Лікарські засоби, що містять тригідрат гідрохлориду варденафілу та спосіб їх виготовлення

1. Спосіб виготовлення твердих лікарських форм, що містять тригідрат гідрохлориду варде 3 85542 Тому предметом винаходу є спосіб виготовлення лікарських засобів, що містять тригідрат гідрохлориду варденафілу у твердій формі, який відрізняється тим, що a) при виготовленні лікарського засобу використовують гідрохлорид варденафілу з довільним вмістом кристалізаційної води, b) на проміжній стадії обробки або на стадії готового продукту гідрохлорид варденафілу переводять у форму тригідрату, і c) в разі потреби виконання наступних стадій способу умови їх проведення дотримують такими, щоб вміст кристалізаційної води у тригідраті гідрохлориду варденафілу суттєво не змінювався. При застосуванні цього способу може бути використаний гідрохлорид варденафілу з довільним вмістом води, тобто як тригідрат або у формі, в якій вміст кристалізаційної води суттєво відрізняється від 9,3мас.%. На одній із наступних стадій обробки або на стадії кінцевого продукту гідрохлорид варденафілу переводять у форму тригідрату і в разі необхідності проведення наступних стадій обробки умови їх проведення дотримують такими, щоб вміст кристалізаційної води у тригідраті гідрохлориду варденафілу не змінювався. Згідно з винаходом переведення у форму тригідрату здійснюють у придатній установці шляхом витримування проміжного чи кінцевого продукту у контакті зі зволоженим газом доти, доки в основному утвориться тригідрат гідрохлориду варденафілу. Зволоженим газом є зокрема повітря з відносною вологістю від 35% до 100%, переважно від 50% до 90%. Придатними установками є всі установки чи камери, в які зволожений газ може бути підведений чи уже наявний і в яких може бути забезпечений якомога рівномірніший контакт з лікарськими формами, або в яких лікарські форми можуть бути інкубовані при вказаних умовах. Тривалість впускання чи перепускання зволоженого газу або час перебування лікарської форми в установці і відносна вологість газу залежать від початкового вмісту вологи у лікарській формі і від співвідношення між кількостями зволоженого газу і лікарської форми. Вона може варіюватися від кількох хвилин до кількох днів; у більшості випадків достатньою є тривалість від 0,5 до 12 годин. В разі упакованих лікарських форм у загальному випадку достатньою є тривалість від одного дня до 6 місяців. Твердими лікарськими засобами є усі лікарські форми, що містять тригідрат гідрохлориду варденафілу у твердій формі, наприклад, порошки, гранули, таблетки, покриті плівкою таблетки, драже, швидкорозчинні пластинки чи капсули із твердого желатину. Твердими лікарськими засобами у смислі винаходу є переважно таблетки, зокрема таблетки, покриті оболонкою, оскільки при обробці тригідрату гідрохлориду варденафілу для виготовлення таблеток, зокрема при покриванні таблеток оболонкою звичайними способами тригідрат знову частково чи й повністю дегідратується і активна речо 4 вина знову перестає бути єдиною і переходить у кілька поліморфних і псевдополіморфних форм. Поряд із тригідратом гідрохлориду варденафілу, який при кімнатній температурі перебуває лише у одній кристалічній модифікації (вміст води у тригідраті гідрохлориду варденафілу становить 9,3мас.%) виготовлені відповідно до винаходу лікарські засоби містять також інші, відомі фахівцеві фармацевтичні допоміжні речовини. Відповідні винаходові таблетки додатково до тригідрату гідрохлориду варденафілу містять наповнювальні, розпушувальні і змащувальні засоби і при необхідності інші допоміжні речовини. Відповідні винаходові таблетки містять переважно від 0,1 до 70мас.% тригідрату гідрохлориду варденафілу, від 0,1 до 10мас.% розпушувача, від 0,1 до 2мас.