Застосування коменевої кислоти як засобу для знеболювання

Застосування коменової кислоти як засобу для знеболювання. Засіб, який заявляється, відноситься до області медицини, зокрема, фармацевтики, і може бути використаний для виготовлення індивідуальних і комбінованих знеболювальних засобів на основі коменової кислоти. Засіб може бути застосований в медицині для терапії різних станів, що супроводжуються больовим синдромом, до яких відноситься травматичний, післяопераційний, зубний, головний, ішемічний, психогенний біль, абстинентний синдром, неврози, депресивні стани, гіперальгезія, каузальгія. Відомий засіб для знеболювання [1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1, 13 изд. Харьков: Торсинг.- С.146-147 (1998)] морфін. Морфін відноситься до наркотичних анальгетиків. За хімічною природою це природний алкалоїд, що знаходиться у снотворному маку. Морфін як знеболюючий засіб використовують при захворюваннях з вираженим больовим синдромом (злоякісні новоутворення, інфаркт міокарду та ін.), при травмах (операційні втручання, поранення та ін.) [2. Дзизинский А.А., Тумак В.Н., Жаткин С И . Влияние пролонгированной морфинной эпидуральной анальгезии на клиническое течение и величину зоны некроза у больных острым инфарктом миокарда. Тер. арх.- №12. -С.35-37 (1991)]. Недоліком морфіну як знеболюючого засобу є передусім його наркогенний потенціал - здатність викликати пристрасть і синдром залежності. При повторному застосуванні наркотичних анальгетиків розвивається звикання, тоді для отримання знеболюючого ефекту потрібні все більш великі дози препарату. Крім того, морфін має побічну негативну дію: пригнічує дихання, кашльовий рефлекс, підвищує тонус кишечнику і сечового міхура, викликає нудоту, блювання, запор та ін. Найбільш близьким за технічною сутністю до засобу, який заявляється, є засіб для знеболювання [3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1, 13 изд. Харьков: Торсинг.- С.161-162 (1998)] анальгін. Анальгін належить до ненаркотичних анальгетиків. Анальгін ефективний при деяких видах больових відчуттів: головному та зубному болю, при невралгічному, м'язовому, суглобовому болю, при запалювальних процесах. Недоліком анальгіну як знеболюючого засобу є відносно низька ефективність, звикання та побічні дії. При використанні анальгіну (особливо тривалий час) можливі побічні дії: пригнічення кровоутворення, алергічні реакції, анафілактичний шок. Велика різноманітність існуючих знеболюючих засобів зумовлюється широким спектром захворювань, які супроводжуються больовим синдромом різної природи, для купірування якого необхідні препарати вибіркової дії. Крім того, у хворих, як правило, в процесі лікування виникає звикання до знеболюючого засобу, і його доводиться замінювати на інше. Тому розробка нових ефективних знеболюючих засобів залишається актуальною проблемою. В основу корисної моделі поставлена задача створення засобу для знеболювання, в якості якого використовують коменову кислоту, що дає можливість підвищення ефективності знеболювання без звикання і без побічних фармакологічних ефектів. Сутність корисної моделі полягає в тому, що в як знеболюючий засіб використовують коменову кислоту. Новим в корисній моделі, що заявляється, є те, що як знеболюючий засіб використовують коменову кислоту. со 4300 Коменова кислота не входить до складу відомих знеболюючих засобів і не застосовувалась до цього часу як знеболюючий засіб До цього часу було відомо використання коменової кислоти для таких цілей 1 Як комплексоутворювача з іонами металів [4 Petrola R Ann Acad Sci Feim Ser A 2, p215 (1987)] 2 Коменова кислота входить до складу широко застосованого антибактеріального препарату баліз-2 Цей факт свідчить про Л нетоксичність [5 Зубарева Р П , Шурыгин А Я , Злищева Л И Клиническая оценка препарата бализ-2 Хирургия, №1, с 12-15 (1987), 6 Константинова А Д , Злищева Л И , Ратгауз Г Л , Шурыгин А Я Эффект антибактериального препарата бализ-2 Журнал микробиол эпидем иммунол , №12, с 20-24 (1984)] Ніяких відомостей про проявлення коменовою кислотою знеболюючої дії не знайдено Задача знеболювання вирішується застосуванням відомої раніше коменової кислоти за новим призначенням - як речовини, яка має знеболюючу дію Вирішення задачі основано на вперше виявленій авторами корисної моделі неочевидної, не