Фармацевтична композиція у формі песаріїв з протизапальною та репаративною дією

1. Фармацевтична композиція у формі песаріїв з протизапальною та репаративною дією з вмістом компонентів рослинного походження як діючої речовини та формоутворюючої основи, яка відрізняється тим, що містить у рівній кількості ефірні олії чайного дерева, полину та ромашки і додатково - екстракт алое водний при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): ефірна олія чайного дерева 3,5-4,2 ефірна олія полину 3,5-4,2 ефірна олія ромашки 3,5-4,2 екстракт алое водний 17,3-21,15 формоутворююча основа решта. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить компоненти при наступному співвідношенні (г на один песарій): ефірна олія чайного дерева 0,09-0,11 ефірна олія полину 0,09-0,11 ефірна олія ромашки 0,09-0,11 екстракт алое водний 0,45-0,55 формоутворююча основа до 2,60. (19) UA (21) a201004425 (22) 16.04.2010 (24) 25.06.2011 (46) 25.06.2011, Бюл.№ 12, 2011 р. (72) ЯРНИХ ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА, ЛЕВАЧКОВА ЮЛІЯ ВАЛЕНТИНІВНА, ЧУШЕНКО ВАЛЕНТИНА МИКОЛАЇВНА, МАЛОШТАН АНАСТАСІЯ ВОЛОДИМИРІВНА, СТЕПАНОВА КАТЕРИНА ОЛЕКСАНДРІВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) Компендиум. Лекарственные препараты 2008. Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2009, Т.2. - С. С-292. Компендиум. Лекарственные препараты 2008. Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2008, Т.2 С. Л.-1017. UA U 10536, 15.11.2005. UA A 50683, 15.10.2002. UA A 47053, 17.06.2002. UA U 34553, 11.08.2008. UA U 4366, 17.01.2005. UA A 60424, 15.10.2003. RU C2 2281752, 20.02.2006. RU C1 2320319, 27.03.2006. UA C2 87051, 10.06.2009. С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: Руководство для врачей. - М.:МИА, 2000. - 976 с. Солдатченко С.С., Николаевский В.В., Короленко Е.С.и др. Эфирные масла - древнейшее лечебное средство. - Симферополь: Таврида, 1995 -47 с. C2 2 (11) 1 3 кає необхідність пошуку не лише ефективних, але й одночасно безпечних, з мінімумом побічних дій препаратів і методів лікування. В останні роки перспективним напрямком є розробка нових високоефективних препаратів на основі субстанцій природного походження для лікування інфекційнозапальних гінекологічних захворювань У гінекологічній практиці є позитивний досвід використання ефірних олій, зокрема ефірних олій полину, монарди, лаванди тощо. Ефірні олії та лікарські рослини привертають до себе увагу як невичерпні джерела лікарської сировини для створення препаратів з антимікробною, протизапальною, репаративною та імуномоделюючою дією, необхідною для успішного лікування гінекологічних захворювань. Мікроби при тривалому контакті з ефірними маслами практично не виробляють до них стійкості [1]. Відомі аерозольні препарати «Каметон», «Камфомен», «Інгаліпт», що містять евкаліптову та м'ятну ефірні олії. Зазначені препарати крім прямого призначення, а саме, лікування верхніх дихальних шляхів, застосовують у комплексному лікуванні генітального герпесу, сверблячки вульви й промежини, для усунення запаху виділень при бактеріальному вагінозі, що є наслідком запальних гінекологічних захворювань. Проте, найефективнішою лікарською формою для лікування гінекологічних захворювань є песарії. Аерозольні препарати у цьому випадку мають нижчу біодоступність у порівнянні з песаріями. Для лікування кандидозу піхви, трихомонадних вагінітів рекомендується застосовувати вагінальний крем, олійні екстракти і ароматичну воду, до складу яких входить до 0,5 % ефірної олії чайного дерева [2]. Частина ефірних олій викликає вторинні біохімічні реакції, за допомогою яких гуморальні механізми стимулюють ряд лейкоцитарних реакцій, що приводять до розсмоктування запалень. До таких олій належить: ромашкова, деревію, деякі олії полину, інші олії, що містять, хамазулен і (-)-ббисаболол, олія арніки, а також терпентина олія і деякі олії, які містять тимол. Антисептична і антимікробна дія часто супроводжує протизапальну дію. Проникаючи в клітки, олія починає впливати на метаболізм мікроорганізмів. Відмічено, що антисептична активність багатьох сполук, що входять в ефірні олії, а також самих ефірних олій залежить від їх здатності розчинятися в жирах і таким чином проникати в клітку через ліпідні мембрани. Полин містить гіркі глюкозиди абсинтин й анабсинтин, смолу, солі різних