Похідні аміду

1. Сполука формули І C2 2 (19) 1 3 де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники; R2 - галоген, трифлуорметил або (С1-6)алкіл; R3 - гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано або (С1-6)алкіл; R4 - (С3-6)циклоалкіл, (С1-6)алкіл або гетероарил, R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (С1-6)алкіл, (С2-6)алкеніл, (С26)алкініл, (С1-6)алкоксил, (С1-6)алкіламіно та ді-[(С16)алкіл]аміно; та R5- гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано або (С1-6)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука формули І за п. 1, де R1 - галоген, гідроксил, (С1-6)алкоксил, (С2(С2-6)алкініл, (С2-6)алканоїл, (С16)алкеніл, (С1-6)алкілсульфоніл, аміно-(С26)алкілтіо, 6)алкоксил, (С1-6)алкіламіно-(С2-6)алкоксил, ді-[(С1ді[(С1-6)алкіл]аміно6)алкіл]аміно-(С2-6)алкоксил, (С1-6)алкіл, карбамоїл-(С1-6)алкіл, гетероарил-(С16)алкіл, гетероцикліл, гетероциклілоксил та гетероцикліл-(С1-6)алкоксил, де будь-який гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (С1-6)алкіл, (С3(С3-6)циклоалкіл-(С16)циклоалкіл-(С1-6)алкіл, 6)алкоксил, (С1-6)алкоксил, (С1-6)алкоксикарбоніл(С1-6)алкіл, N-(С1-6)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(С16)алкіл]карбамоїл, галоген-(С1-6)алкіл, гідроксі-(С16)алкіл, (С1-6)алкоксі-(С1-6)алкіл, ціано-(С1-6)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: галоген, гідроксил, трифлуорметил, (С1-6)алкіл, (С36)циклоалкіл, (С1-6)алкоксил, ді-[(С1-6)алкіл]аміно, (С1-6)алкоксі-(С1-6)алкіл, (С1-6)алкоксикарбоніл, гетероарил-(С1-6)алкіл, гетероцикліл та гетероциклілоксил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука формули І за п. 1 або п. 2, де m=1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука формули І за пп. 1-3, де R2 - (С1-6)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука формули І за пп. 1-4, де R3 та R5 - гідроген; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука формули І за будь-яким попереднім пунктом, де R4 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метоксил, етоксил, метил, етил, пропіл, ізоксазоліл, оксазоліл, фураніл, тіазоліл, піразоліл або піридил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Сполука формули І за п. 1 де m=0 або 1; R1 - гетероцикліл, гетероцикліл-(С1-6)алкіл, гетероциклілоксил, гетероцикліл-(С1-6)алкоксил або гетероцикліламіно, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (С1-6)алкіл, (С2-6)алкеніл, (С2(С3-6)циклоалкіл, (С3-6)циклоалкіл-(С16)алкініл, (С3-6)циклоалкіл-(С1-6)алкоксил, (С16)алкіл, 6)алкоксил, карбоксил, (С1-6)алкоксикарбоніл, (С1 88930 4 6)алкоксикарбоніл-(С1-6)алкіл, N-(С1N,N-ді-[(С1-6)алкіл]карбамоїл, (С2аміно, (С1-6)алкіламіно, ді-[(С16)алканоїл, галоген-(С1-6)алкіл, гідроксі-(С16)алкіл]аміно, 6)алкіл, (С1-6)алкоксі-(С1-6)алкіл, ціано-(С1-6)алкіл, карбоксі-(С1-6)алкіл, аміно-(С1-6)алкіл, (С16)алкіламіно-(С1-6)алкіл та ді-[(С1-6)алкіл]аміно-(С16)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (С16)алкіл, (С2-6)алкеніл, (С2-6)алкініл, (С1-6)алкоксил, (С1-6)алкіламіно та ді-[(С1-6)алкіл]аміно; R2 - трифлуорметил або метил; R3 - гідроген або хлор; R4 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метил, етил, пропіл, ізоксазоліл, оксазоліл, фураніл, тіазоліл, піразоліл або піридил, R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно та (С1-6)алкіл; та R5 - гідроген або хлор; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука формули І за п. 1 вибрана з групи: N-циклопропіл-4-метил-3-(1-оксоізохінолін-2(1Н)іл)бензамід; N-циклопропіл-3-(7-метоксі-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(диметиламіно)етоксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-(7-бром-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-N-циклопропіл4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(2-піперидин-1ілетоксі)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(7-гідроксі-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл)-4-метилбензамід; N-циклoпpoпiл-3-[7-{2-[(3R)-3-флyopпipoлiдин-1iл]eтoкcі}-1-oкcoiзoxiнoлiн-2(1H)-iл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-[2-(1,4-оксазепан-4іл)етоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2метоксіетил)(метил)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-{2-[(циклобутилметил)(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4ілетоксі)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(2-піролідин-1ілетоксі)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(3R)-3-гідроксипіролідин-1іл]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2S)-2(метоксиметил)піролідин-1-іл]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[ізопропіл(2метоксіетил)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]-4-метилбензамід; 6)алкілкарбамоїл, 5 N-циклопропіл-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(диметиламіно)пропоксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-[2-(диметиламіно)етоксі]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-ізоксазол-3-іл-4-метилбензамід; 3-[7-[2-(диметиламіно)етоксі]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[(1-етилпіперидин-4-іл)оксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-iзoкcaзoл-3-iл-4-мeтил-3-[7-(4-мeтилпiпepaзин-1іл)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(4-метилпіперазин-1іл)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2-[метил(тетрагідро2Н-піран-4-іл)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2[метил(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2-[метил(проп-2-ін-1іл)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(3S)-3-флуорпіролідин-1іл]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(4,4-дифлуорпіперидин-1іл)етоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(3,3-дифлуорпіролідин-1іл)етоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(4-флуорпіперидин-1іл)етоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(3-флуорпіперидин-1іл)етоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2S,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2R,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-[3-(4пропіонілпіперазин-1-іл)пропоксі]ізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-етил-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4-ілетоксі)-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклoпpoпiл-3-[7-[3-(4,4-дифлyopпiпepидин-1іл)пропоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{3[ізопропіл(метил)аміно]пропоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(3-піперидин-1ілпропоксі)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{3[метил(тетрагідрофуран-2ілметил)аміно]пропоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{3-[(2R,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]пропоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 88930 6 N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(3-піролідин-1ілпропоксі)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(3-морфолін-4ілпропоксі)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{3-[метил(проп-2-ін-1іл)аміно]пропоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(3,3-дифлуорпіролідин-1іл)пропоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(3-флуорпіперидин-1іл)пропоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2-[4(метилсульфоніл)піперазин-1-іл]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[(3R)-3-флуорпіролідин-1-іл]етоксі}1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{3-[метил(тетрагідро2Н-піран-4-іл)аміно]пропоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]бензамід; 3-[7-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-ізоксазол-3-іл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(4-флуорпіперидин-1іл)пропоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{3-[(3R)-3-флуорпіролідин-1іл]пропоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{3-[(3S)-3-флуорпіролідин-1іл]пропоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[1-оксо-7-(2-піперидин-1ілетоксі)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-(7-гідроксі-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2[ізобутил(метил)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[етил(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(діізопропіламіно)етоксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-цикпопропіл-4-метил-3-[7-{2-[(2S)-2метилпіперидин-1-іл]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2[етил(ізопропіл)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(діетиламіно)етоксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-{2-[трет-бутил(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 3-[7-{2-[циклогексил(ізопропіл)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 3-[7-{2-[циклогексил(етил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 3-[7-{2-[циклогексил(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 7 N-циклопропіл-3-[7-{2-[2-(гідроксиметил)морфолін4-іл]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2S)-2(гідроксиметил)піперидин-1-іл]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-(2-азетидин-1-ілетоксі)-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(ізопропіламіно)етоксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-{2-[аліл(метил)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[етил(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-[2-(діетиламіно)етоксі]-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[етил(ізопропіл)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклобутил-3-(7-гідроксі-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-[2-(метиламіно)етоксі]1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-[7-{2-[(3R)-3-гідроксипіролідин-1іл]етоксі}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[1-оксо-7-(2-піролідин-1ілетоксі)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-[7-[2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)етоксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[7-(2-{метил[(2-метил-1,3-тіазол4-іл)метил]аміно}етоксі)-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-етил-3-[7-[2-(4-флуорпіперидин-1-іл)етоксі]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[1-оксо-7-{2-[(3аR,6aSтетрагідро-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-с]пірол-5іл]етоксі}ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 3-(7-гідроксі-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4-метил-N(1-метилциклопропіл)бензамід; N-ізоксазол-3-іл-4-метил-3-[7-(3-морфолін-4ілпропіл)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-ізоксазол-3-іл-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4ілетоксі)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 3-[7-(2-аміноетоксі)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-Nциклопропіл-4-метилбензамід; N-ізоксазол-3-іл-4-метил-3-[1-оксо-7-(2-піперидин1-ілетоксі)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 3-[7-{2-[трет-бутил(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; 3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метил-N-(1-метил-1Нпіразол-3-іл)бензамід; 3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метил-N-(1-метил-1Нпіразол-5-іл)бензамід; 3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етоксі}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-метокси-4метилбензамід; N-циклобутил-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етоксі}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-(7-метокси-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4-метилбензамід; 88930 8 N-циклопропіл-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-4метил-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[4-(гідроксиметил)-7-метоксі-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[етил(метил)аміно]етокси}-4-метил1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-циклобутил-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклобутил-3-[7-{2-[етил(метил)аміно]етокси}-4метил-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід та N-циклобутил-3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]-4метил-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; або її фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапевтичному лікуванні людини або тварини. 10. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві медикаменту. 11. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні медичних станів, опосередкованих цитокінами. 12. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, за яким проводять: дегідратування сполуки формули II R2 O 6 H N N (R1)m OH R5 R4 2 O , ІІ де R1, m, R2, R4 та R5 визначені у п. 1, а будь-яка функціональна група є захищеною, якщо необхідно, та: (і) видалення будь-яких захисних груп; та (іі) як варіант, утворення фармацевтично прийнятної солі. 13. Фармацевтична композиція для застосування у лікуванні хвороби, опосередкованої цитокінами, котра містить сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 14. Спосіб лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих цитокінами, за яким вводять теплокровній тварині ефективну кількість сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної солі. 15. Спосіб лікування хвороби або медичного стану, опосередкованих цитокінами, за яким вводять теплокровній тварині, яка цього потребує, сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацев 9 88930 10 тично прийнятну сіль у кількості, достатній для інгібування цитокіну. 16. Спосіб лікування хвороби або медичного стану, опосередкованих виробленням або дією цитокінів, за яким вводять теплокровній тварині, яка цього потребує, сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, достатній для інгібування цитокіну. 17. Спосіб лікування ревматоїдного артриту, астми, хронічної обструктивної хвороби легень, запальної хвороби кишечнику, розсіяного склерозу, СНІДу, септичного шоку, застійної серцевої недо статності, ішемічної серцевої хвороби або псоріазу, за яким вводять теплокровній тварині ефективну кількість сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної солі. 18. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування ревматоїдного артриту, астми, хронічної обструктивної хвороби легень, запальної хвороби кишечнику, розсіяного склерозу, СНІДу, септичного шоку, застійної серцевої недостатності, ішемічної серцевої хвороби або псоріазу. Цей винахід стосується амідних похідних, або їх фармацевтично прийнятних солей, котрі є корисними як інгібітори опосередкованих цитокінами хвороб. Винахід також стосується способів виробництва вказаних амідних похідних, фармацевтичних композицій, що містять вказані амідні похідні та їх застосування у терапевтичних способах, наприклад, інгібуванням опосередкованих цитокінами хвороб. Амідні похідні, розкриті у заявленому винаході є інгібіторами вироблення цитокінів, як-то фактор некрозу пухлин(далі TNF), наприклад, TNFα, та різні члени родини інтерлейкінів (далі IL), наприклад, IL-1, IL-6 та IL-8. Відповідно, амідні похідні винаходу будуть корисними у лікуванні хвороб або медичних станів, у котрих відбувається надлишкове вироблення цитокінів, наприклад, надлишкове вироблення TNFα або IL-1. Відомо, що цитокіни виробляються різними клітинами, як-то моноцити та макрофаги, а вони посилюють багато фізіологічних дій, котрі, можна вважати, є важливими у хворобах або медичних станах, як-то запалення та імунорегуляції. Наприклад, TNFα та IL-1 приймають участь у клітинному каскаді передачі сигналу, котрі, можна вважати, сприяють патологічним станам хвороби, як-то запальні та алергічні хвороби та індукована цитокіном токсичність. Також відомо, що у деяких клітинних системах вироблення TNFα передує виробленню інших цитокінів, як-то IL-1, та опосередковує його. Аномальні рівні цитокінів приймають також участь, наприклад, у виробленні фізіологічно активних ейкозаноїдів, як-то простагландини та лейкотриєни, стимуляції вивільнення протеолітичних ферментів, як-то колагеназа, активації імунної системи, наприклад, стимуляцією Т-хелперних клітин, активації активності остеокластів, що призводить до резорбції кальцію, стимуляції вивільнення протеогліканів, наприклад, з хряща, стимуляції проліферації клітин та ангіогенезу. Цитокіни, можна також вважати, приймають участь у виробленні та розвитку станів хвороб, якто запальні та алергічні хвороби, наприклад, запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагра), запалення шлунковокишкового тракту (особливо запальна хвороба кишківнику, виразковий коліт, хвороба Крона та гастрит), хвороба шкіри (особливо псоріаз, екзема та дерматит) та респіраторна хвороба (особливо астма, бронхіт, алергічний риніт, хронічна обструктивна хвороба легень та респіраторний дис-трессиндром дорослих), та у виробленні та розвитку різних серцево-судинних та цереб-ральноваскулярних розлади, як-то застійна серцева недостатність, гостра серцева недостатність, інфаркт міокарда, утворення атеросклеротичних бляшок, гіпертензія, агрегація тромбоцитів, стенокардія, інсульт, реперфузійне пошкодження, пошкодження судин, охоплюючи рестеноз та хворобу периферійних судин, та, наприклад, різні розлади метаболізму кісток, як-то остеопороз (охоплюючи сенільний та постклімактеричний остеопороз), хвороба Педжета, метастази у кістки, гіперкальцемія, гіперпаратироїдизм, остеосклероз, остеопероз та пародонтит та аномальні зміни у метаболізмі кісток, котрі можуть супроводжувати ревматоїдний артрит та остеоартрит. Надлишкове вироблення цитокінів приймає також участь в утворенні деяких ускладнень від бактеріальних, грибкових та/або вірусних інфекцій, як-то синдром ендотоксичного шоку, септичного шоку та токсичного шоку та в утворенні деяких ускладнень при хірургії або пошкодженні ЦНС, як-то нейротравма та ішемічний інсульт. Надлишкове вироблення цитокінів також приймає участь у розвитку чи загостренні хвороб з резорбцією хрящів або м'язів, фіброз легень, цироз, фіброз нирок, кахексія у деяких хронічних хворобах, як-то злоякісні хвороби та синдром набутого імунодефіциту (СНІД), хронічна обструктивна хвороба легень, інвазивність пухлин та метастази пухлин і розсіяний склероз. Надлишкове вироблення цитокінів приймає також участь при болю. Свідоцтво центральної ролі TNFα у клітинному каскаді передачі сигналу, котр дає rise до ревматоїдний артрит є дала by efficacy у clinical researches of antibodies TNFα (The Lancet, 1994, 344, 1125 та British Journal of Rheumatology. 