витікаючої з відомого рівня знань про властивості коменової кислоти знеболюючої функції цієї речовини Більш ТОГО, речовини цього класу ніколи не привертали увагу спеціалістів, так як за своєю природою вони не можуть здійснювати знеболюючу дію у зв'язку з загальновідомими механізмами знеболювання Безумовно, тому не можна було заздалегідь передбачити і рівень ефективності нового засобу Авторами корисної моделі знеболююча властивість коменової кислоти була відкрита випадково при проведенні досліджень, які переслідували ІНШІ ЦІЛІ Це дозволяє стверджувати про ВІДПОВІДНІСТЬ пропонованого засобу вимогам охороноздатності "винахідницький рівень" ("неочевидність") Коменова кислота, або 5-пдроксі-4-оксо-4Нпіран-2-карбонова кислота, уявляє собою кристали жовтого кольору з температурою плавлення 270°С (з розкладом) і молекулярною масою СбН^Об 156,095 Коменова кислота помірно розчиняється в воді та спирту і практично не розчиняється в неполярних органічних розчинниках Константи дисоціації кислоти рКаї - 2 34, рКаг - 7 29 при 25°С [7 Wibayt J Р , Kleipool R J Rec Trav Chem PaysBays, vol 66, N1-2, p 24-28 (1947)] Коменову кислоту отримують із койєвої кислоти Відомий спосіб здійснюється в три стадії На першій стадії проводять бензильний захист гідроксильної групи в положенні 5 бензольного циклу койєвої кислоти, далі за допомогою реактива Джонса проводять окислення первинної спиртової групи в положенні 2 циклу до карбоксильної групи На останній стадії видаляють бензильний захист гідроксильної групи і виділяють цільовий продукт [8 Гаркуша Ж А Журнал общей химии, т23, с 1578 (1953), т 3 1 , с 2573 (1961)] В якості альтернативи може бути запропонований менш дорогий біохімічний спосіб синтезу коменової кислоти Реалізують корисну модель таким чином В експериментах виявляли в порівнянні знеболюючий ефект анальпна та коменової кислоти Знеболюючий ефект оцінювали по ЗМІНІ порогу больової чутливості, який в свою чергу оцінювали по латентному періоду облизування стоп задніх КІНЦІВОК білими щурами-самцями масою 0,20кг в тесті "гаряча пластина" [9 Доклинические исследования лекарственных средств Методические рекомендации под ред А В Стефанова Киев С 327-355 (2002)] Результати досліджень представлені в таблиці 1 Приклад 1 Контроль Контрольним щурам усередину черевини було введено фізіологічний розчин в об'ємі 0 5мл Через 30, 60, 90, 120, 150, 180хв у тварин визначали больовий поріг в тесті "гаряча пластина" Для цього щура поміщали в спеціальну закриту камеру, дно якої (металева пластина) було нагріто до 54°С Коли щур вже не міг витримувати нагрів КІНЦІВОК, ВІН здійснював спроби позбутися больвого подразника облизував стопи задніх КІНЦІВОК або намагався вистрибнути з камери Оцінювали латентний період (ЛП) больової реакції позбавлення облизування стоп задніх КІНЦІВОК або вистрибування ЛП ноцицептивної реакції вимірювали секундомером Приклади 2-5 Анальгін Використовували аптечний анальгін у вигляді 25% розчину в ампулах по 1 мл Вміст ампули розчиняли фізіологічним розчином до отримання 4%, 2%, 0 4% и 0 04% розчинів анальгіну Отриманий розчин вводили щурам в такий же спосіб і в такому ж об'ємі, як і в прикладі 1 При цьому в 0 5мл 4% розчину вміщувалось 20мг анальгіну, що відповідало дозі 100мг/кг маси тіла, в 0 5мл 2% розчину Юмг (50мг/кг), в 0 5мл 0 4% розчину - 2мг анальгіну (10мг/кг), в 0 5мл 0 04% розчину - 0 2мг (1мг/кг) Тестування на "гарячій пластині" проводили у спосіб, що описаний в прикладі 1 Приклади 6-9 Коменова кислота Коменову кислоту розчиняли в фізіологічному розчині до необхідної концентрації (до указаної в таблиці дози в розрахунку мг/кг маси щура) рН розчинів доводили до значень 6 5-6 8 концентрированим розчином NaOH Спосіб введення розчину коменової кислоти такий же, як і в прикладі 1 Тестування щурів на "гарячій пластині" проводили в спосіб, що був описаний в прикладі 1 Можливості реалізації корисної моделі не обмежуються наведеними вище прикладами Згідно результатам ІСПИТІВ, ЯКІ проведені на білих щурах-самцях масою 200г, внутрішньочеревинне введення коменової кислоти у дозі 50 і 100мг/кг маси тіла вже через ЗОхв після введення збільшує латентний період облизування стоп задніх КІНЦІВОК на гарячій пластині на 94% і 125% порівняно з контролем (без добавки, фізіологічний розчин) В динаміці знеболюючий ефект