% змащувального засобу і при необхідності інші допоміжні засоби, а також наповнювач як решткові складові. Як наповнювач таблетка містить переважно мікрокристалічну целюлозу, як розпушувач - переважно кросповідон, як змащувальний засіб - стеарат магнію. Іншими допоміжними засобами, які в разі потреби можуть бути додані до таблетки, є, наприклад і переважно, регулятори текучості, такі як високодисперсний діоксид кремнію. Особливу перевагу мають покриті оболонкою таблетки, в яких у готовій до застосування формі як активна речовина відтворюваним чином міститься гідрохлорид варденафілу у модифікації тригідрату. Визначення покритих оболонками таблеток однозначно наведене [в Європейській фармакопеї, третє видання 1997 рік, стор.1852: "Таблетками, покритими оболонками, є таблетки, на які нанесено один шар чи кілька шарів сумішей різнихречовин, наприклад, натуральних чи синтетичних смол, камеді, желатину, неактивних і нерозчинних наповнювачів, цукрів, пом'якшувачів, поліолів, восків, дозволених фарбників, а також в разі необхідності коректорів смаку і активних речовин. Речовини, що служать покриттям, наносять зазвичай у вигляді розчину чи суспензії в умовах, при яких розчинник чи диспергувальний засіб випаровується Якщо покриття виконане у вигляді дуже тонкої полімерної плівки, таблетки називаються "таблетками, покритими плівкою]". Крім того, слід взяти до уваги визначення таблеток наведене [в Європейській фармакопеї, третє видання 1997 рік]. Оскільки в процесі нанесення покриття розчинник чи диспергувальний засіб мають висохнути ι утворити оболонку при виготовленні покритих оболонкою таблеток що містять тригідрат гідрохлориду варденафілу, звичайними способами активна речовина зазнає особливо значної втрати кристалізаційної води. Тому переважною формою виконання винаходу є спосіб виготовлення покритих оболонкою таблеток, які також у готовій до застосування формі відтворюваним чином містять гідрохлорид варденафілу у формі тригідрату Згідно з цим переважним способом покриті оболонкою таблетки варденафілу НСІ піддають 5 85542 процесу регідратації. При цьому у всіх випадках у покритих оболонкою таблетках неочікуваним чином утворюється один ι той же тригідрат варденафілу НСІ а саме - незалежно від того, яка поліморфна форма чи суміш поліморфних форм гідрохлориду варденафілу спочатку містилася у покритих оболонкою таблетках Тому наступним предметом винаходу є спосіб виготовлення покритих оболонкою таблеток, що містять тригідрат гідрохлориду варденафілу, який відрізняється тим, що виготовлені звичайними методами покриті оболонками таблетки, що містять гідрохлорид варденафілу у одній чи кількох довільних (гідрат) модифікаціях, піддають процесу регідратації. Процес регідратації здійснюють переважно у придатній установці шляхом витримування покритих оболонкою таблеток у контакті зі зволоженим газом до утворення у лікарській формі тригідрату варденафілу НСІ. Установками, придатними для здійснення процесу регідратації є наприклад і переважно, кліматичні шафи, кліматичні камери, гранулятори із псевдозрідженим шаром лакувальні установки чи барабани. Зволоженим газом є наприклад і переважно, повітря з відносною вологістю від 35% до 100%, особливо переважно від 50% до 99%. Під час процесу регідратації покриті оболонкою таблетки в установці можуть лежати наприклад на стелажних полицях кліматичної шафи чи на дні гранулятора із псевдозрідженим шаром, або для кращого перемішування безперервно чи час від часу переміщуватися, наприклад, у барабані лакувальної установки. Процес регідратації може бути здійснений також після упаковування покритих оболонкою таблеток у проникну для водяної пари упаковку. Для цього упаковані таблетки, покриті оболонкою інкубують у кліматичній камері. Тривалість процесу регідратації залежить від початкового вмісту вологи у покритих оболонкою таблетках, відносної вологості зволоженого газу і від кількісного співвідношення між зволоженим газом і таблетками. Вона може