09046 непептидні дійові речовини. Як приклад інгібіторів вивільнення CGRP варто назвати агоністи серотоніну 5-НТ1D, такі як авітриптан, елетриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан або золмітриптан, а також агоністи 5-HT1F або агоністи NPY. Серед описаних у WO 98/11128 антагоністів CGRP бажаними для усунення припливів у період менопаузи, для одержання відповідного лікарського засобу, а також у функції компонента відповідного лікарського засобу є такі сполуки: (A) 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-Lлізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (Б) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-;3-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (B) 1-[N2-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (Г) 1-[N2-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперидин, (Д) 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феіл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (Е) 1-[N2-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-і)-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (Ж) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно[3,4-d]пирімідин-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (З) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,4-дигідро-5-феніл-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (И) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,4-дигідро-5-феніл-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (К) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,4-дигідро-5-феніл-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (Л) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксотієно[3,2-d]пирімідин-3-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (М) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, (Н) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-гексил-4-піперидиніл)піперидин, (О) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-циклопропілметил-4-піперидиніл)піперидин, (П) 1-[N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-3-етеніл-D,L-фенілаланіл]-4(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-2-[(4-гідрокси-3,5диметилфеніл)метил]-1,4-діоксобутил]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (С) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[N-(амінокарбоніл)-N-феніламіно]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (Т) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(5-метокси-4-пирімідинил)піперазин, (У) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,1-діоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотіадіазин-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (Ф) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[2(1H)-оксохінолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1піперидиніл)піперидин, (X) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-[3-(диметиламіно)пропіл]піперазин, (Ц) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (Ч) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-[(]-метил-4-піперидиніл)карбоніл]піперазин, (Ш) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-[(1-метил-4-піперазиніл)карбоніл]піперазин, (Щ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбаніл]-Dфенілаланіл]-4-[4-[4-(диметиламіно)бутил]феніл]піперазин, (Ю) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-[4-(диметиламіно)-1-піперидиніл]піперидин, (АА) 1-[N 2-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-гаперидиніл]карбоніл]-N'-метил-Dтриптил]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АБ) 1-[N2-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піпервдиніл]карбоніл]-N-(1,1диметилетоксикарбоніл)-D-триптил]4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АВ) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-2-[(3,5-дибром-4метилфеніл)метил]-1,4-діоксобутил]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АГ) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-2-[(3,5-дибром-4метоксифеніл)метил]-1,4-діоксобутил]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АД) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-2-[(3,4-дибромфеніл)метил]-1,4діоксобутил]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АЕ) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-3,5-дибром-Dтирозил]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (АЖ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-6-гідрокси-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл] карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл) піперидин, (A3) 1-[N2-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл] карбоніл]D-фенілаланіл]-N6,N6-диметил-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (АИ) 