1995, 34, 334). Таким чином, цитокіни, як-то TNFα та IL-1, можна вважати, є важливими медіаторами при хворобах та медичних станах. Відповідно, очікують, що інгібування вироблення цих цитокінів та/або їх дії буде корисним у профілактиці, контролі або лікуванні таких хвороб та медичних станів. Без припускання, що амідні похідні, розкриті у заявленому винаході, мають фармакологічну активність тільки внаслідок дії на одиничний біологі 11 чний процес, вважають, що амідні похідні інгібують дію цитокінів інгібуванням ферменту кіназа р38. Кіназа р38, інакше відома як білок супресії зв'язування цитокіну (далі БСЗЦ) та реактивуюча кіназа (далі РК), є членом родини активованих мітогеном білкових ферментів кіназ (далі МАР), котрі відомі як активовані фізіологічним стресом, як-то ті, що індукуються іонізуючою радіацією, цитотоксичними агентами та токсинами, наприклад, ендотоксинами, як-то бактеріальн ліпопо-лісахарид, та різними агентами, як-то цитокіни, наприклад, TNFα та IL-1. Відомо, що кіназа р38 фосфорилує деякі внутрішньоклітинні білки, котрі залучені у каскад ферментних етапів, що призводить до біосинтезу та виділення цитокінів, як-то TNFα та IL-1. Відомі інгібітори кінази р38 оглянуті G. J. Hanson у Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Кіназа р38, як відомо, існує в лізоформах, ідентифікованихяк р38α та ρ38β. Сполуки, розкриті у заявленому винаході є інгібіторами вироблення цитокінів, як-то TNF, зокрема TNFα, та різних інтерлейкінів, зокрема IL-1. З міжнародної патентної заявки WO 00/55153 відомо, що деякі хіназолінон-бензамідні похідні є інгібіторами вироблення цитокінів, як-то TNF, та різних інтерлейкінів. Існує потреба у наступних сполуки, що мають потужну інгібіторну активність стосовно цитокінів та мають потрібні профілі фармакологічної активності. Згідно з заявленим винаходом запропоновано сполуку формули І де m=0, 1 або 2; R1 - галоген, гідроксил, ціано, трифлуорметил, трифлуорметоксил, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксил, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (16С)алкілсульфоніл, гідрокси-(2-6С)алкоксил, аміно-(2-6С)алкоксил, ціано-(2-6С)алкоксил,(16С)алкіламіно-(2-6С)алкоксил, ді-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкоксил, (1-6С)алкокси-(26С)алкоксил, карбамоїл-(1-6С)алкоксил, N-(16С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкоксил, аміно-(16С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ді[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкіл, гідрокси-(26С)алкіламіно, ціано-(2-6С)алкіламіно, галоген-(26С)алкіламіно, аміно-(2-6С)алкіламіно, (16С)алкокси-(2-6С)алкіламіно, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(26С)алкіламіно, гетероарил, гетероарил-(16С)алкіл, гетероарилоксил, гетероарил-(16С)алкоксил, гетероариламіно, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілоксил, гетероцикліл-(1-6С)алкоксил та гетероцикліламіно, 88930 12 де будь-який арил, гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (36С)циклоалкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (1-6С)алкоксикарбоніл, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкіл, N-(16С)алкілкарбамоїл, N,N-дi-[(1-6С)алкт]карбамош, (2-6С)алканоїл, аміно, (1-6С)алкілсульфоніл, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(16С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-як із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: галоген, гідроксил, аміно, трифлуорметил, трифлуорметоксил, оксо, карбоксил, карбамоїл, ацетамідо, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (36С)циклоалкіл, (3-6С)циклоалкоксил, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно, ді-[(16С)алкіл]аміно, гідрокси-(1-6С)алкіл, (16С)алкокси-(1-6С)алкіл, галоген-(1-6С)алкіл, (16С)алкокси-(2-6С)алкоксил, (16С)алкоксикарбоніл, карбамоїл, N-(1-6С)алкіл карбамоїл, N,N-ді-[(1-6С)алкіл]карбамоїл, (16С)сульфоніл, (1-6С)сульфамоїл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл та гетероциклілоксил, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 оксо або тіо-ксо замісники; R2 - галоген, трифлуорметил або (1-6С)алкіл; R3 - гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано або (1-6С)алкіл; R4 - (3-6С)циклоалкіл, (1-6С)алкіл, (16С)алкоксил або гетероарил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно; а R5 - гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано, (1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл або (16С)алкокси-(1-6С)алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль. У цьому описі, термін (1-6С)алкіл охоплює лінійні та розгалужені алкіли, як-то пропіл, ізо-пропіл та трет-бутил. Посилання на індивідуальні алкіли, як-то "пропіл" є специфічними тільки для лінійного ланцюга, посилання на індивідуальні розгалужені алкіли, як-то "ізопропіл" є специфічними тільки для розгалуженого ланцюга. У цьому описі, термін (36С)циклоалкіл охоплює циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, та циклогексил. Посилання на індивідуальні циклоалкіли, як-то "циклопентил" є специфічними тільки для 5-членного кільця. Слід розуміти, що оскільки деякі сполуки формули І, визначене вище, можуть існувати у оптично 13 активних або рацемічних формах внаслідок одного або більше асиметричних атомів карбону, винахід стосується будь-якої такої оптично активної або рацемічної форм, котра має властивість інгібування цитокінів, зокрема TNF. Синтез оптично активних форм можна проводити стандартними способами органічної хімії, добре відомими у рівні техніки, наприклад, синтезом з оптично активи вихідних матеріали або відокремленням рацемічної форми. Подібним чином, інгібіторні властивості проти TNF можна оцінювати стандартними способами, позначеними далі. Придатні значення для радикалів, позначених вище, охоплюють нижченаведені. Придатне значення для R1, коли він - арил, є наприклад, феніл, інденіл, інданіл, нафтил, тетрагідронафтил або флуореніл, переважно феніл. Придатне значення для R1, коли він - гетероарил, є наприклад, ароматичне 5- або 6-членне моноциклічне кільце, 9- або 10-членне біциклічне кільце або 13- або 14-членне трициклічне кільце, кожне з кільцевими гетероатомами числом до 5, вибране з оксигену, нітрогену та сульфуру, наприклад, фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5триазеніл, бензофураніл, індоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, індазоліл, бензофуразаніл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, карбазоліл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, S,S-діоксодибензотіофеніл, ксантеніл, дибензо1,4- діоксиніл, фенокcaтіїлін, феноксазиніл, дибензозитіїлін, фенотіазиніл, тіантреніл, бензофуропіридил, піридоіндоліл, акридоніл або фенантридиніл, переважно фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, бензофураніл, індоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, індазоліл, бензофуразаніл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, карбазоліл, дибензофураніл, дибензотіофеніл або ксантеніл, більше переважно фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридил, бензотієніл, бензофуразаніл, хіноліл, карбазоліл, дибензофураніл або дибензотіофеніл. Придатне значення для R4, коли він - гетероарил, є наприклад, ароматичн 5- або 6-членн моноциклічнов кільц з кільцевими гетероатомами числом до 3, вибран з оксигену, нітрогену та сульфуру, наприклад, фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, 1,3,5-триазеніл, переважно фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, більше переважно ізоксазоліл або піразоліл. Придатне значення для R1, коли він - гетероцикліл, є наприклад, неароматичне насичене або частково насичене 3-10-членне моноциклічнe або біциклічнe кільцe або 5-7-членне моноциклічне кільце кожне з гетероатомами числом до 5, вибра 88930 14 не з оксигену, нітрогену та сульфуру, наприклад, оксираніл, оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, 1,1--діоксидоізотіазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, 1,1діоксотетрагідро-1,4-тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл або тетрагідропіримідиніл або бензо похідні їх, якто 2,3-дигідробензофураніл, 2,3дигідробензотієніл, індолініл, ізоіндолініл, хроманіл та ізохроманіл, переважно 3-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, 1, морфолініло, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, гомопіперидин-1-іл, піперазин-1-іл або гомопіперазин-1-іл. Придатне значення для такої групи, котра має 1 або 2 оксо чи тіоксо замісники, є наприклад, 2оксопіролідиніл, 2-тіоксопіролідиніл, 2оксоімідазолідиніл, 2-тіоксоімідазолідиніл, 2оксопіперидиніл, 2,5-діоксопіролідиніл, 2,5діоксоімідазолідиніл або 2,6-діоксопіперидиніл. Придатне значення для R4 або R1, коли він (3-6С)цикпоалкіл, або для замісника у R1, коли він - (3-6С)циклоалкіл, є наприклад, насичене моноциклічне 3-6-членне карбонове кільце, як-то циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, переважно циклопропіл, циклопентил або циклобутил, більше переважно циклопропіл або циклобутил. Придатне значення для замісника у R1, коли він - (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, є наприклад, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропілетил, переважно циклопропілметил або циклопропілетил, більше переважно циклопропілметил. Придатні значення для різних R1, R2, R3, R4 або R5, або для замісників на R1 або R4, або для замісників на арилі, гетероарилі або гетероциклілі у R1 охоплюють: для галогена: флуор, хлор, бром та йод; для (1-6С)алкілу: метил, етил, пропіл, ізопропіл та трет-бутил; для (2-6С)алкенілу: вініл та аліл; для (2-6С)алкінілу: етиніл та 2-пропініл; для (1-6С)алкокси: метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил та бутоксил; для (1-6С)алкілтіо: метилтіо, етилтіо та пропілтіо; для (1-6С)алкілсульфінілу: метилсульфініл, етилсульфініл та пропілсульфініл; для (1-6С)алкілсульфонілу: метилсульфоніл, етилсульфоніл та пропілсульфоніл; для гідрокси-(2-6С)алкокси: 2-гідроксіетоксил, 3-гідроксипропоксил, 2-гідрокси-1-метилетоксил,2гідрокси-2-пропоксил та 4-гідроксибутоксил; для ціано-(1-6С)алкокси: ціанометоксил, 2ціаноетоксил та 3-ціанопропоксил; для (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси: 2метоксіетоксил, 2-етоксіетоксил, 3метоксипропоксил, 2-метокси-1-метилетоксил та 4-етоксибутоксил; для карбамоїл-(1-6С)алкокси: карбамоїлметоксил та 2-карбамоїлетоксил; 15 для N-(1-6С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкокси: Nметилкарбамоїлметоксил, 2-(Nетилкарбамоїл)етоксил та 3-(Nметилкарбамоїл)пропоксил; для (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу: (36С)циклоалкілметил та (3-6С)циклоалкілетил; для (1-6С)алкіламіно: метиламіно, етиламінота пропіламіно; для ді-[(1-6С)алкіл]аміно: диметиламіно, діетиламіно та N-етил-N-метиламіно; для (1-6С)алкоксикарбоніл: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл та третбутоксикарбоніл: для N-(1-6С)алкткарбамоїл: Nметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл та Nпропілкарбамоїл; для N,N-дi-[(1-6С)алкіл]карбамоїл: Ν,Νдиметилкарбамоїл, N-етил-N-метилкарбамоїл та Ν,Ν-діетилкарбамоїл; для (2-6С)алканоїл: ацетил та пропіоніл; для галоген-(1-6С)алкілу: флуорметил, хлорметил, бромметил, дифлуорметил, дихлорметил, дибромметил, 2-флуоретил, 2-хлоретил та 2брометил; для гідрокси-(1-6С)алкілу: гідроксиметил, 2гідроксіетил, 1-гідроксіетил та 3-гідроксипропіл; для карбамоїл-(1-6С)алкілу: карбамоїлметил, 1-карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил та 3карбамоїлпропіл; для N-(1-6С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкілу: Nметилкарбамоїлметил, N-етилкарбамоїлметил, Nпропілкарбамоїлметил, 1-(N-метилкарбамоїл)етил, 1-(N-етилкарбамоїл)етил, 2-(Nметилкарбамоїл)етил, 2-(N-етилкарбамоїл)етил та 3-(N-метилкарбамоїл)пропіл; для (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу: метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2-метоксіетил, 2етоксіетил та 3-метоксипропіл; для аміно-(1-6С)алкілу: амінометил, 2аміноетил, 1-аміноетил та 3-амінопропіл; для карбокси-(1-6С)алкілу: карбоксиметил, 1карбоксіетил, 2-карбоксіетил, 3-карбоксипропіл та 4-карбоксибутил; для ціано-(1-6С)алкілу: ціанометил, 2ціаноетил, 1-ціаноетил та 3-ціанопропіл; для (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкілу: метиламінометил, етиламінометил, 1-метиламіноетил, 2метиламіноетил, 2-етиламіноетил та 3метиламінопропіл; для ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу: диметиламінометил, діетиламінометил, 1диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил та 3диметиламінопропіл. для аміно-(2-6С)алкокси: 2-аміноетоксил, 2аміно-1-метилетоксил, 3-амінопропоксил, 2-аміно2-метилпропоксил та 4-амінобутоксил; для (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси: 2метиламіноетоксил, 2-метиламіно-1-метилетоксил, та 3-етиламінопропоксил, для ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси: 2диметиламіноетоксил, 2-діетиламіноетоксил, 2диметиламінопропоксил, 2-диметиламіно2метилетоксил, 3-диметиламінопропоксил та 4диметиламінобутоксил, 88930 16 2-(N-метил-N-ізопропіламіно)етоксил, та 2-(Nетил-N-ізопропіламіно)етоксил; для аміно-(2-6С)алкіламіно: 2-аміноетиламіно, 3-амінопропіламіно, 2-аміно-2-метилпропіламіно та 4-амінобутиламіно; для галоген-(2-6С)алкіламіно: 2флуоретиламіно, 2-хлоретиламіно, 2брометиламіно, 3-флуорпропіламіно та 3хлорпропіламіно; для гідрокси-(2-6С)алкіламіно: 2гідроксіетиламіно, 3-гідроксипропіламіно, 2гідрокси-2-метилпропіламіно та 4гідроксибутиламіно; для ціано-(1-6С)алкіламіно: ціанометиламіно, 2-ціаноетиламіно та 3-ціанопропіламіно; для (1-6С)алкокси-(2-6С)алкіламіно: 2метоксіетиламіно, 2-етоксіетиламіно, 3метоксипропіламіно та 3-етоксипропіламіно, для (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкіламіно: 2метиламіноетиламіно, 2-етиламіноетиламіно, 2пропіламіноетиламіно, 3-метиламінопропіламіно, 3-етиламінопропіламіно, 2-метиламіно-2метилпропіламіно та 4-метиламінобутиламіно; для ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкіламіно: 2диметиламіноетиламіно, 2-(Ν-етил-Νметиламіно)етиламіно, 2-діетиламіноетиламіно, 2діпропіламіноетиламіно, 3диметиламінопропіламіно, 3діетиламінопропіламіно, 2-диметиламіно-2метилпропіламіно та 4-диметиламінобутиламіно; для арил-(1-6С)алкілу: бензил, 2-фенілетил, 2фенілпропіл та 3-фенілпропіл; для арил-(16С)алкокси: бензилоксил та 2-фенілетоксил; для арилокси: феноксил та 2-нафтилоксил; для ариламіно: аніліно; для гетероарил-(1-6С)алкілу: гетероарилметил, гетероарилетил, 2-гетероарилетил, 2гетероарилпропіл та 3-гетероарилпропіл; для гетероарил-(1-6С)алкокси: гетероарилметоксил та 2-гетероарилетоксил; для гетероцикліл-(1-6С)алкілу: гетероциклілметил, 2-гетероциклілетил, 2-гетероциклілпропіл та 3-гетероциклілпропіл; для гетероцикліл-(1-6С)алкокси: гетероциклілметоксил та 2-гетероциклілетоксил; для (2-6С)алканоїлокси: ацетоксил та пропіонілокси: для (1-6С)алканоїламіно: формамідо, ацетамідота пропіопамідо; для (1-6С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу: метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, третбутоксикарбонілметил, 1-метоксикарбонілетил, 1етоксикарбонілетил, 2-метоксикарбонілетил, 2етоксикарбонілетил, 3-метоксикарбонілпропіл та 3-етоксикарбонілпропіл; Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, наприклад, кислотно-адитивна сіль сполуки формули І, котра є достатньо основною, наприклад, кислотно-адитивна сіль з неорганічною або органічною кислотою, як-то гідрохлоридна, гідробромідна, сульфатна, фосфорна, трифлуороцтова, лимонною, малеїнова, винна, фумарова, ге-міфумарова, бурштинова, гемібурштинова, мигдалева, метансульфонова, диметансульфонова, етан-1,2-сульфонова, бензолсульфо 17 нова, саліцилова або 4-толуолсульфонова кислота. Наступні значення m, R1, R2, R3, R4 та R5 нижченаведені. Такі величини можна застосовувати, де прийнятно з будь-яким з визначень, пунктів формули винаходу або втілень, визначених вище або далі. m=0, 1 або 2. m=0 або 1. m=1 або 2. m=0 m=1. m=2. R1 - галоген, гідроксил, ціано, трифлуорметил, трифлуорметоксил, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксил, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, гідрокси-(26С)алкоксил, аміно-(2-6С)алкоксил, ціано-(26С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкоксил, ді[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкоксил, (1-6С)алкокси(2-6С)алкоксил, ді[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкоксил, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілоксил та гетероцикліл-(1-6С)алкоксил, де будь-який гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (16С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(і-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, (16С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (16С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-[(16С)алкіл]аміно, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(16С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(16С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: галоген, гідроксил, трифлуорметил, оксо (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно, ді-[(16С)алкіл]аміно, гідрокси-(1-6С)алкіл, (16С)алкокси-(1-6С)алкіл, галоген-(1-6С)алкіл, (16С)алкоксикарбоніл, гетероарил, гетероарил-(16С)алкіл, гетероцикліл та гетероциклілок-сил, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 оксо або тіо-ксо замісники. R1 - галоген, гідроксил, (1-6С)алкоксил, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, аміно-(26С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкоксил, ді[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкоксил, ді[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл, гетероциклілоксил та гетероцикліл-(1-6С)алкоксил, де будь-який гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (16С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, (1 88930 18 6С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкіл, N-(16С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(1-6С)алкіл]карбамоїл, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (16С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: галоген, гідроксил, трифлуорметил, (1-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл, (1-6С)алкоксил, ді-[(16С)алкіл]аміно, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, (16С)алкоксикарбоніл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл та гетероциклілоксил. R1 - галоген, гідроксил, (1-6С)алкоксил, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, аміно-(26С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкоксил, ді[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкоксил, ді[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл, гетероциклілоксил та гетероцикліл-(1-6С)алкоксил, де будь-який гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (16С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкіл, N-(16С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(1-6С)алкіл]карбамоїл, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (16С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: галоген, гідроксил, трифлуорметил, (1-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл, (1-6С)алкоксил, ді-[(16С)алкіл]аміно, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, (16С)алкоксикарбоніл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл та гетероциклілоксил. R1 - флуор, хлор, бром, йод, гідроксил, метоксил, етоксил, пропоксил, ацетил, метилтіо, етилтіо, метилсульфоніл, етилсульфоніл, 2аміноетоксил, 2-аміно1-метилетоксил, 3амінопропоксил, 2-аміно-2-метилпропоксил, 2метиламіноетоксил, 2-метиламіно-1-метилетоксил, 3-етиламінопропоксил, 2-диметиламіноетоксил, 2діетиламіноетоксил, 2-диметиламінопропоксил, 2диметиламіно2-метилетоксил, 3диметиламінопропоксил, диметиламінометил, діетиламінометил, 1-диметиламіноетил, 2диметиламіноетил, 3-диметиламінопропіл., карбамоїлметил, 1-карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил, 3карбамоїлпропіл, гетероарилметил, гетероарилетил, гетероцикліл, гетероциклілоксил, гетероциклілметоксил та 2-гетероциклілетоксил, де будь-який гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, - флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклобутилметил, циклопропілметил, циклобутилметоксил, циклопропілметоксил, ацетил, метоксил, ето 19 ксил, пропоксил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, трет-бутоксикарбонілметил, 1метоксикарбонілетил, 1-етоксикарбонілетил, 2метоксикарбонілетил, 2-етоксикарбонілетил, 3метоксикарбонілпропіл, 3-етоксикарбонілпропіл, N-метилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, Nпропілкарбамоїл, Ν,Ν-диметилкарбамоїл, N-етилN-метилкарбамоїл, Ν,Ν-діетилкарбамоїл, флуорметил, хлорметил, бромметил, дифлуорметил, дихлорметил, дибромметил, 2-флуоретил, 2хлоретил, 2-брометил, гідроксиметил, 2гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2метоксіетил, 2-етоксіетил та 3-метоксипропіл, ціанометил, 2-ціаноетил, 1-ціаноетил, 3-ціанопропіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: флуор, хлор, бром, йод, гідроксил, трифлуорметил, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, трет-бутоксил, диметиламіно, діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2метоксіетил, 2-етоксіетил, 3-метоксипропіл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, гетероарилметил, гетероарилетил, гетероцикліл та гетероциклілоксил. R1 - флуор, хлор, бром, йод, гідроксил, метоксил, етоксил, пропоксил, ацетил, метилтіо, етилтіо, метилсульфоніл, етилсульфоніл, 2аміноетоксил, 2-аміно-1-метилетоксил, 3амінопропоксил, 2-аміно-2-метилпропоксил, 2метиламіноетоксил, 2-метиламіно-1-метилетоксил, 3-етиламінопропоксил, 2-диметиламіноетоксил, 2діетиламіноетоксил, 2-диметиламінопропоксил, 2диметиламіно2-метилетоксил, 3диметиламінопропоксил, диметиламінометил, діетиламінометил, 1-диметиламіноетил, 2диметиламіноетил, 3-диметиламінопропіл., карбамоїлметил, 1-карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил, 3карбамоїлпропіл, піперидинілметил, піперидинілетил, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, морфолініл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл або тетрагідропіримідиніл, піперидинілоксил, піролодинілоксил, морфолінілетоксил, піролідинілетоксил, піперидинілетоксил, азетидинілетоксил, де будь-який гетероарил або гетероцикпіл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, - флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклобутилметил, циклопропілметил, циклобутилметоксил, циклопропілметоксил, ацетил, метоксил, етоксил, пропоксил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, трет-бутоксикарбонілметил, 1-метоксикарбонілетил, 1-етоксикарбонілетил, 2метоксикарбонілетил, 2-етоксикарбонілетил, 3метоксикарбонілпропіл, 3-етоксикарбонілпропіл, N-метилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, Nпропілкарбамоїл, Ν,Ν-диметилкарбамоїл, N-етилN-метилкарбамоїл, Ν,Ν-діетилкарбамоїл, флуор 88930 20 метил, хлорметил, бромметил, дифлуорметил, дихлорметил, дибромметил, 2-флуоретил, 2хлоретил, 2-брометил, гідроксиметил, 2гідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2метоксіетил, 2-етоксіетил та 3-метоксипропіл, ціанометил, 2-ціаноетил, 1-ціаноетил, 3-ціанопропіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: флуор, хлор, бром, йод, гідроксил, трифлуорметил, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, трет-бутоксил, диметиламіно, діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2метоксіетил, 2-етоксіетил, 3-метоксипропіл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, піперидинілметил, піперидинілетил, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, морфолініл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл, піперидинілоксил апсіпіролодинілоксил. R1 - аміно-(2-6С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкоксил, ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкоксил, аміно-(2-6С)алкіламіно, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(26С)алкіламіно, арил, арил-(1-6С)алкіл, арил-(16С)алкоксил, арилоксил, ариламіно, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарилоксил, гетероарил-(1-6С)алкоксил, гетероариламіно, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілоксил, гетероцикліл-(1-6С)алкоксил або гетероцикліламіно, де будь-який арил, гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (36С)циклоалкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (1-6С)алкоксикарбоніл, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкіл, N-(16С)алкiлкарбамоїл, N,N-ді-[(1-6С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (1-6С)алкіламіно, ді-[(16С)алкіл]аміно, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(16С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(16С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 оксо або тіо-ксо замісники. 21 R1 арил, арил-(1-6С)алкіл, арил-(16С)алкоксил, арилоксил, ариламіно, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарилоксил, гетероарил-(1-6С)алкоксил, гетероариламіно, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілоксил, гетероцикліл-(1-6С)алкоксил або гетероцикліламіно, де будь-який арил, гетероарил або гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (36С)циклоалкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (1-6С)алкоксикарбоніл, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкіл, N-(16С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(1-6С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (1-6С)алкіламіно, ді-[(16С)алкіл]аміно, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(16С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(16С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 оксо або тіо-ксо замісники. R1 - аміно-(2-6С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкоксил, ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкоксил, аміно-(2-6С)алкіламіно, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкіламіно або ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(26С)алкіламіно, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R1 - гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілоксил, гетероцикліл-(1-6С)алкоксил або гетероцикліламіно, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (16С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(16С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, 88930 22 де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R1 - гетероцикліл, гетероциклілоксил або гетероцикліл-(1-6С)алкоксил, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (16С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(16С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R1 - неароматичне насичене або частково насичене 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце або 5-7-членне моноциклічне кільце, кожне з гетероатомами числом до 5, вибраними з оксигену, нітрогену та сульфуру, R1 - гетероцикліл або гетероциклілоксил, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (16С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(16С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. де будь-яка група у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гід 23 роксил, галоген, (1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (26С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (16С)алкоксил, карбоксил, (1-6С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкіл, N-(16С)алкілкарбамоїл, Ν,Ν-ді-[(1-6С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (1-6С)алкіламіно, ді-[(16С)алкіл]аміно, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(16С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(16С)алкіл, карбоксилі-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R1 - гетероцикліл або гетероциклілоксил, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: (1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл та гідрокси-(1-6С)алкіл. R1 - морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперидинілоксил, гомопіперидиніл, піперазиніл або гомопіперазиніл, де будь-яка група у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (26С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкоксил, (16С)алкоксил, карбоксил, (1-6С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкіл, N-(16С)алкілкарбамоїл, Ν,Ν-ді-[(1-6С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (1-6С)алкіламіно, ді-[(16С)алкіл]аміно, галогенні-6С)алкіл, гідрокси-(16С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(16С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R1 - морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперидинілоксил, гомопіперидиніл, піперазиніл або гомопіперазиніл, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: (1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл та гідрокси-(1-6С)алкіл. R1 - піперидиніл, піперидинілоксил, гомопіперидиніл, піперазиніл або гомопіперазиніл, де будь-яка група у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: ме 88930 24 тил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропілметил, трет-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбонілметил та 2-гідроксіетил. R1 -4-метилпіперазин-1-іл. R2 - галоген, трифлуорметил або (1-6С)алкіл. R2 - трифлуорметил або (1-6С)алкіл. R2 - трифлуорметил або метил. R2 - метил. R3 - гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано або (1-6С)алкіл. R3 - гідроген, галоген або (1-6С)алкіл. R3 - гідроген або галоген. R3 - гідроген або хлор. R3 - хлор. R3 - гідроген. R4 - (3-6С)циклоалкіл, (1-6С)алкоксил, (16С)алкіл або гетероарил, a R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метоксил, етоксил, метил, етил, пропіл, ізоксазоліл, оксазоліл, фураніл, тіазоліл, піразоліл або піридил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (1-6С)алкоксил, (16С)алкіламіно та ді-[(1-6С)алкіл]аміно. R4 - (3-6С)циклоалкіл, (1-6С)алкоксил, (16С)алкіл або гетероарил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метоксил, етоксил, метил, етил, пропіл, ізоксазоліл, оксазоліл, фураніл, тіазоліл, піразоліл або піридил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно та (1-6С)алкіл. R4 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метоксил, етоксил, метил, етил, пропіл, ізоксазоліл, оксазоліл, фураніл, тіазоліл, піразоліл або піридил. R4 - циклопропіл, циклобутил, метоксил, етил або ізоксазоліл. R4 - циклопропіл, циклобутил, метоксил, етил, піразоліл або ізоксазоліл. R4 - (3-6С)циклоалкіл, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R4 - (3-5С)циклоалкіл, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл, циклобутил, або циклопентил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним 25 або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (1-6С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(1-6С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл або циклобутил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (26С)алкініл, (1-6С)алкоксил, (1-6С)алкіламінота ді[(1-6С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл та може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл та може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл та (1-6С)алкоксил. R4 - циклопропіл та може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: флуор, хлор, гідроксил, метил, етил, та метоксил. R4 - циклопропіл та може бути, як варіант, заміщеним метилом та метоксилом. R4 - циклопропіл та може бути, як варіант, заміщеним метилом. R4 - циклопропіл, циклобутил або циклопентил. R4 - циклопропіл або циклобутил. R4 - циклопропіл. R5 - гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано або (1-6С)алкіл. R5 - гідроген, галоген або (1-6С)алкіл. R5 - гідроген або галоген. R5 - гідроген або хлор. R5 - хлор. R5 - гідроген. R5 - гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано, (1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл або (16С)алкокси-(1-6С)алкіл. R5 - гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано, гідроксиметил, метил або етил. Конкретні нові сполуки винаходу охоплюють, наприклад, амідні похідні формули І, або їх фармацевтично прийнятні солі, де: (а) m=0 або 1; R1 - гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілоксил, гетероцикліл-(1-6С)алкоксил або гетероцикліламіно, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (16С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(16С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, 88930 26 де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно; R2 - трифлуорметил або метил; R3 - гідроген або хлор; R4 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метил, етил, пропіл, ізоксазоліл, оксазоліл, фураніл, тіазоліл, піразоліл або піридил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно та (1-6С)алкіл; та R5 - гідроген або хлор. (b) m=0 або 1; R1 - гетероцикліл або гетероциклілоксил, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: гідроксил, галоген, (1-6С)алкіл, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкоксил, (1-6С)алкоксил, карбоксил, (16С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл, N,N-дi-[(16С)алкіл]карбамоїл, (2-6С)алканоїл, аміно, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(16С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, карбокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл та ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, де будь-який із замісників R1, визначених вище, котрий містить групу СН2, котра приєднана до 2 атомів карбону, або групу СН3, котра приєднана до атома карбону, може, як варіант, мати на кожній вказаній групі СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з групи: гідроксил, аміно, (16С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (16С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно та ді-[(16С)алкіл]аміно; R2 - метил; R3 - гідроген; R4 - циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метил, етил, пропіл, ізоксазоліл, оксазо-ліл, фураніл, тіазоліл, піразоліл або піридил, та R4 може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміно та (1-6С)алкіл; та R5 - гідроген. (с) m=1; R1 - гетероцикліл або гетероциклілоксил, де будь-який гетероцикліл у заміснику R1 може, як варіант, мати 1 або 2 замісники, вибрані з групи: (1-6С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксикарбоніл, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкіл та гідрокси-(1-6С)алкіл; R2 - метил; R3 - гідроген; та R4 - циклопропіл, циклобутил етил, піразоліл або ізоксазоліл; та R5 - гідроген. 