кислот, крохмаль, вітамін С, фітонциди й ефірну олію (2 %). До складу ефірної олії входить терпеновий алкоголь туйол, кетон туйон і різні терпени. Лікувальна дія полину залежить від гіркого глюкозиду абсинтина й ефірної олії. Застосування. Полин гіркий як лікарська рослина була відома ще в далекій давнині, їй надавали великого значення як лікувальному засобу. Він широко вживається в народній медицині. Рослина збуджує апетит, підсилює травлення, стимулюючи діяльність шлунка й кишечнику, під 95029 4 вищує кислотність шлункового соку й підсилює виділення жовчі, знищує печію, жене гази при їхньому скупченні, розсмоктує припухлості, зменшує запальні процеси, загоює рани. Полин також володіє антисептичною, протиглисною, протисудомною, протималярійною і легкою снодійною дією. Екстракт алое - загальновідомий біостимулятор, який сприяє підвищенню імунітету, має також виражені антисептичні, бактерицидні та репаративні властивості. Ромашкова ефірна олія, використана нами як об'єкт дослідження також часто використовується у медичній практиці. Дана ефірна олія має ряд фармакологічних ефектів, а саме: антиалергічний, антисептичний, знеболюючий, жарознижувальний, протизапальний, спазмолітичний, тонізуючий та протисвербіжний. Ефірна олія ромашки є корисною при вирішенні жіночих проблем (цистит, кольпіт, вульвіт), особливо пов'язаних з передменструальним та клімактеричним синдромами. 1-2 краплі олії ромашки на 1 чайну ложку меду застосовують внутрішньо як спазмолітичний, антисептичний та знеболюючий засіб. Олія чайного дерева пригнічує зріст таких бактерій, як стафілококи, стрептококи, пневмококи, гонококи, кишкова паличка. На відміну від антибіотиків, вона не вбиває бактерії та віруси, а обмежує їх зріст і доводить кількість до обмеженодопустимої норми, одночасно стимулюючи імунну систему людини. Олія чайного дерева однаково ефективна проти грампозитивних і грамнегативних бактерій, дріжджів і грибків. В 1936 році повідомлялося про успішне застосування водної суспензії олії чайного дерева для лікування гострої форми діабетичного некрозу. Інші публікації із усього миру підтверджували лікувальні властивості олії чайного дерева при захворюваннях носоглотки й ротової порожнини, інфекційних і гінекологічних захворюваннях, при паразитарних і грибкових захворюваннях шкіри. Олія австралійського чайного дерева в певних пропорціях виявилась високоефективним засобом для лікування трихомонадного вагініту, кандидозу, цервіциту, хронічного ендоцервіциту. Олія чайного дерева є безпечним природним лікувальним засобом, що не має побічної дії. Натуральна олія чайного дерева - комплекс, надзвичайно складний за хімічним складом, що містить щонайменше 48 органічних компонентів. Серед них: терпени, пінени, цимони, терпінеоли, цинеол, сесквітерпіни, сескветерпінові спирти. При лікуванні запальних захворювань піхви олію чайного дерева використовують у вигляді ванн, спринцювань та тампонів. Мінімальна концентрація, потрібна для пригнічення життєдіяльності патогенних організмів, коливається від 0,2 до 1 % в залежності від їх виду [3,4]. Якість масла визначається по кількості терпінен-4-ола, який міститься в ньому, його процентне співвідношення повинне бути не менш 30 % від загальної кількості, а цинеолу повинно бути не більше 15 %, інакше це викличе подразнення шкіри. Відомий засіб рослинного походження - олія чайного дерева - з протизапальною, анальгезуючою, протимікробною та регенеруючою дією. Засіб 5 показаний при інфекційно-запальних захворюваннях рота і верхніх дихальних шляхів, невеликих ранах, подряпинах, сонячних опіках тощо [5]. До недоліків даного засобу можна віднести можливість виникнення алергічних реакцій, вузьку спрямованість фармакологічної дії внаслідок однокомпонентності засобу, обмеженість використання у гінекології олії як лікарської форми. За прототип вибрані вагінальні супозиторії з обліпиховою олією, які містять 0,5 г коцентрату олії обліпихової та ліпофільну супозиторну основу [6]. Показання для застосування у гінекології - кольпіти, ендоцервіцити, ерозії шийки матки; у проктології - тріщини заднього проходу. Протипоказаннями до застосування препарату є гіперчутливість до компонентів препарату, панкреатит, жовчнокам'яна хвороба. При застосуванні засобу можливі алергічні реакції. Однокомпонентність препарату обмежує його фармакологічний ефект. Задача винаходу полягає у створенні нового засобу у формі песаріїв з переважно протизапальною та репаративною дією для лікування вагінальних інфекцій та запальних захворювань урогеніталіїв, який завдяки поєднанню в одній лікарській формі ефірних олій і засобу рослинного походження (водний екстракт алое) дозволяє отримати широкий спектр фармакологічної дії препарату при мінімальній побічній дії, зручності у використанні та високій біодоступності. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі песаріїв з протизапальною та репаративною дією з вмістом компонентів рослинного походження як діюча речовина та формоутворююча основа у відповідності з винаходом містить у своєму складі у рівній кількості ефірні олії чайного дерева, полину та ромашки і додатково - екстракт алое водний при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): ефірна олія чайного дерева 3,5-4,2 ефірна олія полину 3,5-4,2 ефірна олія ромашки 3,5-4,2 екстракт алое водний 17,3-21,15 формоутворююча основа решта. У відповідності з винаходом один песарій містить компоненти у кількісному співвідношенні (г): ефірна олія чайного дерева 0,09-0,11 ефірна олія полину 0,09-0,11 ефірна олія ромашки 0,09-0,11 екстракт алое водний 0,45-0,55 формоутворююча основа до 2,6 Кількісний вміст ефірних олій чайного дерева, лаванди, ромашки та водного екстракту алое як діючих речовин заявленого засобу визначений експериментальним шляхом і дорівнює по 0,090,11, 0,09-0,11, 0,09-0,11 і 0,45-0,55 г відповідно на один песарій. При зменшенні кількості діючих речовин від 0,09 та 0,45 г спостерігається зниження терапевтичної дії засобу. Збільшення вмісту діючих речовин понад 0,11 г і 0,55 г не призводить до суттєвого зростання терапевтичної дії і є економічно недоцільним. Найбільш бажаний вміст речовин заявленого засобу дорівнює по 0,100 г ефірних олій чайного дерева, полину, ромашки та 0,500 г водного екстракту алое на один песарій. 95029 6 Експериментальним шляхом визначено неочевидний синергізм між діючими речовинами ефірних олій чайного дерева, полину, ромашки та екстракту алое, що обумовило підвищення протизапальної та репаративної дії препарату у порівнянні з прототипом. Як супозиторна основа може бути використана будь-яка фармацевтично та технологічно прийнятна основа. Проведені авторами дослідження дозволили визначити як найбільш оптимальну основу з вмістом наступних компонентів: вітепсол, твін80, цетостеариловий спирт. Такий склад супозиторної основи забезпечує ефективну терапевтичну дію засобу, сприяє вивільненню і проникненню у тканини активних діючих речовин, дозволяє одержати супозиторії з високими терапевтичними та фізико-хімічними властивостями. До складу заявленого лікарського засобу входять відомі компоненти, проте їх сполучення та кількісний вміст є новим, невідомим з інформаційних джерел, і забезпечує виникнення неочевидного ефекту взаємного потенціювання дії активних речовин засобу. Заявлений засіб одержують наступним чином: цетостеариловий спирт розплавляють з вітепсолом, задану кількість ефірних олій перемішали в ступці, після чого додали до розплавленої основи, в останню чергу вводять водний екстракт алое з твіном-80 і перемішують; одержану масу додають до розтопленої напівохолодженої супозиторної основи. Після одержання однорідної супозиторної маси її розливають у контурну упаковку з полівінілхлоридної плівки. Одержують песарії світло-зеленого кольору, середньою масою близько 2,6 г. У розрізі песаріїв допускається повітряний стрижень. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 Розрахункова маса компонентів заявленого засобу без урахування технологічних втрат склала 100 г ефірної олії чайного дерева, 100 г ефірної олії полину, 100 г ефірної олії ромашки, 500 г водного екстракту алое, 195 г твіну-80, 600 г цетостеарилового спирту, 1000 г вітепсолу. Для виготовлення песаріїв були відважені зазначені інгредієнти зі збільшенням маси на відсоток технологічних втрат. Цетостеариловий спирт розплавили разом з вітепсолом. Ефірні олії чайного дерева, полину та ромашки перемішали у ступці, після чого додали до розплавленої основи, в останню чергу вводять водний екстракт алое з твіном-80. Одержану масу послідовно ввели при перемішуванні до напівохолодженої розплавленої основи вітепсолу. Однорідну супозиторну масу розлили у контурну упаковку з