1-[N2-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-N6,N6-диметил-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (АК) (R,S)-1-[2-(4-аміно-3,5-дибромбензоїл)-4-[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-4оксобутил]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (АЛ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2,2-діоксидо-2,1,3-бензотіадіазин-3-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (AM) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазо[4,5-d]хінолін-3-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)карбоніл]піперидин, (АН) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (АО) 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]6 6 N ,N -диметил-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (АП) 1-[4-аміно-N-[[4-[4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-]-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-3,5дибром-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АР) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АС) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (AT) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиюл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-іл)піперазин, (АУ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (АФ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперазин, (АХ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)піперидин, (АЦ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-[1(метилсульфоніл)-4-піперидиніл]піперидин, (A4) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (АШ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (АЩ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-(1метил-4-піперидиніл)піперидин, (АЮ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-іл)піперазин, (БА) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (ББ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (БВ) 1-[N6-ацетуI-N2-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (БГ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (БД) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БЕ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БЖ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-[1(гідроксикарбонілметил)-4-піперидиніл]піперидин, (БЗ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-метилсульфоніл-4-піперидиніл)піперидин, (БИ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-(4піперидиніл)піперидин, (БК) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, (БЛ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-(3-гідроксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БМ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (БН) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (БО) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[4-(3-бромфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-іл)піперазин, (БП) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперидин, (БР) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-етил-4-піперидиніл)піперазин, (БС) 1-[4-аміно-3,5-дибром-]N-[[4-[1,3-дигідро-4-(3-метоксифеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(екзо-8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-іл)піперазин, (БТ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-[1(циклопропілметил)-4-піперидиніл]піперидин, (БУ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (БФ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(4-піперидиніл)піперидин, (БХ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-4-(4-піридиніл)піперидин, (БЦ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (БЧ) 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (БШ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (БЩ) 1-[4-аміно-N-[[4-[4-(3-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-3,5дибром-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (БЮ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (BA) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-[3-(трифторметил)феніл]-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (ВБ) 1-[4-аміно-N-[[4-[4-(3-хлорфеніл)-1,3-дигідро-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-3,5дибром-D-фенілаланіл]-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин, (BB) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(4-піридиніл)піперазин, (ВГ) 1-[3,5-дибром-N-[[4-(1,3-Дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dтирозил]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (ВД) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-[4-(1-оксоетил)феніл]піперазин, (BE) 