варіюватися від кількох хвилин до кількох днів, у більшості випадків достатньою є тривалість регідратації від 0,5 до 12 годин. У разі регідратації у паропроникній упаковці тривалість додатково залежить від паропроникності матеріалу упаковки. У звичайній для фармацевтики блістерній упаковці тривалість регідратації становить у загальному випадку від 1 дня до 6 місяців. В разі проведення регідратації на стадії проміжної обробки умови наступних стадій обробки слід витримувати такими, щоб вміст кристалізаційної води у тригідраті гідрохлориду варденафілу не змінився. Для цього наступні стадії слід проводити при відносній вологості повітря, що перебуває у контакті з продуктом, від ЗО до 100%, переважно від 35 до 99%. Неочікувано виявилося, що відповідним винаходові способом при щільній структурі готової лакованої таблетки суміш невизначених модифікацій гідрохлориду варденафілу може бути повністю переведена у форму тригідрату. При цьому не 6 виникають небажані побічні ефекти, які могли б вплинути на якість покритих оболонкою таблеток, наприклад, розкришування, розтріскування шарів оболонки чи зниження швидкості вивільнення активної речовини. Було також встановлено, що таблетки, виготовлені способом згідно з винаходом, порівняно з покритими оболонкою таблетками, виготовленими із використанням тригідрату гідрохлориду варденафілу відомими способами, мають ряд переваг. Тому предметом заявки є також таблетки, виготовлені відповідним винаходові способом. Перевагою таблеток, відповідних винаходові чи виготовлених відповідним винаходові способом, є те, що кристалічна структура активної речовини у лікарському засобі є однозначно визначеною, відтворюваною і стабільною у широкому діапазоні значень відносної вологості повітря, покриті оболонкою таблетки швидко розпадаються і всупереч очікуванням із рівня техніки [David J.W. Grant, T. Higuchi, Techniques of Chemistry, том XXI, cтop.38, 42 і 43] вивільнення активної речовини із таблеток, відповідних винаходові чи виготовлених відповідним винаходові способом, є незмінно швидким. Кристалічна структура таблеток, відповідних винаходові чи виготовлених відповідним винаходові способом, може бути однозначно визначена за FT-спектром Рамана (спектр комбінаційного розсіювання світла з використанням перетворення Фур'є тригідрату гідрохлориду варденафілу має суттєвий пік при значенні хвильового числа 1701см -1. На противагу цьому збіднені на воду поліморфні і псевдополіморфні форми та їх суміші мають смугу при 1692см -1), інфрачервоним спектром, ближнім інфрачервоним спектром (NIR), дальнім інфрачервоним спектром (FIR), 13C твердотільним ЯМР-спектром і за рентгенівською дифрактограмою (див. Фіг.2, 4-8 і таблиці 3-8 додатку). Стосовно одержання гідрохлориду варденафілу і тригідрату гідрохлориду варденафілу цим дається однозначне посилання на публікацію [WO 99/24433, зокрема на приклади 20 і 336]. У лікарських засобах гідрохлорид варденафілу перебуває у формі тригідрату переважно щонайменше на 90мол.%, особливо переважно щонайменше на 95мол.%. Відповідні винаходові чи виготовлені відповідним винаходові способом лікарські засоби, зокрема відповідні винаходові чи виготовлені відповідним винаходові способом таблетки придатні для лікування чи профілактики захворювань людей і/або тварин, зокрема для лікування сексуальних дисфункцій, конкретно - для лікування еректильної дисфункції. Відповідні винаходові лікарські засоби мають кілька неочікуваних переваг: 1. Лікарські засоби містять гідрохлорид варденафілу лише у кристалічній модифікації. Тому забезпечується їх відтворюване виготовлення, а також відтворюване вивільнення варденафілу з єдиною швидкістю. 