Протизапальний засіб у формі песаріїв з метронідазолом і олією чайного дерева

1. Лікувальний засіб у формі песаріїв з протизапальною дією з метронідазолом, який відрізняється тим, що додатково містить олію чайного дерева при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): метронідазол 7,5-9,2 олія чайного дерева 3,0-3,7 формоутворююча основа решта. 2. Лікувальний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що містить компоненти при наступному співвідношенні (г на один песарій): метронідазол 0,225-0,275 олія чайного дерева 0,09-0,11 формоутворююча основа до 3,0. Винахід належить до фармації, зокрема до лікарських засобів у формі вагінальних супозиторіїв (песаріїв) на основі синтетичної та природної сировини для використання у гінекології та призначений для лікування інфекційно-запальних захворювань: бактеріального вагінозу, трихомонадного кольпіту та ін. Частота захворювань пацієнтів, які страждають генітальною інфекцією або мають порушення в репродуктивній системі, яке обумовлене запальними захворюваннями органів малого тазу, неухильно зростає. При цьому відмічається змішаність інфекційних уражень статевих шляхів, хронічна течія захворювань, збільшення частоти появи резистентних до антибіотиків штамів мікроорганізмів, недостатня ефективність терапії. Перспективним напрямком розробки нових препаратів для лікування даних патологій є поєднання двох чи більше субстанцій у складі лікарського засобу, що дозволить на основі існуючого асортименту фармакологічних засобів створювати нові більш ефективні та нешкідливі комбіновані препарати. Вагінальні лікарські засоби широко використовуються у комплексній терапії змішаних урогенітальних інфекцій. Доцільність розробки й застосування вагінальних лікарських форм обумовлені поліетіологічністю та різноманітністю клінічних проявів інфекційно-запальних захворювань. Номенклатура вагінальних лікарських форм (супозиторіїв, мазей, таблеток тощо) охоплює багато відомих фармакологічних груп препаратів. Переважна більшість засобів для лікування гінекологічних інфекційно-запальних захворювань має синтетичне походження. Такі засоби поряд з високою терапевтичною ефективністю проявляють, як правило, виражену негативну побічну дію. Альтернативою синтетичним засобам є засоби рослинного походження, які, не маючи небажаної побічної дії, поступаються синтетичним засобам за рівнем терапевтичної дії. Перспективним є створення комбінованих лікарських препаратів, які поєднують ефективність синтетичних засобів з безпечністю рослинних засобів, дозволяючи знизити кількісний вміст у пре (19) UA (11) 96646 (13) C2 (21) a201001134 (22) 04.02.2010 (24) 25.11.2011 (46) 25.11.2011, Бюл.№ 22, 2011 р. (72) ЯРНИХ ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА, ЛЕВАЧКОВА ЮЛІЯ ВАЛЕНТИНІВНА, МАЛОШТАН ЛЮДМИЛА МИКОЛАЇВНА, СТЕПАНОВА КАТЕРИНА ОЛЕКСАНДРІВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) UA 4366 U, 17.01.2005 UA 89212 C2, 11.01.2010 RU 2 372 933 C1, 20.11.2009 US 5 985 319 A, 16.11.1999 WO 90/07325 A1, 12.07.1990 JP 61197510 A, 01.09.1986 3 параті та шкідливу побічну дію компонентів синтетичного походження. Згідно проведеного аналізу асортименту вагінальних лікарських препаратів на фармацевтичному ринку України кількість вітчизняних препаратів, особливо комбінованого складу, є недостатньою, що обумовлює необхідність створення подібних лікарських засобів. Використання комбінованих препаратів є більш ефективним при лікуванні багатьох хвороб (наприклад запальних хвороб, вульвовагінітів), коли потрібний широкий спектр фармакологічної дії. Отже, актуальною є розробка комбінованих препаратів на основі субстанцій природного та синтетичного походження. Відомий лікарський засіб синтетичного походження у формі вагінальних супозиторіїв для терапії захворювань урогенітальних органів - Бетадін [Компендиум. Лекарственные препараты 2008. Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2008. Т. 1. - c. Л-174-Л-175]. Вагінальні супозиторії Бетадін як діючу речовину містять повідон-йод, що є водорозчинною комплексною сполукою йоду з синтетичним нетоксичним полімером повідоном. Антисептичний препарат широкого спектру антимікробної дії по відношенню до бактерій, деяких вірусів, грибів, найпростіших. Зазначені супозиторії застосовують при лікуванні гострих і хронічних вагінальних інфекцій (кольпіт), неспецифічних інфекціях (бактеріальний вагіноз, Gardnerella vaginalis, трихомонадна інфекція, генітальний герпес), трихомоніазі, грибкових інфекціях. Протипоказанням до застосування зазначеного засобу є підвищена чутливість до йоду, гіпертиреоз, аденома щитовидної залози, ниркова недостатність, герпетиформний дерматит Дюринга, період перед терапією радіоактивним йодом та ін. Відомий засіб рослинного походження "Евколєк" у формі вагінальних супозиторіїв [Лекарственные препараты Украины. Под ред. В.