27 Особливо кращими сполуками винаходу є: N-циклопропіл-4-метил-3-(1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-3-(7-метокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-(7-бром-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-Nциклопропіл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(2піперидин-1-ілетокси)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(3R)-3-флуорпіролідин1-іл]етокси}-1-оксоізохінолін-2(1H)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-[2-(1,4-оксазепан4-іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2метоксіетил)(метил)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-{2[(циклобутилметил)(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-цикпопропіл-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4ілетокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(2піролідин-1-ілетокси)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(3R)-3гідроксипіролідин-1-іл]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2S)-2(метоксиметил)піролідин-1-іл]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[ізопропіл(2метоксіетил)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3(диметиламіно)пропокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]-4-метилбензамід; 3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-ізоксазол-3-іл-4-метилбензамід; 3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[(1-етилпіперидин-4іл)окси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-ізоксазол-3-іл-4-метил-3-[7-(4метилпіперазин-1-іл)-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(4метилпіперазин-1-іл)-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2[метил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопроп1Л-4-метил-3-[7-{2[метил(тетрапдрофуран-2-тметил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 88930 28 N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2-[метил(проп-2ін-1-іл)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(38)-3-флуорпіролідин1-іл]етокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(4,4-дифлуорпіперидин1-іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-1л]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(3,3-дифлуорпіролідин1-іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(4-флуорпіперидин-1іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(3-флуорпіперидин-1іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2S,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2R,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-[3-(4пропіонілпіперазин-1-іл)пропокси]ізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-етил-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4-ілетокси)1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(4,4-дифлуорпіперидин1-іл)пропокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{3[ізопропіл(метил)аміно]пропокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід;N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(3піперидин-1-ілпропокси)ізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{3[метил(тетрагідрофуран-2ілметил)аміно]пропокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{3-[(2R,6S)-2,6диметилморфолін-4-іл]пропокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[1-оксо-7-(3піролідин-1-ілпропокси)ізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-цикпопропіл-4-метил-3-[7-(3-морфолін-4ілпропокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{3-[метил(проп-2ін-1-іл)аміно]пропокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(3,3-дифлуорпіролідин1-іл)пропокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(3-флуорпіперидин-1іл)пропокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2-[4(метилсульфоніл)піперазин-1-іл]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етокси}1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 29 N-етил-3-[7-{2-[(3R)-3-флуорпіролідин-1іл]етокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{3[метил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно]пропокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 3-[7-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-ізоксазол-3-іл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(4-флуорпiперидин-1іл)пропокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-цикпопропіл-3-[7-{3-[(3R)-3-флуорпіролідин1-іл]пропокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{3-[(38)-3-флуорпіролідин1-іл]пропокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[1-оксо-7-(2-піперидин-1ілетокси)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-(7гідрокси-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4метилбензамід N-циклопропіл-3-[7-{2[ізобутил(метил)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2[етил(метил)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2(діізопропіламіно)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-{2-[(2S)-2метилпiперидин-1-1л]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2[етил(ізопропіл)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(діетиламіно)етокси]-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-{2-[трет-бутил(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 3-[7-{2-[циклогексил(ізопропіл)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 3-[7-{2-[циклогексил(етил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 3-[7-{2-[циклогексил(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[2(гідроксиметил)морфолін-4-іл]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2-[(2S)-2(гідроксиметил)піперидин-1-іл]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-(2-азетидин-1-тетокси)-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-[2-(ізопропіламіно)етокси]1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-{2-[аліл(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[етил(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 88930 30 3-[7-[2-(діетиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[етил(ізопропіл)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклобутил-3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-[2(метиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]бензамід; N-етил-3-[7-{2-[(3R)-3-гідроксипіролідин-1іл]етокси}-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[1-оксо-7-(2-піролідин-1ілетокси)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-[7-[2-(4-гщроксипiперидин-1іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[7-(2-{метил[(2-метил-1,3тіазол-4-іл)метил]аміно}етокси)-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]бензамід; N-етил-3-[7-[2-(4-флуорпіперидин-1-іл)етокси]1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-4-метил-3-[1-оксо-7-{2-[(3аR,6аS)тетрагідро-5Н-[1,3]діоксоло[4,5-с]пірол-5іл]етокси}ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4метил-N-(1-метилциклопропіл)бензамід; N-ізоксазол-3-іл-4-метил-3-[7-(3-морфолін-4ілпропіл)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; N-ізоксазол-3-іл-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4ілетокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 3-[7-(2-аміноетокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-1л]N-циклопропіл-4-метилбензамід; N-ізоксазол-3-іл-4-метил-3-[1-оксо-7-(2піперидин-1-ілетокси)ізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід; 3-[7-{2-[трет-бутил(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; 3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метил-N-(1-метил-1Нпіразол-3-іл)бензамід; 3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метил-N-(1-метил-1Нпіразол-5-іл)бензамід; 3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-метокси-4метилбензамід; N-циклобутил-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-(7-метокси-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[ізопропіл(метил)аміно]етокси}4-метил-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[4-(гідроксиметил)-7-метокси1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-етил-3-[7-{2-[етил(метил)аміно]етокси}-4метил-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-N-етил-4-метилбензамід; 31 N-циклобутил-3-[7-{2[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклобутил-3-[7-{2[етил(метил)аміно]етокси}-4-метил-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; та N-циклобутил-3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]-4метил-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід; або їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули І, або їх фармацевтично прийнятні солі, можна отримувати будь-яким способом, відомим для отримання хімічно споріднених сполук. Придатні способи показані, наприклад, у WO 00/55153. Такі способи при застосуванні для отримання нових сполук формули І є наступною ознакою винаходу та показані наступними репрезентативними варіантами способу, де якщо не вказано інше, R1, R2, R3, R4 та R5 мають будь-які зі значень, визначених вище. Необхідні вихідні матеріали можна отримувати стандартними способами органічної хімії. Отримання таких вихідних матеріалів описано разом з наступними репрезентативними варіантами способу та у нижченаведених прикладах. Альтернативно, необхідні вихідні матеріали можна отримувати аналогічними процедурами, котрі відомі спеціалістам. (а) Сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, можна отримувати дегідратуванням сполуки формули II придатною кислотою, наприклад, неорганічною або органічною кислотою, як-то гідрохлоридна, гідробромідна, сульфатна, оцтова, трифлуороцтова, лимонна або малеїнова кислота. Реакцію також переважно проводять у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, якто вода, метанол, етанол, тетрагідрофуран, метиленхлорид, 1,2-диметоксіетан, Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, Nметилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид або ацетон, при температурі, наприклад, 0-150°С, зручно при 25°С. Сполуку формули II можна отримувати відновленням відповідної сполуки формули III придатним відновником, наприклад, гідридом металу, наприклад, натрій боргідридом. Альтернативні відновники можна знайти у Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992. 88930 32 Реакцію також переважно проводять у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, якто, метанол, етанол, тетрагідрофуран, метиленхлорид, 1,2-диметоксіетан, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, N-метилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид або ацетон, та при температурі, наприклад, 0-150°С, зручно при 25°С. Сполуку формули III можна отримувати реакцією відповідної сполуки формули IV з аніліном формули V де R1, R2, R4 та R5, визначені вище, а будь-яка функціональна група є захищеною, якщо необхідно. Реакцію також переважно проводять у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, якто толуол, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід, N-метилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид або ацетон, при температурі, наприклад, 0-200°С, зручно при 150°С. Сполуку формули IV можна отримувати циклізацією реакційного похідного сполуки VI 28 де R1 та R5, визначені вище, а будь-яка функціональна група є захищеною, якщо необхідно, та: (і) видаленням будь-якої захисної групи; та (іі) як варіант, утворенням фармацевтично прийнятної солі. Придатними реакційними похідними сполуки формули VI є, наприклад, ацилгалогенід, наприклад, ацилхлорид. утворений реакцією кислоти та неорганічогон хлорангідриду, наприклад, тіонілхлориду; змішаний ангідрид, наприклад, ангідрид, утворений реакцією кислоти та хлорформіату, якто ізобутилхлорформіат; ангідрид, утворений реакцією кислоти та ацилгалогеніду, як-то ацетилхлорид; активний естер, наприклад, естер, утворений реакцією кислоти з фенолом, як-то пентафлуорфенол, з естером, як-то пентафлуорфеніл трифлуорацетат або зі спиртом, як-то Nгідроксибензотриазол; ацилазидом, наприклад, азидом, утвореним реакцією кислоти та азиду, якто дифенілфосфорилазид; ацилціанідом, наприклад, ціанідом, утвореним реакцією кислоти та ціаніду, як-то діетилфосфорилціаніду; або продуктом реакції кислоти та карбодііміду, як-то дициклогексилкарбодіімід. 33 Реакцію можна легко проводити у присутності придатної основи, як-то, наприклад, карбонат, алкоксид, гідроксид або гідрид лужного або лужноземельного металу, наприклад, натрій карбонат, калій карбонат, натрій етоксид, калій бутоксид, натрій гідроксид, калій гідроксид, натрій гідрид або калій гідрид, або металоорганічної основи, як-то алкіл-літій, наприклад, н-бутил-літій, або діалкіламіно-літій, наприклад, літій ді-ізопропіламід, або, наприклад, основи органічного аміну, як-то, наприклад, піридин, 2,6-лутидин, колідин, 4диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін або діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен. Реакцію можна також легко проводити у присутності придатної кислоти, як-то, наприклад, неорганічна або органічна кислота, як-то гідрохлоридна, гідробромідна, сульфатна, оцтова, трифлуороцтова, лимонна або малеїнова кислота. Реакцію також переважно проводять у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, якто толуол, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід, N-метилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид або ацетон, при температурі, наприклад, 0-200°С, зручно при 25°С. Сполуку формули VI можна отримувати реакцією 2-бромбензойної кислоти формули VII зі сполукою формули VIII де R5, визначено вище, а X - придатний активований еквівалент оцтової кислоти, де карбоксигрупа є захищеною, якщо необхідно, та: (і) видаленням будь-яких захисних груп; та (іі) як варіант, утворенням фармацевтично прийнятної солі. Придатним активованим еквівалентом оцтової кислоти сполуки формули VIII, є наприклад, захищений малоновий естер, наприклад, диметилмалонат; β-кето-естер, наприклад, етилацетоацетат. Реакцію можна легко проводити у присутності придатної основи, як-то, наприклад, карбонат, алкоксид, гідроксид або гідрид лужного або лужноземельного металу, як-то натрій карбонат, калій карбонат, натрій етоксид, калій бутоксид, натрій гідроксид, калій гідроксид, натрій гідрид або калій гідрид, або металоорганічна основа, як-то алкіллітій, наприклад, н-бутил-літій, або діалкіламінолітій, наприклад, літій ді-ізопропіламід, або, наприклад, основа органічного аміну, як-то, наприклад, піридин, 2,6-лутидин, колідин, 4диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін або діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен. Реакцію також переважно проводять у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, якто толуол, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід, N-метилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид або, придатний активований еквівалент оцтової кислоти, при температурі, наприклад, 0-200°С, зручно при 80°С. 88930 34 Типові умови охоплюють застосування придатного перехідного металу як попереднику каталізатору, як-то купрум(І) бромід. Перетворення можна також здійснити, застосовуючи арилйодиди або арилтрифлати сполуки формули VIII. Захисні групи можна загалом вибрати з будьякої груп, описаних у літературі або відомих спеціалістам як прийнятні для захисту потрібної групи, та можна уводити звичайними способами. Захисні групи можна видаляти будь-яким зручним способом, який описано у літературі або відомий спеціалістам як прийняти для видалення потрібної захисної групи, такі способи вибирають так, щоб видалити захисну!' групу з мінімальним розладом інших груп у молекулі. Специфічні приклади захисних груп надані нижче для зручності, де "нижчий", як, наприклад, у нижчому алкілі, означає, що група, до котрої це застосовано, переважно має 1-4 атоми карбону. Слід розуміти, що цій приклади не є вичерпними. Де специфічні приклади способів видалення захисних груп надано нижче, це подібним чином не є вичерпним. Застосування захисних груп та способи зняття захисту, не згадані конкретно є, безумовно, у рамках винаходу. Захисна група для карбоксилу може бути залишком естер-утворючого аліфатичного або арилаліфатичного спирт або