2. Швидкість вивільнення активної речовини із відповідних винаходові лікарських засобів порів 7 85542 няна зі швидкістю вивільнення із лікарських засобів, що містять несольватовану активну речовину. Зазвичай швидкість вивільнення із кристалів, що містять розчинник, у даному разі воду, у самому розчиннику, у даному разі - у воді, менша, ніж із несольватованих кристалів, що не містять розчинник. 3. Час розпаду лікарського засобу, зокрема покритих оболонкою таблеток, менший. Тому лікарські засоби особливо придатні для лікування захворювань, при яких бажане швидке настання дії, наприклад, при лікуванні еректильної дисфункції. 4. На противагу дуже гігроскопічним лікарським засобам, що містять збіднений на розчинник гідрохлорид варденафілу, відповідні винаходові лікарські засоби є стабільними протягом тривалого часу зберігання і майже не змінюють свій склад, зокрема вміст води. Введення відповідних винаходові лікарських засобів може здійснюватися різними способами. Для прикладу можуть бути названі: оральний, під'язиковий, защічний, назальний, інгаляційний, підшкірний чи місцевий. Для досягнення ефективного результату у загальному випадку при оральному введенні доцільною виявилася кількість активної речовини від 0,001 до 10мг на кілограм тіла, переважно від 0,005 до 3мг/кг. Незважаючи на це, за певних умов може бути необхідним відхилитися від вказаних кількостей, а саме в залежності від ваги тіла чи виду введення, від індивідуальної реакції на медикамент, його препаративну форму і час чи інтервал введення. Так, у деяких випадках може бути достатньою менша, ніж вказана мінімальна кількість, а в інших випадках має бути перевищена вказана верхня межа. В разі введення більшої кількості рекомендується розділити її на кілька прийомів протягом дня. Наведені нижче приклади служать для подальшого пояснення винаходу; винахід не обмежений цими прикладами. Приклади Порівняльний приклад 1 і приклад 2: Таблетки із відомого способу виготовлення методом валкової грануляції і лакування, а також покращений розпад відповідних винаходові таблеток. 216г тонко подрібненого гідрохлориду варденафілу НСІ змішували з 605г мікрокристалічної целюлози і 43,2г кросповідону. Після додавання 2101г мікрокристалічної целюлози і 132г кросповідону перемішували із додатково змішували з 350г мікрокристалічної целюлози, 17,5г високодисперсного діоксиду кремнію і 35г стеарату магнію. Суміш спресовували ротаційним таблетувальним пресом в таблетки діаметром 6мм і масою 87мг (відповідає 5мг варденафілу). У лакувальній машині розбризкуванням на кожну таблетку наносили 43,5мг лакувальної суспензії, що складалася із 4,5% гіпромелози, 1,5% Macrogol 400, 1,23% діоксиду титану, 0,25% оксиду заліза жовтого і 0,02% оксиду заліза червоного. Порівняльний приклад 1 8 Гідрохлорид варденафілу перебуває у таблетках долями у формі тригідрату і ангідрату (модифікації 1-4). Таблетки мають час розпаду 2 хвилини. Приклад 2 Таблетки регідратували у грануляторі із псевдозрідженим шаром протягом 4 годин при подачі повітря 150м 3/год з температурою 30°С вмістом води 19г/кг (відповідає відносній вологості 70%). Внаслідок цього згідно з винаходом модифікація варденафілу НСІ в таблетці відповідала тригідрату. Таблетки мають час розкладу всього лише ½хв. Приклад 3: Стабільність таблеток, виготовлених відповідно до винаходу 28,4кг тонко подрібненого тригідрату варденафілу НСІ у примусовій мішалці змішували з 69,6кг мікрокристалічної целюлози і 5,16кг просіяного кросповідону. Суміш у контейнерній мішалці змішували з 182кг мікрокристалічної целюлози і 9,84кг просіяного кросповідону, просіювали і гранулювали методом сухого валкового гранулювання. Після домішування 1,50кг високодисперсного діоксиду кремнію і 3,00кг стеарату магнію у ротаційному таблетувальному пресі формували таблетки масою 125мг і діаметром 7мм. На таблетки у стандартній лакувальній установці наносили покриття суспензією, що складалася із 5,74кг гіпромелози, 1,91кг Macrogol 400, 1,57кг діоксиду титану, 319г жовтого оксиду заліза, 25,5г червоного