Засоби проти ендопаразитів

1. Ендопаразитицидний засіб для зовнішнього застосування, який як активні речовини містить: - емодепсид, а також - празіквантел або епсипрантел та як розчинник містить 1,2-ізопропіліденгліцерол, причому вміст води у засобі становить щонайбільше 1 ваг. %. 2. Ендопаразитицидний засіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що як активні речовини він містить емодепсид та празіквантел. 3. Ендопаразитицидний засіб за одним із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що застосовуваний розчинник містить щонайменше 60 об. % 1,2-ізопропіліденгліцеролу. 4. Ендопаразитицидний засіб за одним із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він містить 1,2-ізопропіліденгліцерол як єдиний розчинник. (21) a200711298 (22) 27.02.2006 (24) 10.06.2011 (86) PCT/EP2006/001759, 27.02.2006 (31) 10 2005 011 779.1 (32) 11.03.2005 (33) DE (46) 10.06.2011, Бюл.№ 11, 2011 р. (72) КАНІКАНТІ ВЕНКАТА-РАНГАРАО, ТРЕУБЕЛЬ МІХАЕЛЬ, DE (73) БАЄР ЕНІМАЛ ХЕЛС ГМБХ, DE (56) WO 0162268 A1, 30.08.2001 EP 0267404 A2, 18.05.1988 EP 0662326 A2, 12.07.1995 WO 2004089239 A2, 21.10.2004 WO 2005055973 A2, 23.06.2005 C2 2 (19) 1 3 У WO 02/094288 описаний лікарський засіб для тварин, що містить похідну авермектиноксиму, зокрема селамектин, у комбінації з празіквантелом. В даному випадку також пропонують місцеве застосування, відповідні препаративні форми містять ди-(С2-4-гліколь)моно-С1-4алкілокий) етер та, в разі потреби, розчинник, що не подразнює шкіру. Циклічний депсипептид PF 1022 та його активність у боротьбі з ендопаразитами відомі із ЕРА382 173. Інші циклічні депсипептиди та їх активність у боротьбі з ендопаразитами є об'єктом німецьких заявок на патенти ЕР-А 626 376; ЕР-А 626 375; ЕР-А 644 883. Циклічний депсипептид емодепсид, що проявляє глистогінну активність, відомий із WO 93/19053. Засоби проти ендопаразитів, що містять празіквантел або епсипрантел та циклічні депсипептиди, описані в ЕР 662 326. Об'єктом WO 96/38165 є засоби проти ендопаразитів, що містять авермектин, івермектин, мілбеміцин у комбінації з циклічними депсипептидами, а також, в разі потреби, празіквантелом або епсипрантелом. Засоби для дермального застосування, що містять депсипептиди, наприклад, емодепсид, описані зокрема в WO 01/62268, а також в нашій заявці WO 05/055973. Однак розмір та/або тривалість дії відомих засобів, зокрема у випадку певних тварин-хазяїнів, у боротьбі з певними організмами та/або при низьких концентраціях не в усіх сферах застосування є повністю задовільними. Через різноманітні вимоги до сучасних лікарських засобів, наприклад, щодо розміру дії (концентрації активної речовини у плазмі), тривалості та спектру дії, спектру застосування, токсичності, комбінації активних речовин, комбінації з допоміжними засобами для одержання композицій, та через можливий розвиток резистентності розробка нових лікарських засобів ніколи не буде вважатися завершеною, оскільки постійно існує велика потреба у нових засобах, які б принаймні у деяких аспектах мали переваги у порівнянні з відомими засобами. Для того щоб полегшити для власника тварин застосування активних речовин проти ендопаразитів, бажано одержувати засіб для зовнішнього застосування, причому під зовнішнім застосуванням в рамках даного винаходу розуміють, як правило, нанесення на шкіру абу хутро тварин. Як відомо із літературних джерел, молекули, молекулярна вага яких становить >1000 одиниць, при місцевому застосуванні дуже погано проникають через шкіру. Особливо погано проникають пептиди або білки з високою молекулярною вагою (Cevc et аl., Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer et al. Pharmazeutische Technologie, 1993, S. 364, Thieme Verlag; Gurny et al. Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, S. 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). Однак здатність до проникнення у випадку активних речовин 94705 4 проти ендопаразитів є основною передумовою, оскільки вони повинні проявляти високу активність проти ендопаразитів, наприклад, у шлунковокишковому тракті. Хоча у рівні техніки в деяких публікаціях пропонують використовувати празіквантел або відповідно циклічні депсипептиди для місцевого застосування, фахівцям відомо, що ці активні речовини мало придатні для цього, тому відомі композиції є не повністю задовільними, зокрема, наприклад, у випадку так званих глистів, боротьби з якими вимагає збільшення дозування, таких як власоглав Trichuris vulpis та/або стрічковий глист Taenia canis. Нещодавно був одержаний