естер-утворючого силанолу (вказані спирт або силанол переважно містять 1-20 атомів карбону). Приклади захисних груп для карбоксилу охоплюють (1-12С)алкіли з лінійним чи розгалуженим ланцюгом (наприклад, ізопропіл, трет-бутил); нижчий алкокси)-(нижчі алкіли) (наприклад, метоксиметил, етоксиметил, ізобутоксиметил); (нижчий аліфатичний ацилокси)(нижчі алкіли), (наприклад, ацетоксиметил, пропіонілоксиметил, бутирилоксиметил, півалоїлоксиметил); нижчий алкоксикарбонілокси)-(нижчі алкіли ) (наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, 1етоксикарбонілоксіетил); арил)-(нижчі алкіли) (наприклад, бензил, п-метоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, бензгідрил та фталідил); три(нижчий алкіл)силіли (наприклад, триметилсиліл та трет-бутилдиметилсиліл); три(нижчий алкіл)силіл-(нижчі алкіли) (наприклад, триметилсилілетил); та (2-6С)алкеніли (наприклад, аліл та вінілетил). Способи, особливо прийнятні для видалення захисних груп для карбоксилу, охоплюють наприклад, каталізований кислотою, основою, металом або ферментом гідроліз. Приклади захисних груп для гідроксилу охоплюють нижчі алкіли (наприклад, трет-бутил), нижчі алкеніли (наприклад, аліл); нижчі алканоїли (наприклад, ацетил); нижчі алко-ксикарбоніли (наприклад, трет-бутоксикарбоніл); нижчі алкенілоксикарбоніли (наприклад, алілоксикарбоніл); арил(нижчі алкоксикарбоніли) (наприклад, бензоїлоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл, онітробензилоксикарбоніл, пнітробензилоксикарбоніл); три(нижчий алкіл силіли) (наприклад, три метилсиліл, третбутилдиметилсиліл) та арил-(нижчі алкіли) (наприклад, бензил). Приклади захисних груп для аміногрупи охоплюють форміл, аралкіли (наприклад, бензил та 35 заміщений бензил, п-метоксибензил, нітробензил та 2,4-диметоксибензил, та трифенілметил); ді-панізилметил та фурилметили; нижчий алкоксикарбоніл (наприклад, трет-бутоксикарбоніл); нижчий алкенілоксикарбоніл (наприклад, алілоксикарбоніл); арил-(нижчі алкоксикарбоніли) (наприклад, бензилоксикарбоніл, пметоксибензилоксикарбоніл, онітробензилоксикарбоніл, пнітробензилоксикарбоніл; триалкілсиліли (наприклад, триметилсиліл та трет-бутилдиметилсиліл); алкілідени (наприклад, метиліден); бензилідени та заміщені бензилідени. Способи, прийнятні для видалення захисних груп для гідроксилу та аміногрупи охоплюють, наприклад, каталізований кислотою, основою, металом або ферментом гідроліз для таких груп, як пнітробензилоксикарбоніл, гідрування для таких груп, як бензил та фотолітичний для таких груп, як о-нітробензилоксикарбоніл. Загальним довідником стосовно умов реакцій та реагентів є Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992. Загальним довідником стосовно захисних групи є Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by Green et al., published by John Wiley & Sons. (b) Сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, можна отримувати реакцією карбонової кислоти формули X або її реакційного похідного, яке визначено вище, з аміном формули XI, H2N-R4 XI у стандартних умовах утворення амідного зв'язку, які визначено вище, де мінливі групи, визначені вище, а будь-яка функціональна група є захищеною, якщо необхідно, та: (і) видаленням будь-яких захисних груп; та (іі) як варіант, утворенням фармацевтично прийнятної солі. Реакцію переважно проводять у присутності придатної основи, яку визначено вище. Реакцію переважно проводять у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, як-то тетрагідрофуран, метиленхлорид, 1,2-диметоксіетан, Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, Nметилпіролідин-2-он, диметилсульфоксид або ацетон, при температурі, наприклад, -78-150°С, зручно при зовнішній температурі. Звичайно реагент сполучення карбодіімід застосовують у присутності органічного розчиннику (переважно безводного полярного апротонного органічного розчиннику) при неекстремальній температурі, наприклад, -10-40°С, звичайно при зовнішній температурі приблизно 20°С. Інші типові умови охоплюють активацію карбоксигрупи сполуки формули X, наприклад, обробкою галогеновим 88930 36 реагентом (наприклад, оксаліл- або тіонілхлоридом) з утворенням ацилгалогеніду в органічному розчиннику при зовнішній температурі, а тоді реакцією активованої сполуки з аміном формули VI. Карбонову кислоту формули X можна отримувати зняттям захисту у стандарти умовах, які визначено вище, відповідної захищеної карбоксисполуки формули XII, де Ρ є захисною групою для карбоксилу, як визначено вище. Звичайно це перетворення є achieved, застосовуючи водний розчин натрій гідроксиду або безводного натрій метоксиду у спиртовому середовищі, як-то метанол, при 40-65°С для отримання карбоксилату. Потрібну карбонову кислоту X отримують додаванням водної кислоти, звичайно розбавленої гідрохлоридної кислоти. (c) Сполуку формули І, де замісник на R1 або R - (1-6С)алкоксил або заміщений (1-6С)алкоксил, (1-6С)алкіламіно або ді-[(1-6С)алкіл]аміно, можна отримувати алкілуванням, зручно у присутності придатної основи, як визначено вище, сполуки формули І, де замісник на R1 або R4 - гідроксил або аміно як прийнятно. Реакцію переважно проводять у присутності придатного інертного розчиннику або розріджувачу, наприклад, галогенованоо розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ або карбон тетрахлорид, етеру, як-то тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичного розчиннику, як-то толуол, або диполярного апротонного розчиннику, як-то Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, Nметилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид. Реакці зручно проводити при температурі, наприклад, 10-150°С, переважно 20-80°С. Придатним алкілувальним агентом, є наприклад, будь-який агент, відомий у рівні техніки для алкілування гідроксилу до алкоксилу або заміщеного алкоксилу, або для алкілування аміно до алкіламіно або заміщеного алкіламіно, наприклад, алкіл- або (заміщений алкіл)-галогенід, наприклад, (1-6С)алкілхлорид, бромід або йодид або заміщений (1-6С)алкілхлорид, бромід або йодид, у присутності придатної основи, яку визначено вище, у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, які визначено вище при температурі, наприклад, 10- 140°С, зручно при зовнішній температурі. (d) Сполуку формули І, де замісник на R1 або 4 R - аміно, (1-6С)алкіламіно або ді-[(16С)алкіл]аміно можна отримувати реакцією, зручно у присутності придатної основи, яку визначено вище, сполуки формули І, де замісник на R1 або R4 - придатна відщеплювана група, з прийнятним аміном. Придатною відщеплюваною групою, є наприклад, галоген, як-то флуор, хлор або бром, (16С)алкансульфонілоксил, як-то метансульфоніло4 37 ксил або арилсульфонілоксил, як-то 4толуолсульфонілоксил. Реакцію зручно проводити у присутності придатного інертного розріджувачу або носія, які визначено вище при температурі, наприклад, 20200°С, зручно при 75-150°С. Наступні біологічні дослідження та приклади ілюструють заявлений винахід. Біологічні дослідження Наступні дослідження можна застосовувати для вимірювання р38-кіназо-інгібіторної, TNFінгібіторної та антиартритної дії сполук формули І: Дослідження in vitro Ферменти Здатність тест-сполуки інгібувати фермент кіназу р38 було оцінено. Визначали активність тестсполуки проти кожної з ізоформ ферменту р38α та р38β. Рекомбінантний МКК6 людини (GenBank Accesion Number G1209672) було виділено з клону 45578 (Genomics. 1996, 33, 151) та застосовано для вироблення білку у формі GSTконденсованого білку у векторі pGEX, застосовуючи процедури, аналогічні розкритим J. Han et al., Journal of Biological Chemistry. 1996, 271, 28862891. p38α (GenBank Accession Number G529039) було виділено ПЛР-ампліфікацією людини лімфобластоїдної кДНК (GenBank Accession Number GM1416), застосовуючи олігонуклеотиди для 5' та 3' закінчення гена р38α людини, застосовуючи процедури, аналогічні описаним J.Han et al.. Biochimica et Biophvsica Acta, 1995, 1265, 224-227 та Υ. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry. 1996,271, 17920-17926. Білок p38α експресували у Е.соlі у векторі PET. Рекомбінантну р38α людини отримували як 5' cmyc-білок, мічений 6His. Білок МКК6 та р38α очищали стандартними способами: GST MKK6 очищали, застосовуючи колонку с глутатіонсефарозою, а білок р38α очищали, застосовуючи колонки с хелатом нікелю. Рекомбінантний білок людини p38β (SAPK2b/p3832) отримували від профессора Philip Cohen, MRC Protein Phosphorylation Unit, University of Dundee, Scotland. Ферменти p38 були активовані до застосування інкубацією з МКК6. Неактивована експресована Е.соlі МКК6 зберігала достатню активність до повної активації обох ізоформ р38. Коротше, МКК6 (5мкл 12мг/мл) інкубували з р38α (50мкл 10мг/мл) протягом 3 годин при 30°С у "кіназному буфері" [550мкл; рН7,4 буфері, що містить Трис НСІ (50мМ), ЕГТА (0,1мМ), натрій ортованадат (0,1мМ) та β-меркаптоетанол (0,1%)], Мg [75мкл 100мМ Мg(ОСОСН3)2] та АТФ (75мкл 1мМ). Активаційний інкубат для p38β був подібним вищенаведеному, за винятком того, що містив фермент p38β (82мкл при 3,05мг/мл) та 518мкл "кіназного буферу" Активаційні інкубати р38α та p38β були застосовані свіжими або їх аліквотували та зберігали при 80°С. Тест-сполуку розчиняли у ДМСО (10мМ) та проводили серійні розбавлення 1:3 у ДМСО у поліпропіленових планшетах (Costar 3365). Розбавлення сполук тоді розбавляли 1:10 у "кіназеому буфері" та 10мкл переносили у планшети для мік 88930 38 ротитрування (Costar 3596). Контрольні комірки містили 10мкл (розбавлення 1:10 у кіназному буферф) ДМСО. 'Суміш для дослідження кінази' [30мкл], що має основний білок мієліну (Sigma M1891; 0,5мл 6,66мг/мл розчин у "кіназному буфері"), активований фермент р38α (3,8мкл) та тоді додавали 'Кіназний буфер' (2,55мл)]. Контрольні комірки на кожному планшеті містили вищезгадану "Суміш для дослідження кінази" (n=6 повторень) або містили "Суміш для дослідження кінази", де активований фермент р38 було заміщено кіназним буфером (n=6 повторень). 'Мічений АТФ' тоді додавали до усіх комірок [10мкл;, що має 50мМ АТФ, 5мкКі 33Р АТФ (Amersham International cat. no. AH9968) та 50мМ Mg(OCOCH3)2]. Для p38β, 7,6мкл активованого ферменту p38β було уведено у "Суміш для дослідження кінази". Кінцева концентрація тест-сполуки була 2,4мМ-0,001мМ (n=2 повторення). Мікротитрувальні планшети інкубували при зовнішній температурі (з обережним перемішуванням) протягом 60 хвилин та реакцію зупиняли додаванням 20% трихлороцтової кислоти (ТХК) (50мкл). Осад білку переносили на фільтрпланшети (PerkinElmer 6005174), застосовуючи збирач Packard Filtermate (промивка 2% ТХК), котрі тоді сушили протягом ночі та додавали до кожної комірки 25мкл MICROSCINTO (Packard 06013611). Планшети рахували на лічильнику сцинтиляції Top Count. Криві доза-відгук створювали, застосовуючи власний пакет автоматизованого аналізу даних та пакет підгонки кривих Origin. Дослідження in vitro на основі клітин (і) Мононуклеарні клітини периферійної крові Здатність тест-сполук інгібувати вироблення TNFα було оцінено, застосовуючи мононуклеарні клітини периферійної крові людини, котрі синтезували та секретували TNFα при стимуляції ліпополісахаридом (LPS). Мононуклеарні клітини периферійної крові (РВМС) були відділені від гепаринізованої (10одиниць/мл гепарину) крові людини центрифугуванням за густиною (Lymphoprep™; Axis Shield 1114545). Мононуклеарні клітини знов суспендували у "культиваційному середовищі" [середовище RPMI 1640 (Sigma R0883), що містить 50одиниць/мл пеніциліну, 50мкг/мл стрептоміцину (Sigma P4458) та 2мМ глютаміну (Sigma G7513)], доповненому 1% інактивованою теплом сироваткою людини АВ (Sigma H-1513)]. Сполуки розчиняли у ДМСО (Sigma D2650) при концентрації 20мМ, розбавляли 1:100 у "культиваційному середовищі" та серійні розбавлення проводили у "культиваційному середовищі", що містить 1% ДМСО. РВМС (2,2´105 клітини у 160мкл культиваційного середовища) інкубували з 20мкл різних концентрацій тест-сполуки (подвоєні культури) або 20мкл культиваційного середовища, що містить 1% ДМСО (контрольні комірки) протягом 30 хвилин при 37°С у зволоженому (5% СО2/95% повітря) інкубаторі (Corning 3595; 96-коміркові плоскодонні планшети для культивації тканин). 20мкл ліпополісахариду [LPS Е.СоІі 0111:В4 (Sigma L-2630), кінцева концентрація 0,1мкг/мл] у "культиваційному середовищі" додавали до прийнятних комірок. 20мл культиваційного середовища додавали до контрольні комі 39 рки "тільки середовищ". 6 контролів "тільки LPS" та 6 контролів "тільки середовище" були уведені на кожні 96-комірков планшети. Тест-сполуку тестували на інгібіторну активність стосовно TNFα у межах кінцевих концентрацій 20мМ-0,0001мМ. Кожний тест залучав відомий інгібітор TNFα, тобто інгібітор р38 МАРК, SB203580 (Lee, J.C., et al. (1994) Nature 372 р739-746). % інгібуванн я = 88930 40 Планшети інкубували протягом 24 годин при 37°С (зволожений інкубатор) після чого 100мкл надосадкової рідини видаляли з кожної комірки та зберігали при -80°С (96-коміркові круглодонні планшети; Corning 3799). Рівні TNFα визначали у кожному зразку, застосовуючи ELISA TNFα людини (застосовуючи спарені антитіла системи R&D, MAB610 та BAF210. (LPS поодинці - середовищ поодинці ) - ( тест концентрац ії - середовищ поодинці ) ´ 100 (LPS поодинці - середовищ поодинці ) Здатність тест-сполуки інгібувати вироблення TNFα було також оцінено у дослідженні суцільної крові людини. Суцільна кров людини секретує TNFα при стимуляції LPS. Гепаринізовану (10 одиниць/мл) кров людини отримували від волонтерів. 160мкл суцільної крові додавали у 96-коміркові круглодонні планшети (Corning 3799). Сполуки розчиняли у ДМСО при концентраці 10мМ, розбавляли 1:100 у "культиваційному середовищі" [RPMI 1640 середовищ (Sigma), що містить 50одиниць/мл пеніциліну, 50мкг/мл стрептоміцину та 2мМ глютаміну] та згодом серійні розбавлення були зроблені у культиваційному середовищі, що містить 1% ДМСО. 20мкл кожної тест-концентрації додавали до прийнятних комірок (потроєні культури)(кінцеві концентрації 10мМ-0,0001мМ). 20мкл культиваційного середовища RPMI, що містить 1% ДМСО додавали до контрольних комірок. Планшети інкубували протягом 30 хвилин при 37°С (зволожений інкубатор), до додавання 20мкл LPS (кінцева концентрація 10мкг/мл). Культиваційне середовище додавали до контрольних комірок. 6 контролів "тільки LPS" та 6 контролів "тільки середовище" були уведені на кожні 96-комірков планшети. Відомий інгібітор синтезу/секреції TNFα було уведено у кожний тест. Планшети інкубували протягом 6 годин при 37°С (зволожений інкубатор). Планшети центрифугували (2000 об/хв протягом 10 хвилин) та 80мкл плазми видаляли та зберігали при -80°С (планшети Corning 3799). Рівні TNFα вимірювали ELISA, застосовуючи спарені антитіла від системи R&D (каталог №№ МАВ610 та BAF210). Оцінка in vivo Здатність тест-сполуки інгібувати синтез TNFα in vivo було оцінено у моделі уведення щуру ліпополісахариду (LPS). Коротше, сполуку дозували перорально (30-0,1мг/кг у 20% ДМСО (Sigma D2650) / 60% ПЕГ 400 (Fisher Scientific Ρ/3676/08)/20% стерильна де-іонізована вода; 5 тварини на групу) самицям Wistar Alderley Park (АР) щури (100-150г) при прийняти timepoints prior до уведення LPS. Контрольних тварин (10 на групу) дозували тільки наповнювачем. LPS (LPS Е.СоІі 0111:В4; Sigma L-2630) застосовували внутрішньовенно (30мкг у 0,2мл стерильного фізіологічного розчину (Phoenix Pharma Ltd). Кров отримували через 60 хвилин від анестезованих тварини та сироватку виділяли після 2 годин інкубації при зовнішній температурі (сепаратор сироватки Sarstedt 1мл мікротуби, ref 41,1500,005) та центрифугування. Зразки сироватки зберігали при -20°С до визначення вмісту TNFα ELISA (системи R&D; MAB510, первинне антитіло проти TNFα щура, та BAF510, біотиніловане вторинне антитіло проти TNFα щура.). % інгібування TNFα розраховували так 100-[сполука для обробки/LPS контроль ´100] Тест на антиартритний агент Сполуку тестували на активність у моделі артриту щура, індукованого клітинними стінками стрептоккоку (SCW) [дя подальшого інформування дивись Carlson,R.P. та Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wallinduced arthritis in the rat. In Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland]. Коротше, самиць щурів Lewis (160-180г) сенсибілізували внутрішньосуглобовою ін'єкцією 5мкг клітинних стінок стрептоккоку (Lee Labs, PG-PS 100P) у 20мкл стерильного фізіологічного розчину у ліву щиколотку. Реактивність було оцінено через 3 доби та тварин рандомізували. Артрит було індуковано через 21 добу після сенсибілізації (позначено доба 0) внутрішньовенною ін'єкцією 100мкг SCW (у 500мкл стерильного фізіологічного розчину). Сполуку дозували перорально (50-1мг/кг раз на добу) (4мл/кг) перед (доба -1) або після початку хвороби (доба +1) (10 тварин на тестгрупу; наповнювач 0,5% (маса/об'єм) НРМС та 0,1%(маса/об'єм) полісорбат 80). Контрольні тварини (n=10) отримували тільки наповнювач. "Неіндуковані" контрольні тварини, котрих дозували наповнювачем, були охоплені також (5 тварин на групу). Тварин зважували на добовому базисі від доби -1 та діаметри щиколоток вимірювали верньєром на добовому базисі від доби -1. При припинення на добу 6, ліві задні лапи видаляли та фіксували у 10% формаліні для гістологічної оцінки. Хоча фармакологічні властивості сполук формули І залежать від структурних змін, як очікують, загалом сполук формули дає зверх 50% інгібування р38α та/або p38β при концентраціях менше 1мкМ. Жодної фізіологічно неприйнятної токсичності не спостерігали при ефективній дозі для тестованих сполук заявленого винаходу. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, котра містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію для застосування у лікуванні хвороби, опосередкованої ци 41 токінами, котра містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Композиції винаходу можуть бути у формі, придатній для перорального застосування (наприклад, як таблетки, коржі, тверді або м'які капсули, водні або масляні суспензії, емульсії, дисперсивні порошки або гранули, сиропи або еліксири), для місцевого застосування (наприклад, як креми, мазі, гелі, або водні або масляні розчини чи суспензії), для застосування інгаляцією (наприклад, як мілко подрібнений порошок або рідкий аерозоль), для застосування вдуванням (наприклад, як мілко подрібнений порошок) або для парентерального застосування (наприклад, як стерильний водний або масляний розчин для внутрішньовенного, підшкірного, міжм'язового або внутрішньом'язового дозування, або як супозиторій для ректального дозування). Композиції винаходу можна отримувати звичайними процедурами, застосовуючи звичайні фармацевтичні наповнювачі, добре відомі у рівні техніки. Таким чином, композиції для перорального застосування можуть містити, наприклад, один або більше барвників, підсолоджувачів, смакових агентів та/або консервантів. Кількість активної складової, що поєднана з одним або більше наповнювачами для одиничної форми дозування обов'язково залежатиме від особи, яку лікують, та особливо шлях застосування. Наприклад, композиції для перорального застосування для людей загалом містять, наприклад, від 0,5мг до 0,5г активного агенту, сполученого з прийнятною та зручною кількістю наповнювачів, що може варіювати приблизно від 5 до 98мас.% загальної композиції. Розмір дози сполуки формули І винаходу для терапевтичної або профілактичної мети природно залежатиме від природи та суворості станів, віку та статі тварини або пацієнта та шляху застосування, згідно з добре відомими принципами медицини. При застосуванні сполуки формули І для терапевтичної або профілактичної мети її можна загалом застосовувати так, щоб добова доза була у межах, наприклад, 0,5мг-75мг на кг маси тіла, якщо потрібно, у розділених дозах. Загалом нижчі дози застосовуватимуть, коли застосовують парентеральний шлях. Таким чином, наприклад, для внутрішньовенного застосування дозу у межах, наприклад, 0,5мг-30мг на кг маси тіла. Подібним чином, для застосування інгаляцією можна застосовувати дозу у межах, наприклад, 0,5мг-25мг на кг маси тіла. Пероральне застосування є однак кращим, особливо у формі таблеток. Звичайно, форми одиниць дозування містять приблизно 1мг500мг сполуки цього винаходу. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварини. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її 88930 42 фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні медичних станів, опосередкованих цитокінами. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих цитокінами, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу лікування хвороби або медичного стану, опосередкованих цитокінами, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини при потребі такого інгібування цитокіну кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу лікування хвороби або медичного стану, опосередкованих виробленням або дією цитокінів, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини при потребі такого інгібування цитокіну кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу інгібування вироблення або дії цитокіну у теплокровній тварині при потребі такого інгібування кінази р38 кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні хвороб або медичних станів, опосередкованих TNF, IL-1, IL-6 або IL-8. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих TNF, IL-1, IL-6 або IL-8, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні хвороб або медичних станів, опосередкованих TNF. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих TNF, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування в інгібуванні TNF, IL-1, IL-6 або IL-8. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу інгібування TNF, IL-1, IL-6 або IL-8, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. 43 Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування в інгібуванні TNF. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу інгібування TNF, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується сполук формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні хвороб або медичних станів, опосередкованих кіназою р38. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих кіназою р38, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування у виробленні інгібіторної стосовно кінази р38 дії. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу забезпечення інгібіторної стосовно кінази р38 дії, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні хвороб: ревматоїдний артрит, астма, хронічна обструктивна хвороба легень, запальна хвороба кишківнику, розсіяний склероз, СНІД, септичний шок, застійна серцева недостатність, ішемічна серцева хвороба або псоріаз. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу лікування хвороб: ревматоїдний артрит, астма, хронічна обструктивна хвороба легень, запальна хвороба кишківнику, розсіяний склероз, CHІД, септичний шок, застійна серцева недостатність, ішемічна серцева хвороба або псоріаз, котрий полягає у застосуванні до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Сполуку формули І можна застосовувати у комбінації з іншими ліками та терапіями, застосовуваними у лікуванні станів хвороб, котрі є корисними при інгібуванні цитокінів, зокрема TNF та IL1. Наприклад, сполуку формули І можна було б застосовувати у комбінації ліками та терапіями, застосовуваними у лікуванні хвороб: ревматоїдний артрит, астма, хронічна обструктивна хвороба легень, запальна хвороба кишківнику, розсіяний склероз, СНІД, септичний шок, застійна серцева недостатність, ішемічна серцева хвороба, псоріаз та інші стани хвороб, згадані раніше у цьому описі. Наприклад, внаслідок їх здатності інгібувати цитокіни, сполука формули І має значення у лікуванні деяких запальних та незапальних хвороб, 88930 44 котрі зараз лікують інгібітор-ними стосовно циклооксигенази нестероїдними антизапальними ліками (NSAID), як-то ін-дометацин, кеторолак, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, суліндак, толметин та піроксикам. Співзастосування сполуки формули І заявленого винаходу з NSAID може призводити до зменшення кількості останнього агенту, потрібної для отримання терапевтичної дії. Таким чином ймовірність шкідливої побічної дії від NSAID, як-то шлунково-кишкова дія, є зменшеною. Таким чином, згідно з наступною ознакою винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, котра містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, разом або у суміші з інгібіторними стосовно циклооксигенази нестероїдними антизапальними агентами та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Сполуку формули І можна також застосовувати з антизапальними агентами, як-то інгібітор ферменту 5-ліпоксигенази. Сполуку формули І можна також застосовувати у лікуванні станів, як-то ревматоїдний артрит, у комбінації з антиартритними агентами, як-то золото, метотрексат, стероїди та пеніцилінамін, та у станах, як-то остеоартрит, у комбінації зі стероїдами. Сполуку формули І можна також застосовувати при деградативних хворобах, як-то остеоартрит, з хондрозахисними, антидеградативними та/або репаративними агентами, як-то діацерхеїн, композиції гіалуронової кислоти, як-то гіалан, румалон, артепарон та солі глюкозаміну, як-то антрил. Сполуку формули І можна застосовувати у лікуванні астми у комбінації з антиастматичними агентами, як-то стероїди, бронходилататори та антагоністи лейкотриєну. Зокрема, для лікування запальних хвороб, якто ревматоїдний артрит, псоріаз, запальна хвороба кишківнику, хронічна обструктивна хвороба легень, астма та алергічний риніт, сполука заявленого винаходу може бути поєднана з такими агентами, як інгібітори TNF-α, як-то антиTNF моноклональні антитіла (як-то ремікад, CDP-870 та D.sub2.E.sub7.) та молекули імуноглобуліну рецептору TNF (як-то Enbrel.reg.), неселективні інгібітори СОХ-1/СОХ-2 (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислот, індометацин, суліндак, аразон, піразолопев, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин), інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб та еторикоксиб) низько-дозовий метотрексат, лефуномід; циклезонід; гідроксихлорхін, dпеніциламін, ауранофін або парентеральне чи пероральне золото. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгібітором біосинтезу лейкотриєну, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом активуючого 5-ліпоксигеназу білку (FLAP), як-то зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5заміщені)-тіофен-2-алкілсульфонамідами; 2,6-дітрет-бутилфенол-гідразонамии; метокситетрагід 45 ропіранами, як-то Zeneca ZD-2138; сполука SB210661; піридиніл-заміщеними сполуками 2ціанонафталіну, як-то L-739,010; сполуками 2ціанохіноліну, як-то L-746,530; сполуками індолу та хіноліну, як-то МК-591, МК-886 та BAY´1005. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антагоністом рецептору для лейкотриєнів LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. та LTE.sub4., вибраного з групи: фенотіазин-3-они, як-то L-651,392; амідино-сполуки, як-то CGS25019c; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензолкарбоксимідаміди, як-то BIIL 284/260; та сполуки, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715А), та BAY´7195. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгібітором ФДЕ4, охоплюючи інгібітори ізоформи ФДЕ4D. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антагоністами антигістамінного рецептору H.sub1., як-то цетризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемізол, азеластин, та хлорфенірамін. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з гастрозахисним антагоністом рецептору H.sub2.. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з адреномиметиком симпатоміметиком вазоконстриктора α.sub1.- та α.sub2.-, як-то пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, та етилнорепінеф-рин гідрохлорид. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антихолінергічними агентами, як-то іпратропіум бромід; тіотропіум бромід; окситропіум бромід; пірензепін; та телензепін. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з адреномимети-ками β.sub1.β.sub4.-, як-то метапротеренол, ізопротеренол, ізопреналін, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, орсипреналін, бітолтерол мезилат та пірбутерол; або метилксантанінами, охоплюючи теофілін та амінофілін; натрій кромоглі-кат; або антагоністом мускаринових рецепторів (М1, М2, та М3). Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з міметиком інсуліно-подібного фактору росту типу І (IGF-1). Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгальованим глюкокортикоїдом зі зменшеною системною побічною дією, як-то преднізон, преднізолон, флунізолід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутиказон пропіонат та мометазон фуроат. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгібітором матриксних металопротеаз (ММР), тобто, стромелізинами, колагеназами та желатиназами, а також агреканазою; особливо колагеназою-1 (ММР-1), колагеназою-2 (ММР-8), колагеназою-3 (ММР-13), стромелізином1 (ММР-3), стромелізином-2 (ММР-10), та стромелізином-3 (ММР-11) та ММР-12. 88930 46 Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з іншими модуляторами функції рецептору хемокіну, як-то CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 та CCR11 (для родини С-С); CXCR1, CXCR3, CXCR4 та CXCR5 (для родини C-X-C) та CX3CR1 для родини С-Х3-С. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антивірусними агентами, якто вірацепт, AZT, ацикловір та фамцикловір, та антисептичними сполуками, як-то валант. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з серцево-судинними агентами, як-то блокатори каналів кальцію, агентами зниження ліпідів, як-то статини, фібрати, бетаблокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецептору ангіотензину-2 та інгібітори агрегації тромбоцитів. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з ЦНС-агентами, як-то антидепресантами (як-то сертралін), ліками проти парінсонізму (як-то депреніл, L-допа, реквір, мірапекс, МАОВ інгібіторами, як-то селегін та разагілін, інгібіторами соmР, як-то тасмар, інгібіторами А-2, інгібіторами ресорбції допаміну, антагоністами NMDA, агоністами нікотину, агоністами допаміну та інгібіторами нейронної нітроген-оксид-синтази), та ліками проти хвороби Альцгеймера, як-то донепезил, такрин, інгібіторами СОХ-2, пропентофіліном або метрифонатом. Заявлений винахід також стосується комбінації сполуки формули І з (і) інгібіторами триптази; (іі) антагоністами фактору активації тромбоцитів (PAF); (ііі) інгібіторами ферменту перетворення інтерлейкіну (ICE); (iv) інгібіторами IMPDH; (ν) інгібіторами адгезійних молекул, охоплюючи антагоністи VLA-4; (vi) катепсинами; (vii) інгібіторами МАР-кінази; (viii) інгібіторами глюкоза6фосфатдегідрогенази; (іх) антагоністами кінінB.sub1.- та B.sub2.-рецепторів; (х) антиподагричними агентами, наприклад, колхіцин; (хі) інгібіторами ксантин-оксидази, наприклад, алопуринол; (хіі) урикозуричними агентами, наприклад, пробенецид, сульфнепіразон та бензбромарон; (хііі) стимуляторами секреції гормону росту; (xiv) трансформувальним фактором росту (TGFβ); (xv) похідним з тромбоцитів фактором росту (PDGF); (xvi) фактором росту фібробластів, наприклад, основним фактором росту фібробластів (bFGF); (xvii) фактором стимуляції утворення колоній гранулоцитів-моноцитів-макрофагів (GM-CSF); (xviii) капсаїциновим кремом; (хіх) антагоністами рецепторів тахікініну NK.sub1. та NK.sub3., вибраними з групи: NKP-608C; SB-233412 (талнетант); та D4418; (хх) інгібіторами еластази, вибраними з групи: UT-77 та ZD-0892; (ххі) інгібіторами перетворення ферменту TNFα (TACE); (ххіі) інгібіторами індукованої нітроген-оксидом синтази (iNOS) або (ххііі) хемоатрактантною рецептор-гомологічною молекулою, експресованою на клітинах ТН2, (антагоністами CRTH2). Сполуку формули І можна також застосовувати у комбінації з остеопорозними агентами, як-то ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен або фосомакс, та імуносупресантами, як-то FK-506, 47 рапаміцин, циклоспорин, азатіоприн та метотрексат. Сполуку формули І можна також застосовувати у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту. Придатні агенти для застосування у комбінації охоплюють стандартні нестероїдні антизапальні агенти (далі NSAID's), як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, аразон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин, інгібітори СОХ-2, як-то целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб та еторикоксиб, аналгетики та внутрішньосуглобові терапії, як-то кортикостероїди та гіалуронові кислоти, як-то гіалган та син віск, та антагоністи рецептору Р2Х7. Сполуку формули І можна також застосовувати у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для лікування раку. Придатні агенти для застосування у комбінації охоплюють: (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки та їх комбінації, як застосовані у медичній oнкології, як-то алкілувальні агенти (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан та нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, як-то флуорпіримідини типу 5флуорурацил та тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, геміцитабін та паклітаксел (Таксол®); антипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни типу адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин та мітраміцин); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди вінка типу вінкристин, вінбластин, віндезин та вінорелбін, та таксоїди типу таксол та таксотер); та інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини типу етопозид та теніпозид, амсакрин, топотекан та камптотецин); (іі) цитостатичні агенти, як-то антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та йодоксифен), регулятори зі зниженням рецептору естрогену (наприклад, фулвестрант), антиандрогени (наприклад, бікалутамідфлутамід, нілутамід та ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, госерелін, лейпрорелін та бусерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол та екземестан) та інгібітори 5α-редуктази, як-то фінастерид; (ііі) Агенти, котрі інгібують інвазію ракових клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази типу маримастат та інгібітори функції рецептору активатору плазміногену урокінази); (iv) інгібітори функції фактору росту, наприклад, такі інгібітори охоплюють антитіла фактору росту, антитіла рецептору фактору росту (наприклад, антитіло анти-еrbb2 трастузумаб [Herceptin™] та антитіло анти-еrbb1 цетуксимаб [С225]), інгібітори фарнезил-трансферази, інгібітори тирозин-кінази та інгібітори серин/треонінкінази, наприклад, інгібітори родини епідермальних факторів росту (наприклад, інгібіторів родини 88930 48 тирозин-кіназ EGFR, як-то N-(3-хлор-4флуорфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, ZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI774) та 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори родини похідних з тромбоцитів факторів росту та наприклад, інгібітори родини факторів росту гепатоцитів; (ν) антиангіогенні агенти, як-то агенти, котрі інгібують дію судинного ендотеліального фактору росту, (наприклад, антитіла антисудинного ендотеліального фактору росту бевацизумаб [Avastin™], сполуки, як-то розкриті у міжнародних патентних заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 та WO 98/13354) та сполуки, що діють за іншими механізмами (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину ανβ3 та ангіостатин); (vi) судино-пошкоджувальні агенти, як-то Combretaстатин A4 та сполуки розкритий у міжнародних патентних заявках WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 та WO02/08213; (vii) антисенсові терапії, наприклад, спрямовані на вищезазначені цілі, як-то ISIS 2503, антирас антисенс; (viii) підходи генної терапії, охоплюючи наприклад, підходи для заміщення аберантних генів, якто аберантний р53 або аберантний BRCA1 або BRCA2, GDEPT (ген-спрямована терапія ферментрими проліками) підходи, як-то застосовуючи фермент цитозин деаміназу, тимідин кіназу або бактеріальну нітроредуктазу та підходи для збільшення толерантності пацієнта стосовно хемотерапії або радіотерапії, як-то генна терапія множинної резистентності до ліків; та (іх) підходи імунотерапі, охоплюючи наприклад, підходи ex-vivo та in-vivo для збільшення імуногенності клітин пухлин пацієнта, як-то трансфекцію цитокінами, як-то інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції утворення колоній гранулоцитів-моноцитів-макрофагів, підходи для зменшення Т-клітинної анергії, підходи, застосовуючи трансфектовані імунні клітини, як-то цитокінтрансфектовані дендритичні клітини, підходи, застосовуючи цитокін-трансфектовані лінії клітин пухлин та підходи, застосовуючи антиідіотипові антитіла. При сформуванні фіксованих доз комбінація продуктів забезпечує межі дозування сполуки формули І, описані тут, та інші фармацевтично активні агенти у дозволених межах дозування. Послідовне застосування розглядають, коли комбінація композицій є неприйнятною. Хоча сполука формули І має головним чином значення як терапевтичний агент для застосування до теплокровних тваринах (охоплюючи людину), вона головним чином є також корисною завжди, коли потрібно інгібувати дію цитокінів. Таким чином, вона є корисною як фармакологічний стандарт для застосування у розробці нових біологічних тестів та у дослідженні стосовно нових фармакологічних агентів. 49 Винахід ілюстровано наступними необмежувальними прикладами, де якщо не вказано інше: (і) операції проводили при зовнішній температурі, тобто у межах 17-25°С та в атмосфері інертного газу, як-то аргон, якщо не вказано інше; (іі) випарювання проводили роторним випарюванням під вакуумом та процедури обробки проводили після видалення залишкових твердих матеріалів фільтруванням; (ііі) колонкову хроматографію (флешспособом) та рідинну хроматографію помірного тиску (РХПТ) проводили на силіцій оксиді Merck Kieselgel (Art. 9385) або Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) обернено-фазовий силіцій оксид отримано від Ε. Merck, Darmstadt, Germany, а рідинну хроматографію високого тиску (РХВТ) проводили на оберне-но-фазовому силіцій оксиді С18, наприклад, на препаративній обернено-фазовій колонці DynamaxC-18 60A; (iv) виходи надані тільки для ілюстрації та не обов'язково є максимально досяжними; (ν) структуру сполуки формули І винаходу підтверджували ядерним магнітним резонансом (ЯМР) та мас-спектрально; бомбардуванням швидкими атомами (БША) масспектральні дані отримували, застосовуючи спектрометр Platform, де прийнятно, збирали дані для позитивних іонів або дані для негативних іонів; величини хімічного зсуву ЯМР вимірювали на дельта-шкалі [спектри протоного магнітного резонансу визначали, застосовуючи спектрометр Varian Gemini 2000, 300МГц або спектрометр Bruker AM250, 250МГц]; застосовано наступні скорочення: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; т, мультиплєт; br, широкий; (vi) точки плавлення не коректували та визначали, застосовуючи Mettler SP62 автоматичний прилад для точки плавлення або прилад з масляною банею; та (vii) застосовано наступні скорочення: BINAP (±)-2,2'-Біс(дифенілфосфіно)-1,1'бінафталін ДМА Ν,Ν-диметилацетамід ДМФ Ν,Ν-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид EDAC 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід HATU О-(7-Азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію гексафлуорфосфат НОВТ 1-гідроксибензотриазол гідрат ТГФ тетрагідрофуран Приклад 1 N-циклопропіл-3-[7-[2-(диметиламіно)етокси]1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4-метилбензамід N-циклопропіл-3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензамід (0,16г), 2диметиламіноетилхлорид гідрохлорид (87мг), калій карбонат (0,65г), та натрій йодид (7мг) перемішували в ацетоні (8мл) при 60°С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували, тверді матеріали промивали ацетоном тафільтрат концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті та промивали 2Η розчином NaOH, розсолом, сушили (магній сульфат) та концентрували. Очистка колонковою хроматографією на колонці з силіцій оксидом, елюючи сумішшю 10% метанол/етилацетат 88930 50 +1% водний розчин аміаку дала N-циклопропіл-3[7-[2-(диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)іл]-4-метилбензамід (0,137г) як білий твердий продукт; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н), 2,23 (s, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,85 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,43 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 406. N-циклопропіл-3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензамід, застосований як вихідний матеріал, було отримано як нижченаведено: При перемішуванні до розчину 4-метил-3нітробензоїл хлориду (20г) у метиленхлориді (200мл) при 0°С додавали суміш циклопропіламіну (7,62мл) та триетиламіну (28мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ще 16 годин. Реакційну суміш випарювали під вакуумом та додавали насичений розчин NaHCO3. Осаджений твердий продукт збирали фільтруванням та промивали ізогексан та сушили (магній сульфат), отримуючи N-циклопропіл-4-метил-3нітробензамід як безбарвний твердий продукт (22,9г); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,60 (m, 2Н), 0,72 (m, 2Н), 2,56 (s, 3Н), 2,87 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,67 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 221. Суспензію N-циклопропіл-4-метил-3нітробензаміду (22,9г) та 10% паладію на вугіллі (2г) в етанолі (500мл) перемішували в атмосфері водню протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю (Celite®) та фільтрат випарювали до сухого стану, отримуючи 3аміно-N-циклопропіл-4-метилбензаміду як безбарвний твердий продукт (17,1г); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,53 (m, 2Н), 0,65 (m, 2Н), 2,07 (s, 3Н), 2,80 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 8,09 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+191. До суспензії 2-(карбоксиметил)-5метоксибензойної кислоти (5,22г) (синтезовано, застосовуючи процедуру Tetrahedron 1975, 31, 2607-19) в ацетоні (50мл) додавали ацетилхлорид (7,06мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випарювали та переганяли з толуолом (´3). Утворений твердий продукт розтирали у порошок з діетил-етером, отримуючи 7-метокси-1Нізохромен-1,3(4Н)-діон як коричневий твердий продукт (4,36г); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 3,84 (s, 3Н), 4,20 (s, 2Н), 7,36 (m, 2H), 7,50 (s, 1H). Суспензію 7-метокси-1Н-ізохромен-1,3(4Н)діону (1,09г) та 3-аміно-N-циклопропіл-4метилбензаміду (1,19г) у суміші толуолу (9мл) та оцтової кислоти (3мл) гріли мікрохвильовим опромінюванням (Personal Chemistry Emrys Optimizer з магнетроном 300Вт) при 150°С протягом 90 хвилин. Це повторювали на трьох наступних партіях та окрім партії поєднували, розбавляли етилацетатом та екстрагували 2Η НСІ, водою, розсолом, сушили (магній сульфат) та залишали кристалізуватися на 18 годин. Твердий продукт збирали фільтруванням, промивали діетил-етером та сушили на повітрі, отримуючи N-циклопропіл-3-(7-метокси1,3-діоксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-4метилбензамід як жовтий твердий продукт (6,27г); 51 88930 52 ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,57 (m, 2Н), 0,69 (m, 2Н), 2,09 (s, 3Н), 2,85 (m, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 4,23 (d, 1Н), 4,32 (d, 1Н), 7,33 (d, 1Н), 7,43 (m, 2Н), 7,53 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,81 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); Мас-спектр: M+Na+ 387. До розчину N-циклопропіл-3-(7-метокси-1,3діоксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-4метилбензаміду (1г) у метанолі (20мл) та метиленхлориді (45мл) в атмосфері аргону додавали порціями NaBH4 (114мг) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Концентровану гідрохлоридну кислоту (0,2мл) додавали та реакційну суміш перемішували протягом ще 4 годин. Реакційну суміш концентрували та утворений твердий продукт розтирали у порошок з етилацетатом та сушили на повітрі, отримуючи N-циклопропіл-3-(7-метокси-1оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4-метилбензамід як білий твердий продукт (849мг); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2Н), 0,69 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,86 (m, 1Н), 3,39 (s, 3Н), 6,72 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,44 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 349. При перемішуванні суспензію N-циклопропіл3-(7-метокси-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4 метилбензаміду (845мг) та літій йодид (585мг) у 2,4,6 колідині (10мл) гріли мікрохвильовим опромінюванням (Personal Chemistry Emrys Optimizer з магнетроном 300Вт) при 200°С протягом 90 хвилин. Суміш розчиняли, застосовуючи 2Η NaOH та знов підкислювали, застосовуючи 2Η НСІ. Водну фазу екстрагували етилацетатом (х4) та поєднані органічні шари концентрували. Залишок розтирали у порошок з 2Η НСІ та твердий продукт збирали фільтруванням, промивали діетил-етером та сушили на повітрі, отримуючи Ν-циклопропіл-3-(7гідрокси-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4метилбензамід як коричневий твердий продукт (562мг); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,55 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н), 2,85(m, 1Н), 6,66 (d, 1Н), 7,11 (d, 1Н), 7,24 (d, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,88 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,00 (s, 1H); Мас-спектр: M+Na+ 357. Приклад 2 Способом, аналогічним описаному у прикладі 1, N-циклопропіл-3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензамід алкілували прийнятним алкілувальним реагентом, отримуючи сполуки, описані у таблиці 1. Продукт а дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2Н), 0,69 (m, 2Н), 1,39 (m, 2Н), 1,50 (m, 4Н), 2,10 (s, 3Н), 2,45 (m, 4Н), 2,70 (t, 2Н), 2,86 (m, 1Н), 4,19 (m, 2Н), 6,72 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (d, 1Η), 8,43 (d, 1Η); Мас-спектр: М+Н+ 446. Продукт b дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н), 2,50 (m, 4Н), 2,74 (t, 2Н), 2,86 (m, 1Н), 3,59 (m, 4Н), 4,21 (m, 2Н), 6,71 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,43 (d, 1Η); Мас-спектр: М+Н+ 448 Продукт с дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,69 (m, 4Н), 2,10 (s, 3Н), 2,55 (m, 4Н), 2,82-2,89 (m, 3Н), 4,19 (m, 2Н), 6,71 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 432. Продукт d дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н), 2,14 (s, 6H), 2,38 (t, 2H), 2,85 (m, 1H), 4,11 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,21 (d, 1Н), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,44 (d, 1Η); Мас-спектр: M+Na+ 420. Продукт e дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,38 (s, 9Н), 2,10 (s, 3Н), 2,86 (m, 1Н), 3,34 (m, 2Н), 4,10 (m, 2Н), 6,73 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,23 (d, 1Н), 7,41 (m, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,65 (d, 1Н), 7,74 (m, 2Н), 7,87 (m, 1Н), 8,46 (d, 1H), Мас-спектр: М-Вос+ 378. Приклад 3 N-циклопропіл-4-метил-3-[7-[2-(1,4-оксазепан4-іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід 3-[7-(2-Хлоретокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]N-циклопропіл-4-метилбензамід (0,15г), калій йодид (0,13г), 1,4-оксазепан гідрохлорид (0,34г), та Ν,Ν'-діізопропілетиламін (0,8мл) перемішували у ДМА (3мл) та гріли мікрохвильовим опромінюванням (Personal Chemistry Emrys Optimizer з магнетроном 300Вт) при 150°С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою (´5), розсолом (´2), сушили (магній сульфат) та концентрували. Очистка колонко 53 вою хроматографією на колонці з силіцій оксидом, елюючи, застосовуючи градієнт від етилацетату до 15% суміші метанол/етилацетат дала Nциклопропіл-4-метил-3-[7-[2-(1,4-оксазепан-4іл)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]бензамід (0,114г) як білий твердий продукт; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2Н), 0,69 (m, 2Н), 1,80 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,76 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,92 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,43 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 462. 3-[7-(2-хлоретокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]N-циклопропіл-4-метилбензамід, застосований як вихідний матеріал, було отримано як нижченаведено: N-Циклопропіл-3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензамід (0,56г), 1-бром-2 88930 54 хлоретан (0,7мл) та калій карбонат (2,32г) перемішували у ДМФ (20мкл) при 50°С протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою (´5), розсолом (´2), сушили (магній сульфат) та концентрували, отримуючи 3-[7(2-хлоретокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-Nциклопропіл-4-метилбензамід як кремовий твердий продукт (0,57г); ЯМР-спектp: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2Н), 0,69 (m, 2Н), 2,10 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 4,00 (t, 2Н), 4,40 (m, 2Н), 6,73 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (m, 2Н), 7,88 (d, 1Н), 8,44 (d, 1Н); Мас-спектр: M+Na+419. Приклад 4 Способом, аналогічним описаному у прикладі 3, 3-[7-(2-хлоретокси)-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-Nциклопропіл-4-метилбензамід реагував з прийнятним аміном, даючи сполуки, описані у таблиці 2. 55 Продукт а дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 1Н), 2,10 (s, 3Н), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,83-2,98 (m, 5H), 4,20 (m, 2H), 5,11-5,29 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 450. Продукт b дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2Н), 0,69 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,60 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,21 (s, 3Н), 3,41 (t, 2H), 4,17 (t, 2Н), 6,71 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,88 (d, 1Н), 8,42 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 450. Продукт с дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,55 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,62 (m, 2Н), 1,73-1,89 (m, 2Н), 1,98 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 2,44 (m, 3Н), 2,72 (t, 2H), 2,86 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+460. Продукт d дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,55 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,46 (m, 1Н), 1,81 (m, 1Н), 2,10 (s, 3Н), 2,33 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,17-3,37 (m, 4Н), 3,22 (s, 3Н), 4,15 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,59 (d, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); Масспектр: М+Н+476. Продукт e дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,55 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 0,98 (d, 6Н), 2,10 (s, 3Н), 2,23 (m, 1Н), 2,76 (t, 1Н), 2,85 (m, 1Н), 4,12 (m, 2Н), 6,71 (d, 1H), 7,20 (d, 1Н), 7,39 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,43 (d, 1Η); Мас-спектр: М+Н+ 434. Продукт f дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,55 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 0,97 (d, 6Н), 2,10 (s, 3Н), 2,63 (t, 2H), 2,83 (s, 3Н), 2,95 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 3,35 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 478. Продукт g дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,53 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 2,10 (s, 3Н), 2,42 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 4H), 4,18 (m, 3Н), 4,65 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,43 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 448. Продукт h дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,58 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2Н), 1,76 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 2,41 (s, 3Н), 2,67(m, 1H); 2,85 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 3,39(m, 2Н), 4,03(m, 2H), 4,19(t, 2H), 6,44(m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,85(m 1H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (m,1H), 7,48 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,81 (m, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 476. Продукт і дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,58 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,53 (m, 1Н), 1,85 (m, 2Н), 1,99 (m, 1Н), 2,19 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 2,60 (cm, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,97 (m, 2Н), 3,72 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 6,49 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,31 (m, 1Η), 7,385 (m, 1Η), 7,44 (m, 1Η), 7,6 (m, 1Η), 7,78 (m, 2H); Мас-спектр: М+Н+ 476. 