оксиду заліза і 118кг очищеної води. Модифікація варденафілу НСІ у лакованих таблетках не відповідала формі тригідрату і тому є невизначеною сумішшю безводних і водовмісних форм варденафілу НСІ. Лаковані таблетки протягом 5 годин обробляли у лакувальній установці при температурі 25°С повітрям, у якому вміст води становив 16г/кг (відповідає відносній вологості 80%). Модифікація варденафілу НСІ у регідратованих таблетках відповідала тригідрату. Тест на стабільність: Таблетки з тригідратом варденафілу НСІ протягом тижня витримували відкритими при температурі 25°С і відносній вологості 30%. Незважаючи на низьку вологість повітря втрата кристалізаційної води не відбувалася і модифікація активної речовини варденафілу НСІ, як і раніше, відповідала формі тригідрату. Приклад 4: Вивільнення активної речовини із таблеток, виготовлених згідно з винаходом 336г варденафілу НСІ змішували з 2216г мікрокристалічної целюлози і 134г кросповідону і піддавали сухому гранулюванню. Після вилучення гранулят змішували з 283г мікрокристалічної целюлози, 16г кросповідону і 15г стеарату магнію і спресовували в таблетки діаметром 5мм і масою 48мг (відповідала 5мг варденафілу в одній таблетці). Таблетки лакували сумішшю 57,4г гіпромелози, 19,1г Macrogol 4000 і 19,1г діоксиду титану і протягом 4 днів витримували відкритими при температурі 25°С і відносній вологості повітря 80%. Модифікація варденафілу НСІ у таблетках відповідала формі тригідрату. Як видно із наведених в таблиці 1 даних вивільнення активної речовини, виготовлені відповідно 9 85542 до винаходу таблетки незважаючи на відновлення форми тригідрату із варденафілу НСІ у готовій таблетці мають дуже швидке вивільнення активної речовини. Таблиця 1 Вивільнення активної речов ини із таблеток прикладу 4 Час 5хв 10хв 30хв 45хв Вивільнення активної речов ини 100% 101% 101% 101% Умови вивільнення: n=6, USP Paddle, 900мл 0.1 - Μ - НСІ, 75об./хв, 10мкм фільтр Приклад 5 Незначне розсіювання відносної біодоступності відповідних винаходові таблеток 0,645кг варденафілу НСІ змішували з 2,42кг мікрокристалічної целюлози і 161г кросповідону, просіювали і піддавали сухому валковому гранулюванню. До грануляту домішували 0,339кг мікрокристалічної целюлози, 18,8г кросповідону і 18г стеарату магнію і спресовували у круглі таблетки діаметром 7мм і масою 120мг (відповідає 20мг варденафілу). Таблетки покривали сумішшю із 0,765мг Macrogol 4000, 2,295мг гіпромелози і 0,765мг діоксиду титану (кількості вказані для однієї таблетки). Для отримання форми тригідрату варденафілу НСІ у готових таблетках їх протягом 72 годин витримували на листах у кліматичній камері при температурі 16-24°С і відносній вологості 60-75%. Для порівняння готували розчин, що складався із 21,49мг варденафілу НСІ (відповідає 20мг варденафілу), 38,69мг метилпарагідроксибензоату, 4,298мг пропілпарагідроксибензоату, 6448мг сахарози, 17419мг води і молочної кислоти до рН3,9. Фармакокінетику після введення таблеток і розчину порівнювали в ході рандомізованого перехресного відкритого дослідження групи із 12 пробандів чоловічої статі (таблиця 2). Таблиця 2 Фармакокінетичні параметри піс ля вв едення таблеток прикладу 5 і розчину (середнє геометричне/стандартне геометричне в ідхилення) Параметр AUC (мкг ´г/л) Сmах (мкг/л) Таблетки прикладу 5 60,2/1,64 21,1/1,86 Порів няльний приклад 64,6/1,78 22,5/2,09 Результати показують, що відповідні винаходові таблетки мають відносну біодоступність 93% порівняно з водним розчином. Оскільки стандартні геометричні відхилення біодоступності і максимальної концентрації у плазмі менші, ніж після введення водного розчину, можуть бути виключені розсіяння внаслідок змінних поліморфних чи псевдополіморфних форм варденафілу НСІ у твердому вигляді у таблетках. Приклад 6 10 0,871кг тригідрату варденафілу НСІ, 2,13кг мікрокристалічної целюлози і 0,158кг