засіб проти ендопаразитів, який при зовнішньому застосуванні проявляє дуже високу активність у боротьбі з широким спектром ендопаразитів та одночасно характеризується вигідною стабільністю. Об'єктом даного винаходу є: засіб, який як активні речовини містить: - емодепсид, а також - празіквантел або епсипрантел та як розчинник містить 1,2ізопропіліденгліцерол, причому вміст води у засобі становить щонайбільше 1 ваг. %. Об'єктом винаходу є також спосіб одержання таких засобів, згідно з яким активні речовини змішують з розчинниками та, в разі потреби, іншими допоміжними речовинами. INN емодепсид означає сполуку, що має таку систематичну назву: цикло[(R)-лaктoїл-N-мeтил-1лeйцил-(R)-3-(п-мopфoлiнoфeнiл)лaктoїл-N-мeтил1-лeйцил-(R)-лaктoїл-N-метил-1-лейцил-(R)-3-(пморфолінофеніл)лактоїл-N-метил-1-лейцил. Емодепсид описаний в WO 93/19053 та характеризується такою формулою: Празіквантел та епсипрантел є давно відомими активними речовинами, які використовують у боротьбі з ендопаразитами (див., наприклад, US 4 661 489 у випадку епсипрантелу та US 4 001 411 у випадку празіквантелу). Продукти, що містять празіквантел, наявні у продажу, наприклад, під назвою Droncit®. В рамках даного винаходу перевагу надають застосуванню празіквантелу. Згідно з винаходом можуть бути використані як чисті стереоізомери, так і суміші стереоізомерів. Якщо з хімічної точки зору це є можливим, то можуть бути використані і фармацевтично прийнятні солі. Крім того у засобах можуть бути використані також проліки на основі активних речовин, причо 5 му самі активні речовини після застосування проліків вивільнюються з них. Засоби згідно з винаходом при вигідній токсичності теплокровних тварин є придатними для боротьби з патогенними ендопаразитами, які зустрічаються у людей, а також при утримуванні тварин та у скотарстві у сільськогосподарських, племінних, зоологічних, лабораторних, піддослідних та домашніх тварин. При цьому вони є придатними для боротьби з усіма або деякими стадіями розвитку шкідників, а також зі стійкими видами або з видами з нормальною чутливістю. Завдяки боротьбі з патогенними ендопаразитами вдається знизити рівень захворюваності, смертних випадків та погіршення продуктивності (наприклад, у виробництві м'яса, молока, вовни, шкіри, яєць, меду і т.д.), так що завдяки застосуванню активних речовин утримування тварин стає більш економічним та простим. До патогенних ендопаразитів належать цестоди, трематоди, нематоди, акантоцефали. Празіквантелом або епсипрантелом можуть бути оброблені передусім такі ендопаразити: З ряду Pseudophyllidea, наприклад, Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.. З ряду Cyclophyllidea, наприклад, Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplopephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.. З підкласу Моnоgеnеа, наприклад, Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.. З підкласу Digenea, наприклад, Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobüharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.. За допомогою емодепсиду можна боротися зокрема з такими ендопаразитами: З ряду Enoplida, наприклад, Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.. З ряду Rhabditia, наприклад, Micronema spp., Strongyloides spp.. З ряду Strongylida, наприклад, Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., 94705 6 Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp. З ряду Oxyurida, наприклад, Oxyuris spp., Enterobiusspp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp. З ряду Ascaridia, наприклад, Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp. З ряду Spirurida, наприклад, Gnäthostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp. З ряду Filariida, наприклад, Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Diro-fllaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp. З ряду Gigantorhynchida, наприклад, Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp. При застосуванні придатних комбінацій активних речовин можна покривати весь спектр зазначених вище ендопаразитів. Особливо переважним застосування засобів згідно з винаходом у боротьбі з Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaefonnis та Echinococcus multilocularis. До сільськогосподарських та племінних тварин належать ссавці, такі як, наприклад, велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, віслюки, кролики, лані, північні олені, хутрові тварини, такі як, наприклад, норка, шиншила, єнот, птахи, такі як, наприклад, півні, кури, гуси, качки, страуси. До лабораторних та піддослідних тварин належать миші, пацюки, морські свинки, хом'яки, собаки та коти. До домашніх тварин належать собаки та коти. Застосування може бути як профілактичним, так і терапевтичним. Абсолютно переважним є застосування на котах. Засобами згідно з винаходом є переважно текучі композиції, наприклад, суспензії, емульсії або зокрема розчини. Згідно з винаходом як розчинник використовують 1,2-ізопропіліденгліцерол, який може бути застосований як єдиний розчинник або у суміші з іншими розчинниками. В таких сумішах розчинників вміст 1,2-ізопропіліденгліцеролу становить переважно щонайменше 60 об.