П. Черных, И.А. Зупанца, Харьков, Изд-во НФаУ, "Золотые страницы", 2005, c. 460]. Один супозиторій містить 0,05 г густого екстракту хлорофіліпту (у перерахунку на суху речовину). Засіб проявляє антибактеріальний ефект, активний по відношенню до стафілококів. Препарат показаний при захворюваннях жіночих статевих органів (кольпіти, вульвовагініти та ін.), запальних захворюваннях прямої кишки, викликаних антибіотикостійкими штамами стафілококів. Недоліком відомого засобу можна вважати його монокомпонентність, що звужує спектр фармакологічної дії. Відомий також засіб рослинного походження олія чайного дерева - з протизапальною, анальгезуючою, протимікробною та регенеруючою дією [Компендиум. Лекарственные препараты 2008. Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2008, Т.2. - c. С-285-С-286]. Засіб показаний при інфекційно-запальних захворюваннях рота і верхніх дихальних шляхів, невеликих ранах, подряпинах, сонячних опіках тощо. До недоліків даного засобу можна віднести можливість виникнення алергічних реакцій. 96646 4 За прототип вибрані вагінальні супозиторії "Гравагін" [Компендиум. Лекарственные препараты 2008. Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2008, Т. 1, с. Л.-370 - Л.-371], які містять 0,50 г метронідазолу та ліпофільну супозиторну основу. Супозиторії мають антимікробну та антипротозойну дію, і призначаються при лікуванні гострого та хронічного урогенітального трихомоніазу, підтвердженого лабораторно, бактеріального вагінозу, при підготовці пацієнтів до внутрішньоматкових втручань. Відомий засіб протипоказаний при підвищеній чутливості до метронідазолу та іншим похідним імідазолу. Виходячи з того, що метронідазол може проникати до грудного молока, не варто застосовувати гравагін у період годування груддю. Крім того, надто висока доза метронідазолу в складі супозиторіїв може спричинити виникнення дисбіозу та алергічних реакцій, іноді призводить до розвитку грибкової флори. Задача винаходу полягає у створенні нового засобу у формі песаріїв з переважно протизапальною дією для лікування інфекційно-запальних гінекологічних захворювань, який завдяки поєднанню в одній лікарській формі компонентів синтетичного (метронідазолу) і рослинного походження (олії чайного дерева) дозволяє знизити вдвічі вміст метронідазолу при збереженні високої терапевтичної ефективності та одночасному зниженні побічної дії засобу в цілому. Поставлена задача вирішується таким чином, що лікувальний засіб у формі песаріїв з протизапальною дією з вмістом метронідазолу, винаходом передбачено, що заявлений засіб додатково містить олію чайного дерева при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): метронідазол 7,5-9,2 олія чайного дерева 3,0-3,7 формоутворююча основа решта. У відповідності з винаходом один песарій містить компоненти у кількісному співвідношенні (г): метронідазол 0,225-0,275 олія чайного дерева 0,09-0,11 формоутворююча основа до 3,0. Кількісний вміст метронідазолу та олії чайного дерева як діючих речовин заявленого засобу визначений експериментальним шляхом і дорівнює по 0,225-0,275 г і 0,09-0,11 відповідно на один песарій. При зменшенні кількості діючих речовин від 0,225 г та 0,09 г спостерігається зниження терапевтичної дії засобу. Збільшення вмісту діючих речовин понад 0,275 г і 0,11 г не призводить до суттєвого зростання терапевтичної дії і є економічно недоцільним. Найбільш бажаний вміст речовин заявленого засобу дорівнює по 0,25 г метронідазолу та 0,10 г олії чайного дерева на один песарій. Експериментальним шляхом визначено неочевидний синергізм між діючими речовинами метронідазолу та олією чайного дерева, що дозволило знизити вдвічі вміст метронідазолу у песарії у порівнянні з прототипом при збереженні високої ефективності заявленого засобу. Як супозиторна основа може бути використана будь-яка фармацевтично та технологічно прийня 5 96646 тна основа. Проведені авторами дослідження дозволили визначити як найбільш оптимальну основу з вмістом наступних компонентів: поліетиленоксид-400, поліетиленоксид-1500, твін-80. Такий склад супозиторної основи забезпечує ефективну терапевтичну дію засобу, сприяє вивільненню і проникненню у тканини активних діючих речовин, дозволяє одержати супозиторії з високими терапевтичними та фізико-хімічними властивостями. До складу заявленого лікарського засобу входять відомі компоненти, проте їх сполучення та кількісний вміст є новим, невідомим з інформаційних джерел, і забезпечує виникнення неочевидного ефекту взаємного потенціювання дії активних речовин засобу. Заявлений засіб одержують наступним чином: задану кількість метронідазолу розтирають у ступці, додають олію чайного дерева і перемішують; одержану масу додають до розтопленої напівохолодженої супозиторної основи. Після одержання однорідної супозиторної маси її розливають у контурну упаковку з полівінілхлоридної плівки. Одержують песарії білого кольору зі специфічним запахом олії чайного дерева, середньою масою близько 3,0 г з температурою плавлення 42ºС. У розрізі песаріїв допускається повітряний стрижень. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 Розрахункова маса компонентів заявленого засобу без урахування технологічних втрат склала 250 г метронідазолу, 100 г ефірної олії чайного дерева, 3,0 г ПЕО-400, 86 г твіну-80, 2700 г ПЕО1500. Для виготовлення песаріїв були відважені зазначені інгредієнти зі збільшенням маси на відсоток технологічних втрат. Метронідазол розтерли у сухому стані в ступці, після чого додали олію чайного дерева, твін-80, перемішали і одержану масу послідовно ввели при перемішуванні до напівохолодженої розплавленої основи ПЕО-1500-ПЕО-400. Однорідну супозиторну масу розлили у контурну упаковку з полівінілхлоридної плівки. Отримали 1000 песаріїв масою 3,0 г зі складом компонентів на 1 песарій, г: 6 метронідазол 0,25 олія чайного дерева 0,10 ПЕО-400 0,30 твін-80 0,086 ПЕО-1500 2,264. Зазначений склад заявленого засобу у формі песаріїв є оптимальним за фармакологічними та технологічними властивостями. Приклад 2 Дослідження протизапальної активності заявленого засобу проводили на моделі гострого ексудативного запалення, викликаного субплантарним введенням класичного флогогену - карагеніну. Досліди проводили на білих безпородних щурах масою 200-210 г. За годину до моделювання гострого карагенінового запалення тварин ділили на три групи: перша - контрольна група, друга - група тварини, яким за годину до початку експерименту вводили заявлений засіб у формі супозиторіїв і третя група - тварини, яким за годину до експерименту вводили препарат порівняння гравагін. Дози досліджуваних препаратів перераховані для щурів за відомою методикою Риболовлева. Карагеніновий набряк викликали субплантарною ін'єкцією 0,1 мл 1 % розчину флогогену під апоневроз задньої лапки щура. Через 1, 2 і 3 години вимірювали об'єм здорової та ураженої лапки за допомогою механічного онкометра. Величину набряку обчислювали за різницею між об'ємами незапаленої та запаленої кінцівок. Протизапальну активність визначали за ступенем зменшення набряку (антиексудативним ефектом) у дослідних тварин порівняно з контрольними і виражали у відсотках. Розрахунок протизапальної активності проводили за формулою: Vo  100 , ПА  100  Vк де ПА - протизапальна активність, %; Vк - об'єм лапи у контролі (у.о.); Vо - об'єм лапи у дослідній групі (у.о.). Отримані результати по гальмуванню формування набряку оброблені статистично за допомогою програми Excel2007 і наведені у таблиці 1: Таблиця 1 Протизапальна активність заявленого засобу у порівнянні з гравагіном Група Контроль Песарії, заявлений засіб Песарії, гравагін Через 1 годину 11,6±1,51 ПА, % Через 2 години 15,6±1,14 ПА, % Через 3 години 18,0±0,71 ПА, % 7,4±0,89* 36,2 11,6±1,14* 25,6 13,0±0,71* 27,7 9,6±0,54 17,2 14,6±0,89 6,4 15,6±1,14* 13,3 Примітка: * - достовірно у порівнянні з контролем В результаті експерименту у групі дослідних тварин, яким за годину до введення флогогену вводили песарії заявленого засобу, було встановлено достовірне зниження запалення у порівнянні з нелікованим контролем протягом всього експерименту. Найбільш виражений протизапальний ефект спостерігався через годину після введення флогогену і склав 36,2 %, через дві години відмічалось зниження протизапальної активності до 25,6 % і зберігалось на тому ж рівні. Максимальний протизапальний ефект препарату порівняння гравагін також спостерігався у першу годину після 7 початку експерименту, проте його ефект був удвічі нижчим, ніж у заявленого засобу (табл. 1). Таким чином, можна зробити висновок, що заявлений засіб має виражену протизапальну дію на простагландинову фазу запалення і у 2 рази перевищує дію препарату порівняння - гравагін. На підставі проведених досліджень можна зробити висновок, що заявлений засіб має виражені протизапальні властивості і є перспективним для подальшого використання як лікарський засіб для лікування хвороб жіночих статевих органів. Комп’ютерна верстка М. Ломалова 96646 8 Таким чином, заявлено новий комбінований засіб у формі песаріїв для лікування запальних захворювань жіночих статевих органів. Заявлений засіб поєднує високі лікувальні властивості з оптимальними фізико-хімічними показниками песаріїв як лікарської форми. Засіб має достатню вітчизняну сировинну базу і може бути одержаний у стандартних умовах фармацевтичних підприємств. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601