просіяного кросповідону інтенсивно перемішували у плужному змішувачі. Цю суміш змішували з 3,08кг мікрокристалічної целюлози і 0,167кг кросповідону, гранулювали і додатково підмішували 0,0325кг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,0650кг стеарату магнію. Із суміші формували круглі таблетки діаметром 8мм і масою 177мг (відповідає 20мг варденафілу) і у лакувальному барабані покривали 2,76кг лакувальної водної суспензії, що складалася із 4,5% гіпромелози, 1,5% Macrogol 400, 1,23% діоксиду титан у, 0,25% оксиду заліза жовтого і 0,02% оксиду заліза червоного. Модифікація варденафілу НСІ в таблетках не відповідала формі тригідрату (Фіг.1а). Регідратацію здійснювали у грануляторі із псевдозрідженим шаром типу Glatt GPCG 1/3 шляхом обробки повітрям з витратою 150м 3/год при температурі 25°С і кількості води 16г/кг (відповідала відносній вологості 80%) протягом 4 годин. Модифікація варденафілу НСІ у отриманих таким чином таблетках відповідала формі тригідрату (Фіг.1b). Приклад 7 37кг таблеток, виготовлених за прикладом 6, після лакування протягом 3 днів обробляли повітрям температурою 21°С і відносною вологістю 84%. Приклад 8 Змішували 12,3кг тригідрату варденафілу НСІ, 30,2кг мікрокристалічної целюлози і 2,24кг просіяного кросповідону. Цю суміш змішували з 238кг мікрокристалічної целюлози і 12,8кг просіяного кросповідону, гранулювали і домішували 1,5кг високодисперсного діоксиду кремнію і 3,0кг просіяного стеарату магнію. Цю суміш на ротаційному таблетувальному пресі формували у круглі таблетки діаметром 5,5мм і масою 72мг. Таблетки лакували з використанням 5,74кг гіпромелози, 1,91кг Macrogol 400, 1,57кг діоксиду титану, 319г оксиду заліза жовтого і 25,5г оксиду заліза червоного. Лаковані таблетки двома партіями по 140кг регідратували шляхом обробки протягом 5 годин в лакувальній установці типу Glatt 1250 повітрям у кількості 2000м 3/год при температурі 25°С і кількості вологи 16 г/кг (відповідає відносній вологості повітря 80%). Приклад 9 600г таблеток, що складаються із 5,926мг тригідрату варденафілу НСІ, 4,35мг кросповідону, 0,87мг стеарату магнію, 75,419мг мікрокристалічної целюлози і 0,435мг колоїдального діоксиду кремнію, обробляли у кульковій лакувальній установці органічним лакувальним розчином, що складався із 6,65% ацетату целюлози, 0,35% ПЕГ 3350, 92,535% ацетону і 0,465% води, до витрачання 82,76г лаку. Лаковані таблетки обробляли протягом 24 годин на полицях сушарки при температурі 25°С і відносній вологості повітря 80%. Приклад 10 Виготовляли таблетки за прикладом 6. Таблетки після лакування поміщали у блістерну упаковку, утворену комбінованою плівкою, що складала 11 85542 ся із алюмінієвої фольги товщиною 20мкм і поліпропіленової плівки вагою 3,5г/м 2, і прозорої безбарвної поліпропіленової плівки товщиною 300мкм. Блістерні упаковки контрольовано інкубували при температурі 25°С і відносній вологості повітря 80%. Модифікація варденафілу НСІ в оброблених таким чином таблетках відповідала формі тригідрату. Приклад 11 2,96кг тригідрату гідрохлориду варденафілу, 7,25кг мікрокристалічної целюлози і 538г кросповідону змішували в плужному змішувачі. С уміш у гравітаційній мішалці змішували з 26,1кг мікрокристалічної целюлози і 1,64кг кросповідону. Суміш піддавали сухому гранулюванню у валковому грануляторі і домішували 4,35кг мікрокристалічної целюлози, 218г високодисперсного діоксиду кремнію і 435г стеарату магнію. Цю суміш у таблетувальному пресі формували у круглі таблетки діаметром 6мм. На таблетки у лакувальному барабані наносили лакувальну дисперсію, що мала такі складові: 832г гіпромелози, 277г Macrogol 400, 227г діоксиду титану, 17,1кг води, 46,2г жовтого і 3,70г червоного оксиду заліза. Готові таблетки запечатували у блістерну упаковку, виготовлену із використанням безбарвної і прозорої поліпропіленової плівки товщиною 