1-[3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-4-(1метил-4-піперидиніл)піперазин, (ВЖ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[1,3-дигідро-4-(3-нітрофеніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл]-1піперидиніл]карбоніл]-D-фетлаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперидин, (ВЗ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-[3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл]-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-піролідиніл)піперидин, (ВИ) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-феніл-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]D-фенілаланіл]-4-(гексагідро-1Н-1-азепініл)піперидин і (ВК) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(1,3-дигідро-4-(3-тієніл)-2(2Н)-оксоімідазол-1-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, їхні та утомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та їхні фізіологічно прийнятні солі, при цьому бажанішими є такі сполуки: (А) 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-пшеридиніл]карбоніл]-D-тирозил]-Lлізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (Б) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (И) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,4-дигідро-5-феніл-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (К) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,4-дигідро-5-феніл-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (АВ) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-2-[(3,5-дибром-4метилфеніл)метил]-1,4-діоксобутил]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АЕ) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-3,5-дибром-Dтирозил]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин і (АН) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та їхні фізіологічно прийнятні солі, а найбажанішими є такі сполуки: (А) 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-Lлізил]-4-(4-піридиніл)піперазин і (Б) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1H)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, їхні та утомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та їхні фізіологічно прийнятні солі. Потрібна для досягнення відповідного ефекту доза, у кожнім випадку розрахована на 1-3 введення в день, становить при внутрішньовенному або підшкірному введенні у бажаному варіанті від 0,0001 до 3мг/кг ваги тіла, у бажаному варіанті від 0,01 до 1мг/кг ваги тіла, а при пероральному, назальному або інгалятивному введенні становить від 0,01 до 10мг/кг ваги тіла, у бажаному варіанті від 0,1 до 10мг/кг ваги тіла. Якщо антагоністи CGRP і/або інгібітори вивільнення CGRP застосовують на додаток до звичайної гормонзамісної терапії, то ви щевказані дози рекомендується знижувати, причому в цьому випадку відповідні сполуки можна використовувати в дозах, що складають від 1/5 вищевказаної нижньої межі до 1/1 вищевказаної верхньої межі. З цією метою антагоністи CGRP і/або інгібітори вивільнення CGRP можна переробляти разом із одним або кількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад, із кукурудзяним крохмалем, молочним цукром (лактозою), очеретяним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверджений жир, або їхніми прийнятними сумішами, з одержанням звичайних галенових форм, таких як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, дозовані аерозолі або супозиторії. Найбільш придатними для усунення припливів у період менопаузи є лікарські препарати, що містять одну з таких дійових речовин, як (А) 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-Lлізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (Б) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1H)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланін]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (И) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,4-дигідро-5-феніл-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (К) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,4-дигідро-5-феніл-3(3H)-оксо-1,2,4-триазол-2-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-метил-4-піперидиніл)піперазин, (АВ) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-2-[(3,5-дибром-4метилфеніл)метил]-1,4-діоксобутил]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АЕ) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-дигідро-2(2Н)-оксобензімідазол-1-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-3,5-дибром-Dтирозил]-L-лізил]-4-(4-піридиніл)піперазин або (АН) 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, у вигляді однієї з наведених нижче фармацевтичних лікарських форм: у вигляді капсул для порошкової інгаляції з 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), у вигляді інгаляційного розчину для