88930 56 Продукт j дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,57 (m, 2Н), 0,80 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,26 (s, 1Н), 2,43 (s, 3Н), 2,82 (m, 1Н), 2,94 (m, 2Н), 3,48 (s, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 6,49 (m, 2Н), 6,85 (m, 1Н), 7,33 (m, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,46 (m, 1Н), 7,6 (m, 1Н), 7,78 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+ 430. Продукт k дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,55 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 2,02 (m, 4Н), 2,19 (s, 3Н), 2,72 (m, 4Н), 2,84 (m, 1Н), 2,90 (m, 2Н), 4,23 (m, 2Н), 6,42 (m, 1Н), 6,50 (m, 1Н), 6,87 (m, 1Н), 7,30 (m, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,48 (m, 1Н), 7,62 (m, 1Н), 7,74 (m, 1Н), 7,81 (m, 1Н); Мас-спектр: М+Н+ 482. Продукт І дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,57 (m, 2Н), 0,81 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 2,30 (m, 2Н), 2,83 (cm, 3Н), 2,95 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,49 (m, 2H), 6,86 (m, 1Н), 7,3 (m, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,46 (m, 1Н), 7,60 (m, 1Н), 7,75 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+ 468. Продукт m дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,56 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1,90 (cm, 4Н), 2,19 (s, 3Н), 2,52 (m, 2Н), 2,71 (m, 2Н), 2,85 (m, 3Н), 4,22 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,80 (m, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 464. Продукт n дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,57 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2Н), 1,85 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 2,43 (m, 1Н), 2,61 (m, 2Н), 2,83 (m, 1Н), 2,90 (cm, 3Н), 4,23 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 2H); Мас-спектр: М+Н+ 464. Продукт о дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,56 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,21 (m, 7Н), 2,18 (s, 3Н), 2,25 (m, 2Н), 2,58 (m, 2Н), 2,78 (m, 3Н), 3,99 (m, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 6,31 (m, 1Н), 6,51 (m, 1Н), 6,86 (m, 1Н), 7,3 (m, 1Н), 7,38 (m, 1Н), 7,48 (m, 1Н), 7,58 (m, 1Н), 7,72 (m, 1Н), 7,80 (m, 1Н); Масспектр: М+Н+ 476. Продукт р дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,55 (m, 2Н), 0,80 (m, 2H), 1,14 (m, 6Н), 1,88 (m, 2Н), 2,17 (β, 3Н), 2,82 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,48 (m, 1Н), 6,84 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,366 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,80 (m, 1Η); Мас-спектр: М+Н+ 476. Продукт q дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 1Н), 2,10 (s, 3Н), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,83-2,98 (m, 5H), 4,20 (m, 2H), 5,11-5,29 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 450. Продукт r дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,51 (m, 2Н), 0,76 (m, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 2,65 (t, 4Н), 2,70 (s, 3Н), 2,79 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 3,20 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,76 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 525. Продукт s дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) d 0,51 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 1,10 (m, 10Η), 1,53 (m, 2Н), 1,71 (m, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,49 (m, 1Н), 57 2,83 (m, 3Н), 3,05 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 6,41 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,72 (m, 2H); Мас-спектр: М+Н+ 502. Продукт t дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,53 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 1,11 (m, 8Н), 1,66 (m, 5Н), 2,14 (s, 3Н), 2,49 (m, 1Н), 2,62 (m, 2Н), 2,83 (m, 3Н), 4,04 (t, 2H), 6,43 (m, 2Н), 6,79 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,73 (m, 2H); Мас-спектр: М+Н+ 488. Продукт u дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,49 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 0,84 (d, 6Н), 1,71 (m, 1Н), 2,13 (m, 5Н), 2,27 (s, 3Н), 2,76 (m, 3Н), 4,11 (t, 2Н), 6,40 (m, 1Н), 6,46 (s, 1Н), 6,76 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,70 (m, 2H); Мас-спектр: М+Н+ 448. Продукт ν дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,49 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,04 (t, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,50 (q, 2Н), 2,77 (m, 3Н), 4,13 (t, 2Н), 6,41 (m, 2Н), 6,77 (m, 1Н), 7,25 (m, 1Н), 7,31 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н), 7,53 (d, 1Н), 7,70 (m, 2Н); Масспектр: М+Н+ 420. Продукт w дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,49 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,02 (t, 6Н), 2,11 (s, 3Н), 2,59 (q, 4Н), 2,76 (m, 1Н), 2,87 (t, 2Н), 4,10 (t, 2Н), 6,40 (m, 1Н), 6,47 (s, 1Н), 6,77 (m, 1Н), 7,23 (m, 1Н), 7,30 (d, 1Н), 7,37 (d, 1Н), 7,53 (d, 1Н), 7,70 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+ 434. Продукт x дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,47 (m, 2Н), 0,70 (m, 2Н), 1,04 (s, 9Н), 2,29 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,75 (m, 3Н), 4,07 (t, 2Н), 6,38 (m, 1Н), 6,51 (s, 1H), 6,75 (m, 1Н), 7,20 (q, 1Н), 7,30 (d, 1Н), 7,35 (d, 1Н), 7,53 (d, 1Н), 7,71 (m, 2Н); Масспектр: М+Н+ 448. Продукт у дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,48 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 1,11 (m, 5Н), 1,56 (m, 1Н), 1,76 (m, 4Н), 2,10 (s, 3Н), 2,35 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 4,08 (t, 2Н), 6,37 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,70 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+ 474. Продукт z дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,49 (m, 2H), 0,73 (m, 2Н), 0,98 (d, 12Н), 2,11 (s, 3Н), 2,77 (m, 3Н), 2,99 (m, 2Н), 3,95 (t, 2Н), 6,41 (m, 2Н), 6,76 (m, 1Н), 7,19 (m, 1Н), 7,31 (d, 1Н), 7,36 (d, 1Н), 7,53 (d, 1Н), 7,70 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+462. Продукт аа дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,49 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,00 (m, 9Н), 2,11 (s, 3Н), 2,54 (q, 2Н), 2,79 (m, 3Н), 2,97 (m, 1Н), 4,04 (t, 2Н), 6,39 (m, 1Н), 6,46 (s, 1Н), 6,76 (m, 1Н), 7,21 (m, 1Н), 7,3 (d, 1Н), 7,36 (d, 1Н), 7,52 (d, 1Н), 7,69 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+ 448. Продукт bb дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,49 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 1,08 (d, 3Н), 1,25 (m, 2Н), 1,61 (m, 4Н), 2,15 (s, 3Н), 2,37 (m, 2Н), 2,83 (m, 3Н), 3,09 (m, 1H), 4,14 (t, 2Н), 6,43 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,70 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+ 460. Продукт сс дав наступні дані; ЯМР-спектр: (CDCI3) 0,49 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,74 (q, 1Н), 2,09 (q, 4H), 2,26 (q, 1H), 2,78 (m, 5H), 3,58 (m, 4H), 3,84 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 6,41 (m, 1Н), 6,57 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,70 (m, 2Н); Мас-спектр: М+Н+ 478. 88930 58 Продукт dd дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,48 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,35 (m, 10Η), 2,10 (s, 3Н), 2,40 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (m, 2H); Мас-спектр: М+Н+ 476. Продукт ее дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,01 (d, 6Н), 2,11 (s, 3Н), 2,79 (m, 1Н), 2,86 (m, 1Н), 2,92 (m, 2Н), 4,12 (m, 2Н), 6,73 (d, 1H), 7,21 (d, 1Н), 7,43 (m, 1Н), 7,50 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,87 (d, 1Н), 8,43 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 420. Продукт ff дав наступні дані; ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,82-2,89 (m, 3Н), 4,13 (m, 2Н), 6,73 (d, 1Н), 7,22 (d, 1Н), 7,42 (m, 1Н), 7,50 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,46 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 392. Приклад 5 3-(7-бром-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-Nциклопропіл-4-метилбензамід До розчину 3-(7-бром-1,3-діоксо-3,4дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4метилбензаміду (1,13г) у метанолі (19мл) та метиленхлориді (45мл) в атмосфері аргону додавали порціями NaBH4 (114мг) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Концентровану гідрохлоридну кислоту (0,2мл) додавали та реакційну суміш перемішували протягом ще 1 годин. Реакційну суміш концентрували та залишок знов суспендували у метиленхлориді, промивали 2Η НСІ, сушили (магній сульфат) та концентрували, отримуючи 3-(7-бром1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4метилбензамід як коричневий твердий продукт (157мг); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,55 (m, 2Н), 0,70 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,85 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (d, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,44 (d, 1H); Масспектр: М+Н+ 421. 3-(7-бром-1,3-діоксо-3,4-дигідроізохінолін2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4-метилбензамід, застосований як вихідний матеріал, було отримано як нижченаведено: Натрій гідрид (1,2г) додавали порціями при перемішуванні до суспензії 2-бром-5метоксибензойної кислоти (3,50г) та купрум(І) броміду (100мг) в етилацетоацетаті (15мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при 80°С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у воду (100мл) та екстрагували діетил-етером (´2). До водного шару додавали NaOH (10г) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчин промивали метиленхлоридом та рН доводили до рН1 концентрованою гідрохлоридною кислотою та екстрагували метиленхлоридом. Поєднані органічні шари сушили (магній сульфат) та концентрували до коричневого твердого продукту. Твердий продукт розтирали у порошок з етилацетатуом, отримуючи 2-(карбоксиметил)-5-бромбензойну кислоту як коричневий твердий продукт (2,38г); 59 ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 3,98 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,76 (d, 1Н), 8,04 (s, 1H); Мас-спектр: M+Na+ 281. До суспензії 2-(карбоксиметил)-5бромбензойної кислоти (2,37г) в ацетоні (20мл) додавали ацетилхлорид (2,60мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випарювали та переганяли з толуолом (´3). Утворений твердий продукт розтирали у порошок з діетил-етером, отримуючи 7-бром-1Н-ізохромен-1,3(4Н)-діон як коричневий твердий продукт (2,20г); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 4,24 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Суспензію 7-бром-1Н-ізохромен-1,3(4Н)-діону (1,09г) та 3-аміно-N-циклопропіл-4-метилбензаміду (0,91г) у суміші толуолу (8мл) та оцтової кислоти (2,5мл) гріли мікрохвильовим опромінюванням (Personal Chemistry Emrys Optimizer з магнетроном 300Вт) при 150°С протягом 60 хвилин. Це повторювали та партії поєднували, розбавляли етилацетатом та промивали 1Η НСІ, насиченим розчином NaHCO3, водою, розсолом, сушили (магній сульфат), отримуючи 3-(7-бром-1,3-діоксо-3,4дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4метилбензамід як коричневий твердий продукт (1,13г); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,60 (m, 2Н), 0,71 (m, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 2,89 (m, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (d, 1H); Масспектр: M+Na+ 435. Приклад 6 3-(1-Оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4метилбензамід До розчину 3-(1,3-діоксо-3,4-дигідроізохінолін2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4-метилбензаміду (385мг) у метанолі (8мл) та метиленхлориді (19мл) в атмосфері аргону додавали порціями NaBH4 (48мг) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Концентровану гідрохлоридну кислоту (0,1мл) додавали та peaкційну суміш перемішували протягом ще 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували та залишок знов суспендували в етилацетаті, промивали 1Η NaOH, водою, розсолом, сушили (магній сульфат) та концентрували, отримуючи білий твердий продукт, котрий очищали колонковою хроматографією з градієнтом від ізогексану до 80% суміші етилацетат/ізогексан, отримуючи 3-(1Оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4метилбензамід як білий твердий продукт (190мг); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2Н), 0,69 (m, 2Н), 2,10 (s, 3Н), 2,85 (m, 1Н), 6,75 (d, 1Н), 7,34 (d, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 7,58 (m, 1Н), 7,75-7,82 (m, 3Н), 7,88 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,43 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 319. 3-(1,3-Діоксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-Nциклопропіл-4-метилбензамід, застосований як вихідний матеріал, було отримано як нижченаведено: Суспензію 1Н-ізохромен-1,3(4Н)-діону (400мг) та 3-аміно-N-циклопропіл-4-метилбензаміду (514мг) у толуолі (3мл) гріли мікрохвильовим опромінюванням (Personal Chemistry Emrys Optimizer з магнетроном 300Вт) при 150°С протягом 60 хвилин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали 2Η НСІ, водою, розсо 88930 60 лом, сушили (магній сульфат) та концентрували до піни, котру очищали колонковою хроматографією з градієнтом від ізогексану до 70% суміші етилацетат/ізогексан, отримуючи 3-(1,3-діоксо-3,4дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-N-циклопропіл-4метилбензамід як твердий продукт (464мг); ЯМРспектр: (ДМСОd6) 0,56 (m, 2Н), 0,69 (m, 2Н), 2,09 (s, 3Н), 2,85 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,09 (d, 1Н), 8,39 (d, 1H); Мас-спектр: М+Н+ 335. Приклад 7 3-[7-[2-(Диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-N-ізоксазол-3-іл-4-метилбензамід При перемішуванні до розчину 3-[7-[2(диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензойної кислоти (232мг) у метиленхлориді (5мл) додавали тіонілхлорид (231мкл) та розчин гріли до 40°С протягом 40 хвилин. Реакційну суміш концентрували та переганяли з толуолом (´2). Залишок розчиняли у метиленхлориді (2мл) та додавали 3-аміноізоксазол (94мкл) і реакційну суміш перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1Η NaOH, водою, розсолом, сушили (магній сульфат) та концентрували до коричнев масл, котр очищали колонковою хроматографією з градієнтом від 10% метанолу у метиленхлориді до 10% метанолу у метиленхлориді + 1% водний розчин аміаку, отримуючи оранжеве масло, котре перекристалізовували з етилацетату, отримуючи 3-[7-[2(диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-Nізоксазол-3-іл-4-метилбензамід як твердий продукт (63мг); ЯМР-спектр: (ДМСОd6) 2,15 (s, 3Н), 2,23 (s, 6H), 2,69 (t, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,59 (d, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,71 (d, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 8,06 (d, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 11,46 (s, 1Н); Мас-спeктр: М+Н+ 433. 3-[7-[2-(Диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл]-4-метилбензойну кислоту, застосовану як вихідний матеріал, було отримано як нижченаведено: 3-(7-Гідрокси-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4метилбензойну кислоту (0,47г), 2диметиламіноетилхлорид гідрохлорид (0,69г), калій карбонат (2,21г), та натрій йодид (24мг) перемішували в ацетоні (25мл) при 60°С протягом 17 годин. 2Η NaOH (5мл) додавали, реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин та ацетон видаляли випарюванням. Залишок підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою та розчин очищали колонковою хроматографією на іонообмінній колонці (колонка isolute SCX від International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK), застосовуючи спочатку метанол та тоді 99:1 суміш метанолу та водного розчину аміаку, отримуючи 3-[7-[2(диметиламіно)етокси]-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл]-4метилбензойну кислоту як масло (232мг); Масспектр: М+Н+ 367. 3-(7-Гідрокси-1-оксоізохінолін-2(1Н)-іл)-4метилбензойну кислоту, застосовану як вихідний матеріал, було отримано як нижченаведено: N-циклопропіл-3-(7-гідрокси-1-оксоізохінолін2(1Н)-іл)-4-метилбензаміду (0,5г) перемішували у