коменової кислоти ще більш зростає, і через 60, 90 і 120хв після її введення латентний період порівняно з контролем зростає на 140% і 180%, 112% і 152%, 122% і 150% ВІДПОВІДНО Знеболюючий ефект коменової кислоти починає зменшуватися тільки через 150 і 180хв після І'І введення латентний період облизування стоп КІНЦІВОК складає 79% і 107%, 40% і 60% в порівнянні з контролем Знеболюючий ефект коменової кислоти сильніше, ніж у прототипу - анальгіну Для дози 50мг/кг 4300 він сильніше на 48% через ЗОхв після введення, на 54% - через бОхв , на 50% - через 90хв , на 54% - через 120хв , на 39% - через 150хв , і на 24% через 180хв Для дози 100мг/кг він сильніше на 50% через ЗОхв після введення, на 45% - через бОхв , на 54% - через 90хв , на 56% - через 120хв., на 32% - через 150хв , на 26% - через 180хв Таким чином, коменова кислота виявилася в 2 рази ефективнішою анальгіну на тваринах Багатократній повтор експериментів з одними й тими ж ПІДДОСЛІДНИМИ тваринами показав добре відтворювання результатів, а також відсутність побічних ефектів, передусім звикання до коменової кислоти Нижні рамки інтервальних параметрів припустимих концентрацій коменової кислоти розповсюджуються і на гомеопатичні дози, вихід за верхні рамки доз (100мг/кг маси тіла) можливий, але не бажаний з точки зору передозіровки Використання засобу, що заявляється, дає такі переваги По-перше, появлення нового знеболюючого засобу - коменової кислоти - дозволяє розширити асортимент відомих знеболюючих препаратів По-друге, ефективність дії коменової кислоти в як знеболюючого засобу більш ніж в два рази перевищує аналогічний показник такого широко розповсюдженого знеболюючого засобу, як анальгін і, таким чином, можна констатувати, що досягнуто підвищення ефективності фармакологічної дії Потретє, застосування коменової кислоти не викликає звикання, фізичної і психологічної залежності та інших побічних ефектів По-четверте, додатковою перевагою є використання як знеболюючого засобу відомої синтетичної речовини, що не потребувало спеціальної розробки технології м отримання Література 1 Машковский М Д Лекарственные средства Т 1, 13 изд Харьков Торсинг -С 146-147 (1998) 2 Дзизинский А А , Тумак В Н , Жаткин С И Влияние пролонгированной морфинной эпидуральной анальгезии на клиническое течение и величину зоны некроза у больных острым инфарктом миокарда Тер -арх 1991 -№12 -С 35-37 3 Машковский М Д Лекарственные средства Т 1, 13 изд Харьков Торсинг -Стр 161-162 (1998) 4 Petrola R Ann Acad Sci Ferm Ser A2, p 215 (1987) 5 Зубарева Р П , Шурыгин А Я , Злищева Л И Клиническая оценка препарата бализ-2 Хирургия, №1, с 12-15 (1987) 6 Константинова А Д , Злищева Л И , Ратгауз Г Л , Шурыгин А Я Эффект антибактериального препарата бализ-2 Журнал микробиол эпидем иммунол , №12, с 20-24 (1984) 7 Wibayt J Р , Kleipool R J Rec Trav Chem Pays-Bays, vo! 66, N1-2, p 24-28 (1947) 8 Гаркуша Ж А Журнал общей химии, т 3 1 , с 2573 (1961) 9 Доклинические исследования лекарственных средств Методические рекомендации под ред А В Стефанова Киев 2002 с 327-355 Таблиця Вплив коменової кислоти на поріг больової чутливості щурів у тесті "гаряча пластина" № Умови досліду Концентраі ІІЯ П П Р П Я рату, мг/кг маси Латентний період облизування Зростання латентного періоду Зростання латентного періоду КІНЦІВОК, С порівняно з контролем, % порівняно з прототипом, % ЗОхв бОхв 90хв 120 150 180 ЗОхв бОхв 90хв 120 150 180 ЗОхв бОхв 90 хв 120 150 180 Контроль фізі1 ологічний роз2 3 4 5 6 7 8 9 чин Прототип анальгін Коменова кислота хв хв хв хв хв хв 0 18+3 18±3 17±3 15±3 15±3 13±2 20±3 20±3 20±3 18±3 15+3 16±3 21 ±4 24±4 24±4 26±4 18±3 17±3 24±4 29±5 28+5 27±5 22±4 19±5 16±3 18±3 15±3 16±3 14±3 14±2 19±3 22±4 25±4 22±3 20±3 18±3 31±5 37±5 36±6 40±6 25±4 21 ±3 36±6 42±6 43±6 42±7 29±5 24±4 хв хв 16±3 15±3 17±3 18±3 14±3 15±3 1 10 50 100 1 10 50 100 хв Комп'ютерна верстка Л Литвиненко 13 20 0 25 33 18 31 60 41 50 93 65 0 20 -12 25 47 47 94 147 112 125 180 153 Підписне -17 0 44 50 -11 22 122 133 7 7 29 57 0 43 79 107 -13 7 13 27 -7 -11 20 5 40 48 60 50 0 -12 7 10 25 22 54 50 54 45 54 56 Тираж 37 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності вул Урицького, 45 м Київ, МСП, 03680, Україна ДП'Український інститут промислової власності" вул Глазунова 1 м Київ-42, 01601 -7 33 39 32 8 13 24 26