%. Особливу перевагу надають застосуванню 1,2ізопропіліденгліцеролу як єдиного розчинника. 7 94705 Несподівано з'ясували, що такі засоби згідно з винаходом, що містять розчинник 1,2ізопропіліденгліцерол, переважно у концентрації щонайменше 60 об.%, при зовнішньому застосуванні проявляють особливо високу активність у боротьбі з нематодами та цестодами, при цьому немає необхідності використовувати так звані промотори проникнення, які зазвичай радять використовувати згідно з рівнем техніки. Іншими розчинниками у зазначених вище сумішах розчинників є фармацевтично прийнятні органічні розчинники із відповідним показником розчинності, такі як, наприклад, N-метил-2піролідон (NMP). З метою мінімізації ризику гідролізу 1,2ізопропіліденгліцеролу та значного покращення стабільності композицій бажано встановлювати якомога менший вміст води у засобах згідно з винаходом, який зазвичай не повинен перевищувати 1 ваг. %, переважно не більше 0,5 ваг. %. Продуктом гідролізу 1,2-ізопропіліденгліцеролу є ацетон, концентрація якого у лікарських засобах відповідно до міжнародних норм повинна бути мінімально низькою. Крім того ацетон може впливати на проникнення активних речовин в організм. Зміна цих властивостей, наприклад, в результаті гідролізу 1,2-ізопропіліденгліцеролу під час зберігання лікарського засобу є неприйнятною. Вміст розчинника у засобах згідно з винаходом становить зазвичай від 60 до 96 ваг. %, переважно від 70 до 96 ваг. %, особливо переважно від 80 до 90 ваг. %, у перерахунку на загальну вагу готового засобу. Вигідним може виявитися додавання у засоби згідно з винаходом інших звичайних до ветеринарії допоміжних речовин. Переважними допоміжними речовинами є, наприклад, стабілізатори окислення, такі як, наприклад, бутилгідроксианізол (БГА), бутилгідрокситолуол (БГТ) та аскорбінова кислота. Вони можуть входити до складу готового засобу, наприклад, у концентрації від 0,1 до 1 ваг. %, переважно від 0,3 до 0,7 ваг. %, у перерахунку на загальну вагу готового засобу. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко 8 Іншими переважними допоміжними засобами є стабілізатори, такі як, наприклад, органічні кислоти, зокрема молочна кислота. Їх зазвичай використовують у кількості від 1 до 5 ваг. %, переважно від 1 до 3 ваг. %, у перерахунку на загальну вагу готового засобу. В разі потреби, засоби згідно з винаходом можуть містити також синергічні агенти або інші активні речовини. Концентрація активних речовин у готових до застосування препаративних формах зазвичай становить від 0,1 до 25 ваг. %, переважно від 0,1 до 20 ваг. %, причому концентрація емодепсиду становить від 0,5 до 5 ваг. %, зокрема від 1 до 3 ваг. %, а концентрація празіквантелу або епсипрантелу становить від 1 до 15 ваг. %, зокрема від 5 до 10 ваг. %. Засоби одержують змішуванням відповідних кількостей компонентів у придатних пристроях, переважно компоненти змішують до одержання прозорого розчину. Загалом переважним може виявитися таке дозування засобів згідно з винаходом, при якому при кожному застосуванні засобу використовують від приблизно 1 до приблизно 100 мг відповідної активної речовини на кг ваги тіла. Переважно емодепсид використовують у кількості від 1 до 20 мг, зокрема від 1 до 10 мг активної речовини на кг ваги тіла, а празіквантел або епсипрантел - у кількості від 5 до 50 мг, зокрема від 5 до 20 мг активної речовини на кг ваги тіла. Приклад 1 100 г розчину включає: 7,94 г празіквантелу, 1,98 г емодепсиду, 87,58 г 1,2-ізопропіліденгліцеролу, 2,00 г молочної кислоти, 0,50 г бутилгідроксианізолу. Засіб згідно з прикладом 1 при проведенні клінічних досліджень проявляє особливо високу активність у боротьбі з інфекціями, викликаними Texocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylictium caninum, Taenia taeniaeformis та Echinococcus multiocularis, у котів. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601