полівінілхлоридної плівки. Отримали 1000 песаріїв масою 2,60 г зі складом компонентів на 1 песарій, г: ефірна олія чайного дерева 0,100 ефірна олія полину 0,100 ефірна олія ромашки 0,100 екстракт алое водний 0,500 твін-80 0,195 цетостеариловий спирт 0,600 вітепсол до 2,60 7 95029 Зазначений склад заявленого засобу у формі песаріїв є оптимальним за фармакологічними та технологічними властивостями. Приклад 2 Дослідження протизапальної активності заявленого засобу проводили на моделі гострого ексудативного запалення, викликаного субплантарним введенням класичного флогогену - карагеніну. Досліди проводили на білих безпородних щурах масою 200-210 г. До моделювання гострого карагенінового запалення тварин поділили на три групи: перша - контрольна група, друга - група тварин, яким за годину до початку експерименту вводили заявлений засіб у формі супозиторіїв і третя група - тварини, яким за годину до експерименту вводили препарат порівняння супозиторії з олією обліпиховою. Дози досліджуваних препаратів перераховані для щурів за відомою методикою Риболовлева. 8 Карагеніновий набряк викликали субплантарною ін'єкцією 0,1 мл 1 % розчину флогогену під апоневроз задньої лапки щура. Через 1, 2 і 3 години вимірювали об'єм здорової та ураженої лапки за допомогою механічного онкометра. Величину набряку обчислювали за різницею між об'ємами незапаленої та запаленої кінцівок. Протизапальну активність визначали за ступенем зменшення набряку (антиексудативним ефектом) у дослідних тварин порівняно з контрольними і виражали у відсотках. Розрахунок протизапальної активності проводили за формулою: Vo  100 ,   100  Vк де  - протизапальна активність, %; Vк - об'єм лапи у контролі (у.о.); Vo - об'єм лапи у дослідній групі (у.о.). Отримані результати наведені у таблиці 1: Таблиця 1 Протизапальна активність заявленого засобу у порівнянні з супозиторіями з олією обліпиховою Група Через 1 годину ПА, % Контроль 11,6±1Д4 Песарії, заявлений засіб 6,8±0,84* 41,4 Супозиторії з олією обліпихи 9,6±1,14* 17,2 Через 2 години 24,8±0,84 10,0±0,71* 14,4±1Д4* ПА, % 59,7 41,9 Через 3 години 27,6±1,14 14,8±0,84* 18,4±0,89* ПА, % 46,4 33,3 Примітка: * - достовірно у порівнянні з контролем Аналіз даних табл. 1 свідчить про наявність вираженої пролонгованої протизапальної активності заявленого засобу, який за протизапальною активністю перевершував дію препарату порівняння "Супозиторії з олією обліпихи". Так за годину після початку експерименту дія досліджуваного препарату перевершувала препарат порівняння в 2 рази, а через дві і три години в 1,2 рази. Отримані дані свідчать про виражений протизапальний ефект заявленого засобу у формі песаріїв, які представляють інтерес для подальших фармакологічних досліджень як потенційний протизапальний препарат. Приклад 3 Вивчення репаративної активності заявленого лікарського засобу проводили на моделі лінійних ран. Для відтворення лінійної різаної рани щурам масою 200-210 г під барбаміловим наркозом (0,8 мл 1 % водного розчину барбамілу на 100 г маси тварини) на попередньо депільованій ділянці шкіри на спині паравертебрально одразу накладали шви. З наступного дня починали лікування, яке тривало 5 діб. Тваринам дослідної групи вводили досліджувані песарії (ефірна олія ромашки 6 мг/кг, ефірна олія чайного дерева 6 мг/кг, ефірна олія лаванди 6 мг/кг, екстракт алое водний 0,03 мл). Препаратом порівняння слугували «Супозиторії з олією обліпихи» (60мг/кг). На 6-й день досліду тварин декапітували і вирізали ділянку шкіри з рубцем. На спеціальному приладі - ранотензіометрі проводили випробування міцності зрощування країв рани. Критерієм оцінки репаративної здатності засобів слугувала міцність зростання шва [7]. Репаративну активність розраховували за формулою: Mд  100% PA  100% , де Mк PA - репаративна активність; M д - міцність шву рани при розриві в дослідній групі; Mк - міцність шву рани при розриві в контрольній групі. Результати проведеного експерименту наведені в таблиці 2. 9 95029 10 Таблиця 2 Репаративна активність заявленого засобу на моделі лінійних різаних ран у щурів, (n=5) Умови досліду Показники ранотензіометрії, мл Контрольна патологія песарії, заявлений засіб супозиторії з олією обліпихи 744,50±32,15 1194,65±28,86* 1278,22±23,78* Репаративна активність, % 60,46 71,69 Примітка: * - відхилення достовірне щодо контрольної патології, р