розпилювача з 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), у ви гляді дозованого аерозоля з пропелентом із 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), у вигляді назального спрея з 1мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), у вигляді таблеток з 20мг дійової речовини, бажано дійової речовини (Б), у вигляді капсул з 20мг дійової речовини, бажано дійової речовини (Б), у вигляді водного розчину для назального введення з 10мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), у вигляді водного розчину для назального введення з 5мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б), або у вигляді суспензії для назального введення з 20мг дійової речовини, бажано дійової речовини (А) або (Б). CGRP вивільняється сенсорними нервами, наприклад трійчастим нервом (Nervus trigeminus), який іннервує деяку частину шкіри обличчя. Раніше вже було встановлено, що роздратування ганглія трійчастого нерва в людини приводить до підвищення рівня CGRJP у плазмі і до появи на обличчі рум'янцю (P.J. Goadsby та ін., Annals of Neurology, т.23, №2: 193-196 (1988) [4]). 3 метою підтвердити, що антагоністи CGRP та інгібітори вивільнення CGRP можуть успішно використовува тися для терапії припливів, проводили досліди на ігрунках, у яких стимуляція ганглія трійчастого нерва приводила до підвищеного рівня вивільнення ендогенного CGRP, що супроводжувалося збільшенням кровотоку в шкірних судинах. Ефективність зазначених нижче досліджуваних сполук аналізували, визначаючи ту їхню дозу, при внутрішньовенному введенні якої підвищене кровопостачання шкіри обличчя, викликане ендогенним CGRP, знижувалося на 50%: (А): 1-[N2-[3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохшазолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-D-тирозил]-Lлізил]-4-(4-піридиніл)піперазин, (Б): 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(2,3,4,5-тетрагідро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодіазепін-3-іл)-1піперидиніл]карбоніл]-D-фенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (AB): (R,S)-1-[4-[4-(3,4-дигідро-2(1H)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]-2-[(3,5-дибром-4метилфеніл)метил]-1,4-діоксобутил]-4-(4-метил-1-піперазиніл)піперидин, (АН): 1-[4-аміно-3,5-дибром-N-[[4-(3,4-дигідро-2(1Н)-оксохіназолін-3-іл)-1-піперидиніл]карбоніл]-Dфенілаланіл]-4-(1-піперидиніл)піперидин, (ГА): суматриптан і (ГБ): золмітриптан. Методика дослідження Ігрунок обох статей (вагою 300-400г) наркотизували пентобарбіталом (початкова доза 30мг/кг, внутрішньочеревинно, інфузія 6мг/кг/год, вн утрішньом'язово). Температуру тіла за допомогою пластини, що гріє, підтримували на рівні 37°С. У функції міорелаксанту вводили панкурмій (початкова доза 1мг/кг і далі 0,5мг кожної наступної години). Голову кожної з тварин фіксували в стереотаксичному апараті. Після поздовжнього надрізу шкіри голови в черепі просвердлювали невеликий отвір, через який в ганглій трійчастого нерва вводили двухполюсний електрод (тип Rhodes SNES 100). З метою полегшити відшукання ганглія робили рентгенівський знімок, який дозволяє візуалізувати кісткову стр уктур у черепа. При цьому скронева кістка була орієнтиром для розміщення електрода (цифровий рентгенівський апарат типу ССХ-Digital). Положення електрода в ганглії контролювали по закінченні кожного експерименту. При стимуляції використовували такі параметри: 10Гц, 2мА, 2мс, тривалість 30с. Кровоток у мікросудинах шкіри обличчя визначали шляхом лазерної допплерівської флоуметрії з використанням лазерної допплерівської системи типу PeriFlux Laser Doppier System. Тварин піддавали 2-3 циклам стимуляції з інтервалом у 30хв. При цьому перша стимуляція служила базовим значенням для наступних циклів стимуляції. Тестовані сполуки вводили внутрішньовенно за 5хв. до 2-го, відповідно 3-го циклу стимуляції. Таблиця "Доза50%" являє собою ту доз у сполуки, що водиться внутрішньовенно, яка приводить до зниження на 50% підвищеного рівня кровопостачання шкіри обличчя, викликаного ендогенним CGRP Сполука А Б AB АН ГА ГВ Доза50% 0,003мг/кг 0,042мг/кг 0,018мг/кг 0,046мг/кг 0,280мг/кг 0,035мг/кг У наступних прикладах представлені фармацевтичні форми застосування, які для пропонованого у винаході застосування містять у функції дійової речовини один з антагоністів CGRP або інгібіторів вивільнення CGRP, бажано одне з описаних у WO 98/11128 або DE 19911039 похідних амінокислоти, наприклад одну з вищевказаних дійових речовин (А) або (Б) Приклад І Капсули для порошкової інгаляції з 1мг дійової речовини (А) або (Б) Склад 1 капсули для порошкової інгаляції: дійова речовина (А) або (Б) 1,0мг лактоза 20,0мг твердожелатинові капсули 50,0мг 71,0мг