300мкм і алюмінієвої фольги товщиною 20мкм з термопластичним шаром. У цьому стані модифікація варденафілу НСІ в таблетках не відповідала формі тригідрату. Тому блістерні упаковки протягом трьох днів інкубували при температурі 25°С і відносній вологості повітря 80%. Після цього активна речовина в таблетках відповідала тригідрату гідрохлориду варденафілу. Приклад 12 Наявність форми тригідрату варденафілу НСІ у готови х таблетках, покритих оболонкою, досліджували методом FT-спектроскопії Рамана. FTспектр Рамана таблеток з тригідратом варденафілу НСІ на противагу відповідним таблеткам плацебо відрізняється наявністю смуг при 1701см -1, 1624см -1, 1594см -1, 1580см-1, 1561см-1 і 1518см -1 (Фіг.2). Однозначна приналежність цих смуг активній речовині тригідрату варденафілу НСІ підтверджується таким чином. Для тригідрату варденафілу НСІ існує однокристальний рентгенівський структурний аналіз, за допомогою якого вираховується теоретична двовимірна рентгенівська порошкова дифрактограма. Якщо експериментально отримана рентгенівська порошкова дифрактограма даної проби активної речовини співпадає з теоретичною дифрактограмою, то про дану пробу однозначно говорять як про тригідрат варденафілу НСІ. FT-спектр Рамана цієї ж проби однозначно ставлять у відповідність тригідрату варденафілу НСІ (таблиця 3). Коли ця речовина висихає, у FTспектрі Рамана виникають смуги ангідратних модифікацій від 1 до 4, наприклад, близько 1692см -1 і 1599см -1. Відповідно до кількості тригідрату варденафілу НСІ, що ще залишився у пробі, зменшується інтенсивність відповідних смуг у FT-спектрі Рамана (Фіг.3). Таким чином, відсутність у FT-спектрі Рамана смуг при 1692см -1 і 1599см -1 може бути використана для перевірки на повну регідратацію 12 тригідрату варденафілу НСІ. При цьому практична методика така: із FT-спектру Рамана даної таблетки віднімають FT-спектр Рамана тригідрату варденафілу НСІ і FT-спектр Рамана таблетки відповідного складу, але без активної речовини. Залишкові інтенсивності, більші від спектральних шумів і >0 є смугами складових, відмінних від наявних у таблетці без активної речовини і від тригідрату варденафілу НСІ. В разі таблеток, що містять варденафіл НСІ, це можуть бути, наприклад, смуги ангідратних модифікацій 1-4 варденафілу НСІ. Таблиця 3 Перелік смуг раманівського спектру варденафілу НСІ 3 Н2О Пік [см -1] 927 1045 1089 1110 1167 1216 1224 1236 1253 1281 1306 1326 1357 1381 1395 197 260 297 313 390 460 499 583 624 649 733 746 778 817 882 1424 1456 1517 1561 1581 1594 1623 1701 2940 2983 3002 Таблиця 4 Перелік смуг інфрачерв оного спектру варденафілу НСІ 3 Н2О Пік [см -1] 515 560 583 604 648 663 684 697 714 721 732 745 751 820 841 882 906 927 954 983 1026 1043 1074 1089 1108 1132 1153 1168 1182 1202 1226 1236 1253 1264 1289 1339 1357 1382 1388 1395 1411 1421 1454 1475 1517 1580 1594 1623 1707 1935 2478 2517 2544 2621 2641 2680 2722 2875 2934 2967 3068 3332 3467 Таблиця 5 Перелік смуг ближнього інфрачерв оного спектру в арденафілу НСІ 3 Н2О 4041 4083 4165 4192. 4266 4353 Пік [см -1] 4804 5107 5694 5833 5911 6080 13 85542 4428 4556 4655 4744 6501 6818 8479 Таблиця 6 Перелік смуг дальнього інфрачерв оного спектру в арденафілу НСІ 3 Н2О Пік [см -1] 82 102 115 154 243 259 297 315 Пік [млн-1] 10,6 13,3 15,4 , 15,7 67,7 112,3 115,0 130,8 132,6 138,8 143,3 145,3 152,1 160,2 Таблиця 8 Пік [2 тета] Таблиця 7 Таблиця смуг С тв ердотільного ЯМР-спектру в арденафілу НСІ 3 Н2О 21,7 28,7 31,3 42,6 44,1 50,2 52,8 Перелік піків рентгенодифрактограми варденафілу НСІ 3 Н2О 326 345 384 426 434 460 481 13 14 5,1 8,1 10,2 10,8 14,4 15,3 16,3 17,2 17,4 19,0 19,7 20,1 20,7 22,3 22,9 23,2 24,0 24,3 24,5 25,1 25,8 26,2 27,0 27,9 29,0 30,9 32,0 33,3 15 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелева 85542 Підписне 16 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601