Одержання: Дійову речовину подрібнюють до часток такої крупнисті, яка потрібна для інгаляційного введення. Здрібнену дійову речовину перемішують до гомогенності з лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули. Приклад II Інгаляційний розчин для розпилювача зі змінними балончиками типу Respimat® з 1мг дійової речовини (А) або (Б) Склад з розрахунку на одну порцію, видавану при однократному натисканні на голівку розпилювача: дійова речовина (А) або (Б) 1,0мг бензалконійхлорид 0,002мг динатрійедетат 0,0075мг очищена вода до 15,0мкл Одержання: Дійову речовину та бензалконійхлорид розчиняють у воді і розфасовують у призначені для інгалятора змінні балончики типу Respimat®. Приклад III Інгаляційний розчин для розпилювача з 1мг дійової речовини (А) або (Б) Склад з розрахунку на вміст 1 пляшечки: дійова речовина (А) або (Б) 0,1г хлорид натрію 0,18г бензалконійхлорид 0,002г очищена вода до 20,0мл Одержання: Дійову речовину, хлорид натрію і бензалконійхлорид розчиняють у воді. Приклад IV Дозований аерозоль із пропелентом з 1мг дійової речовини (А) або (Б) Склад з розрахунку на одну порцію, видавану при однократному натисканні на голівку розпилювача: дійова речовина (А) або (Б) 1,0мг лецитин 0,1% пропелент до 50,0мкл Одержання: Микронізовану дійову речовину суспендують до гомогенності в суміші лецитину і пропелента. Цю суспензію розфасовують в аерозольну упаковку з дозуючим клапаном. Приклад V Назальний аерозоль з 1мг дійової речовини (А) або (Б) Склад з розрахунку на 1 порцію, що видається розпилюваним струменем при однократному натисканні: дійова речовина (А) або (Б) 1,0мг маніт 5,0мг динатрійедетат 0,05мг аскорбінова кислота 1,0мг очищена вода до 0,1мл Одержання: Дійову речовину і допоміжні речовини розчиняють у воді й розфасовують у відповідну ємність. Приклад VI Розчин для ін'єкцій з 5мг дійової речовини (А) або (Б) на 5мл Склад: дійова речовина (А) або (Б) в основній формі 5мг кислота/солеутворювальний агент у кількості, необхідній для утворення нейтральної солі q.s. глюкоза 250мг сироватковий альбумін людини 10мг глікофурол 250мг вода для ін'єкцій до 5мл Одержання: Глікофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ), додають сироватковий альбумін людини, додають солеутворювальний агент, при нагріванні розчиняють дійову речовину, об'єм за допомогою ВДІ доводять до необхідного для застосування об'єму і в атмосфері газоподібного азоту розфасовують в ампули. Приклад VII Розчин для ін'єкцій для підшкірного введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б) на 1мл Склад: дійова речовина (А) або (Б) 5мг глюкоза 50мг полісорбат 80=Твін 80 2мг вода для ін'єкцій до 1мл Одержання: Глюкозу і полісорбат розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ), при нагріванні або з необхідного додаванням ВДІ й в атмосфері інертного газу розфасовують в ампули. Приклад VIII Розчин для ін'єкцій із 100мг дійової речовини (А) або (Б) на 10мл Склад: дійова речовина (А) або (Б) 100мг монокалійдигідрофосфат =KН2РО 4 12мг динатрійгідрофосфат=Na2HPO4.2H2O 2мг хлорид натрію 180мг сироватковий альбумін людини 50мг полісорбат 80 20мг вода для ін'єкцій до 10мл Одержання: Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ), додають сироватковий альбумін людини, при нагріванні розчиняють дійову речовину, об'єм суміші доводять до необхідного додаванням ВДІ й розфасовують в ампули. Приклад IX Ліофілізат з 10мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) в основній формі 10мг кислота/солеутворювальний агент у кількості, необхідній для утворення нейтральної солі q.s. маніт 300мг вода для ін'єкцій до 2мл Одержання: Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ), додають солеутворювальний агент, при нагріванні розчиняють дійову речовину, об'єм суміші доводять до необхідного додаванням ВДІ, розфасовують у пляшечки й сушать виморожуванням. Розчинник для ліофілізату: полісорбат 80=Твій 80 20мг маніт 200мг вода для ін'єкцій до 10мл Одержання: Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ) і розфасовують в ампули. Приклад X Ліофілізат з 5мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) в основній формі 5мг полярний або неполярний розчинник (який можна видалити сушінням виморожуванням) до 1мл Одержання: Дійову речовину розчиняють у відповідному розчиннику, розфасовують у пляшечки і сушать виморожуванням. Розчинник для ліофілізату: полісорбат 80=Твін 80 5мг маніт 100мг вода для ін'єкцій до 2мл Одержання: Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (ВДІ) і розфасовують в ампули. Приклад XI Таблетки з 20мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 20мг лактоза 120мг кукурудзяний крохмаль 40мг стеарат магнію 2мг Повідон K 25 18мг Одержання: Дійову речовину перемішують до гомогенності з лактозою і кукурудзяним крохмалем, гранулюють з використанням водного розчину повідона, змішують зі стеаратом магнію і пресують на таблетирувальному пресі з одержанням таблеток загальною масою 200мг. Приклад XII Капсули з 20мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 20мг кукурудзяний крохмаль 80мг кремнієва кислота, високодисперсна 5мг стеарат магнію 2,5мг Одержання: Дійову речовину перемішують до гомогенності з кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою, змішують зі стеаратом магнію і суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатинові капсули розміру 3. Приклад ХІІІ Супозиторії з 50мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) аоо (Б) 50мг отверджений жир (Adeps solidus) q.s. до 1700мг Одержання: Отверджений жир розплавляють при температурі приблизно 38°С, у розплавленому отвердженому жирі диспергують до гомогенності здрібнену дійову речовину і після охолодження до температури приблизно 35°C розливають у попередньо охолоджені форми. Приклад XIV Водний розчин для назального введення з 10мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 10,0мг соляна кислота в кількості, необхідній для утворення нейтральної солі метиловий ефір парагідроксибензойної кислоти (ПГБ) 0,01мг пропіловий ефір парагідроксибензойної кислоти (ПГБ) 0,005мг очищена вода до 1,0мл Одержання: Дійову речовину розчиняють в очищеній воді, додають соляну кислоту доти, доки розчин не стане прозорим, додають метиловий і пропіловий ефір ПГБ, об'єм розчину доводять до необхідного додаванням очищеної води, розчин стерилізують фільтрацією і розфасовують у відповідні ємності. Приклад XV Водний розчин для назального введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 5мг 1,2-пропандіол 300мг гідроксіетилцелюлоза 5мг сорбінова кислота 1мг очищена вода до 1мл Одержання: Дійову речовину розчиняють у 1,2-пропандіолі, готують розчин гідроксіетилцелюлози в очищеній воді, що містить сорбінову кислоту, і додають до розчину дійової речовини, отриманий розчин стерилізують фільтрацією і розфасовують у відповідні ємності. Приклад XVI Водний розчин для внутрішньовенного введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 5мг 1,2-пропандіол 300мг маніт 50мг вода для ін'єкцій (ВДІ) до 1мл Одержання: Дійову речовину розчиняють у 1,2-пропандіолі, об'єм розчину доводять практично до остаточного додаванням ВДІ, додають маніт і об'єм суміші доводять до необхідного додаванням ВДІ, розчин стерилізують фільтрацією, розфасовують в окремі ємності й автоклавують. Приклад XVII Ліпосомальна композиція для внутрішньовенної ін'єкції з 7,5мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 7,5мг яєчний лецитин, наприклад Ліпоїд Е80 100,0мг холестерин 50,0мг гліцерин 50,0мг вода для ін'єкцій до 1,0мл Одержання: Дійову речовину розчиняють у суміші лецитину й холестерину, розчин додають до суміші гліцерину і ВДІ і гомогенізують у гомогенізаторі високого тиску або в апараті для мікропсевдозріджування, після чого отриману у такий спосіб ліпосомальну композицію розфасовують в асептичних умовах у відповідні ємності. Приклад XVIII Суспензія для назального введення з 20мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 20,0мг карбоксиметилцелюлоза (КМЦ) 20,0мг натріймоногідрофосфатний/натрійдигідрофосфатний буфер з pH6,8 q.s. хлорид натрію 8,0мг метиловий ефір парагідроксибензойної кислоти 0,01мг пропіловий ефір парагідроксибензойної кислоти 0,003мг очищена вода до 1,0мл Одержання: Дійову речовину суспендують у водному розчині КМЦ, до суспензії послідовно додають інші інгредієнти й об'єм суспензії доводять до необхідного додаванням очищеної води. Приклад XIX Водний розчин для підшкірного введення з 10мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 10,0мг натріймоногідрофосфатний/натрійдигідрофосфатний буфер q.s. до р7,0 хлорид натрію 4,0мг вода для ін'єкцій до 0,5мл Одержання: Дійову речовину розчиняють у розчині фосфатного буфера і після додавання повареної солі об'єм суміші доводять до необхідного додаванням води. Розчин стерилізують фільтрацією і після розфасовування у відповідні ємності автоклавують. Приклад XX Водна суспензія для підшкірного введення з 5мг дійової речовини (А) або (Б) Склад: дійова речовина (А) або (Б) 5,0мг полісорбат 80 0,5мг вода для ін'єкцій 0,5мл Одержання: Дійову речовину суспендують у розчині полісорбата 80 і за допомогою відповідного методу диспергування (наприклад мокрого здрібнювання, гомогенізації в умовах високого тиску, мікропсевдозріджування і т.д.) подрібнюють до часток крупністю приблизно 1мкм. Суспензію розфасовують в асептичних умовах у відповідні ємності.